Rollen för Th17-celler/IL-17A i AD, PD, ALS och den strategiska terapiinriktningen på IL-17A del 3
Aug 13, 2024
BBB-störning
Hos PD-patienter rapporterades störningen av BBB [122], och den ökade permeabiliseringen av BBB möjliggjorde infltration av perifera immunceller i CNS [129]. InPD-djurmodeller, BBB stördes och IL-17A-nivån ökades i SN [68].
Det centrala nervsystemet är ett viktigt kontrollcentrum i människokroppen. Den ansvarar för att kontrollera och reglera olika funktioner i kroppen, såsom andning, hjärtslag, matsmältning etc. Dessutom spelar den en viktig roll och är nära relaterad till mänskligt minne.
Hjärnan i det centrala nervsystemet består av två hemisfärer som var och en ansvarar för olika funktioner. Den vänstra hjärnan är huvudsakligen ansvarig för aktiviteter som språk och logiskt tänkande, medan den högra hjärnan ansvarar för aktiviteter som utrymme, kreativitet och fantasi. Om kopplingen mellan de två hemisfärerna inte är jämn uppstår olika neurologiska sjukdomar, såsom minnesförlust, kognitiv försämring och andra symtom.
Minnet är den viktigaste av mänskliga kognitiva funktioner, och det centrala nervsystemet spelar en viktig roll i det. Hippocampus i hjärnan är ett område som är nära relaterat till processerna för minnesbildning, lagring, kognition och återhämtning. Den kan koda, lagra och underhålla detaljerad information som sensorisk information, situationer och språk i det dagliga livet för att bilda långtidsminne.
Dessutom är den primära synbarken, temporalloben, amygdala, etc. också oskiljaktiga från minnesfunktionen i det centrala nervsystemet. Om funktionerna i dessa områden är onormala kommer det att påverka människors minne, vilket kan leda till bristande självkännedom och identitet.
Studier har visat att träning av det centrala nervsystemet effektivt kan förbättra minnet. Till exempel kan kognitiv träning, språkspel, uppslukande inlärning och andra aktiviteter stimulera hjärnaktivitet och stärka kopplingen mellan neuroner och därigenom förbättra människans minne och inlärningsförmåga. Rätt vila och sömn kan också hjälpa till att återställa och förbättra hjärnans minnesfunktion.
Kort sagt är det centrala nervsystemet grunden för mänskligt minne, och skyddet och utövandet av dess funktion är mycket viktigt. Så länge vi alltid uppmärksammar vår minneshälsa och förbättrar hjärnans vitalitet genom aktiv kognition, inlärning, vila och andra metoder, kommer vi att kunna behålla ett bra minne och lägga en solid grund för vår framtid. Det kan ses att vi behöver förbättra vårt minne, och Cistanche kan förbättra vårt minne avsevärt eftersom Cistanche har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda hälsan av nervsystemet. Dessutom kan Cistanche också främja tillväxt och reparation av nervceller och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos det neurala nätverket. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra uppkomsten av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.
Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet
Systemisk neuroinflammation
Tidigare studier hade funnit ökade cirkulerande T17-celler hos PD-patienter i de tidiga stadierna av sjukdomen [84,104], vilket indikerar en viktig roll för T17-driven inflammation vid PD. '
Vidare, i Porphyromonas gingivalis (Pg)-behandlade leucinrika repeterande kinas 2 (LRRK2)R1441G-möss, reducerades dopaminerga neuroner i SN, men serum IL-17A, hjärnans IL-17-receptor A och aktiverades mikrogliaceller ökade; dessa fynd indikerade att neuroinflammation kan spela en viktig roll i patofysiologin för LRRK2-associerad PD [130].
En tidigare studie visade att behandling med aurikulär vagusnervestimulering (aVNS) minskade T17-celler och minskade nivåerna av inflammatoriska cytokiner, inklusive TNF- och IL-1 i 6-OHDA-behandlar råttor, vilket indikerar att aVNS kunde undertrycka utvecklingen av inflammation och modulera medfödda immunsvar för att spela en neuroprotektiv roll mot dopaminerga skador [131].
Hos PD-möss hämmade administrering av renat bigift (BV)fosfolipas A2 (bvPLA2) förlusten av dopaminerga neuroner inom SN på ett dosberoende sätt, och denna koncentrationsberoende verkan verkade vara relaterad till hämningen av T17-polarisering; dessa resultat tyder på att standardiserad bvPLA2 kan ha en neuroprotektiv effekt mot PD genom neuroinflammationsmodulering [132].
JKAP, regulatorn av immunitet och inflammation, visade sig också vara korrelerad med T17-celler och sjukdomens svårighetsgrad vid PD [133]. Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) visade sig ha terapeutiska effekter på neuroinflammation genom att minska produktionen av proinflammatoriska cytokiner IFN och IL -17A [134].
Microglia aktivering
Tillägget av IL-17A till samkulturer av mikroglia och neuroner ledde till aktivering av mikrogliaceller och TH+neuronal celldöd. Intressant nog, IL-17En förvärrad dopaminerg neuronförlust endast i närvaro av mikroglia.
Dessutom var hämningen av IL-17Areceptorn på mikroglia tillräcklig för att dämpa dessa effekter [68]. Ett kommunikationsnätverk kan existera mellan gliaceller och T17-celler, en större förståelse för denna interaktion kan ge en ny terapeutisk metod [135].
En tidigare studie fann att High Mobility Group Protein B1 (HMGB1) A-box hämmade aktiveringen av mikroglia-medierad av HMGB1, hämmade infiltrationen av T17-celler och minskade andelen T17 i CD4+ T-celler, vilket indikerar att HMGB1 A box kan spela en annan roll för att skydda neuroner i PD genom att påverka aktiveringen av mikrogliaceller, infiltrationen av T17-celler och differentieringen av T-celler till T17 [136].
Förändring av tarmmikrobiota
Förändrad tarmmikrobiota beskrevs hos PD-patienter, och den hade också en stark potential att mediera motoriska defekter och neuroinflammation i PD-modellen [137]. Dessutom kan tarmmikrobiota inducera T17-differentiering [37].
Därför kan de specifika T17-cellerna och deras roll i att rikta sig mot tarmmikrobiota inspirera till utvecklingen av tarmimmunmodulerande terapeutiska tillvägagångssätt hos PD-patienter [129].
Strategisk terapi inriktad på IL-17A
I den experimentella fasen kan anti-T17-terapin i PD uppnås genom att använda nukleära receptoragonister, inklusive peroxisomproliferatoraktiverad receptorgamma (PPAR) och lever X-receptor (LXR), som båda är kända för att negativt reglera differentiering av T17-celler [138 139].
Dessa agonister kan ha terapeutiska utsikter vid PD eftersom de effektivt hämmar PD-patologi [140]. Dessutom visade sig en anti-IL-17A-neutraliserande antikropp vara effektiv för att lindra PD-manifestationerna i PD-råttmodellen [68].
Th17-celler och IL-17A i ALS
ALS är en neurodegenerativ störning som kännetecknas av progressiv degeneration av övre och nedre motorneuroner (MN), vilket resulterar i muskelsvaghet och förlamning.
Den möjliga inblandningen av T17 i ALS indikeras av indicier. Studier har visat ökade IL-17-nivåer i serum och CSF hos ALS-patienter, och i cellmodellen uppreglerades IL-17-produktionen av odlade perifera mononukleära blodceller [141, 142].
ALS-patienter hade ett högre uttryck av IL-17A i serum än kontroller, vilket tyder på en större sårbarhet hos ALSpatienter för IL-17A-medierad skada.
Hos ALS-patienter ändrades immunprofilen i perifert blod mot ett T1/T17-cellmedierat pro-inflammatoriskt immunsvar, och T1- och T17-celler var måttligt negativt korrelerade med sjukdomens svårighetsgrad, utvärderade av forcerad vitalkapacitet och ALS-funktionell ratingskala reviderad (ALSFRS) -R) [143].
Ryggmärgen hos ALS-patienter visade sig vara infiltrerad av IL-17A-positiva CD8-celler och IL-17A-positiva mastceller. Mononukleära celler behandlade med aggregerat superoxiddismutas-1(SOD-1)-protein kan inducera uttrycket av IL-6,IL-23 och IL-1, vilket kan vara ansvarig för induktionen av IL-17A [144].
IL-17A kan vara involverad i kronisk inflammation i ALS och kan vara ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt genom immunmodulering av inflammatoriska cytokiner.
Strategisk terapi inriktad på IL-17A
En nyligen genomförd studie utvecklade ett samodlingssystem av mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (hiPSC)-härledda MNs och T17-celler, härledda från ALS-patienter, MS-patienter och friska kontroller.
De fann att T17-celler från MS-patienter inducerade allvarlig degeneration av MNs, andIL-17A gav en minskning av viabiliteten och neuritlängden av MNs på ett dosberoende sätt. Dessutom, neutralisering av IL-17A- och anti-IL-17A-receptorbehandling återställde denna skadliga effekt av IL-17A [143].
Slutsatser
År 2021 jämförde vi 761 ålders-kön-matchade friska kontroller med 761 PD-patienter och fann att förhållandet mellan CD4/CD8 hos PD-patienter var högre än hos friska kontroller, och andelen CD4+ T-celler var negativt korrelerad med Hoehn och Yahr (H&Y) scenen[145].
Vi jämförde dock inte undertyperna av CD4+ T-celler.
Även om funktionen för TH17/IL-17Aon AD eller PD fortfarande är motsägelsefull och mekanismen för TH17/IL-17A fortfarande är oklar, är resultaten av den senaste forskningen om IL-17A riktade behandlingar fortfarande är giltiga, så patogenesen och riktad terapi av IL-17A i neurodegenerativa sjukdomar är fortfarande värda att utforska.
Förkortningar
AD: Alzheimers sjukdom; PD: Parkinsons sjukdom; ALS: Amyotrofisk lateralskleros; CNS: Centrala nervsystemet; TH17: T-hjälpare 17; IL-17A: Interleukin-17A;TGF-: Transformerande tillväxtfaktor- ; ROR: Retinoic orphan receptor; CTLA: Cytotoxisk T-lymfocytantigen; TCR: T-cellsreceptor; NKT: Natural killer T; ILC3: Grupp 3 medfödda lymfoida celler; CXCL: CXC-motivligand; G-CSF: Granulocytkoloni-stimulerande faktor; AS: Ankyloserande spondylit; RA: Reumatoid artrit; SLE: Systemisk lupus erythematosus; IBD: Inflammatorisk tarmsjukdom; MS: multipel skleros; EAE: Experimentell autoimmun encefalomyelit; CSF: Cerebral vätska; BBB: Blod-hjärnbarriären; A: Amyloid-; FTD: Frontotemporal lobar degeneration; APP/PS1: Amyloidprekursorprotein/presenilin1;LPS: Lipopolysackarid; Tg: transgen; SAL: Salidroside; SAMP8: Åldringsaccelererad musbenägen 8; TJ: Täta korsningar; GM-CSF: Granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor; TNF-: Tumörnekrosfaktor-alfa; IFN-:interferon-gamma; SD: Sprague-Dawley; JNK: C-Jun N-terminalt kinas; JKAP:C-Jun N-terminalt kinas (JNK) pathway-associerat fosfatas; GAA: Acidalfa-glukosidas; BACE1: Beta-site APP-klyvande enzym 1; DA: Dopaminergisk; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: Mitokondriell permeabilitetsövergångspor; SN: Substantia nigra; REXO-C/ANP/S: Rabiesvirusglykoprotein(RVG) peptidmodifierad exosom (EXO) curcumin/fenylboronsyra-poly(2-(dimetylamino)etylakrylat) nanopartikel/liten störande RNA-inriktningSNCA; DRD2: Dopamin 2-receptor; NFKB: Nukleär faktor-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: Lymfocytfunktionsassocierat antigen-1/intercellulär adhesionsmolekyl-1; Sida: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: Leucinrikt repeterande kinas 2;aVNS: Auricular vagus nervstimulering; bvPLA2: Bigift (BV) fosfolipas A2; rTMS: Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering; HMGB1: högmobilitetsgruppprotein B1; PPAR: Peroxisomproliferatoraktiverad receptoramma; LXR: Lever X-receptor; MN: Motorneuroner; ALSFRS-R: Amyotrofisk lateral skleros funktionell betygsskala reviderad; SOD-1: Superoxiddismutas.
Erkännanden
Tacka författarna till referenserna
Författarbidrag
Alla författare deltog i utformningen av artikeln eller kritiskt revidera den för viktigt intellektuellt innehåll. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.
Finansiering
Denna studie stöddes av ett anslag från Kinas nationella nyckelforsknings- och utvecklingsprogram (bidrag nr 2017YFC09007703), ett anslag från ett planeringsprojekt för vetenskap och teknik i Sichuanprovinsen (bidrag nr 2020YJ0281), ett anslag från 1·3·5 projekt för spetsdiscipliner West China HospitalSichuan University (bidrag nr. ZYJC18038), och anslag från kadrers hälsovårdsprojekt i Sichuan-provinsen (bidrag nr. 2019-112).
Tillgänglighet av data och material
Inga.
Deklarationer
Etiskt godkännande och samtycke till att delta
Ej tillämpligt.
Samtycke till publicering
Alla författare gick med på att publiceras.
Konkurrerande intressen
Författarna deklarerar inga konkurrerande intressen.
Författarinformation
Författaren detaljerar 1 Department of Neurology, West China Hospital, Sichuan University, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, Kina. 2Management Center, WestChina Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan, Kina. 3State Key Laboratory of Oral Diseases, National Clinical Research Center for Oral Diseases, Department of Parodontics, West China Hospital of Stomatology, SichuanUniversity, Chengdu, Sichuan, Kina. 4Department of Neurology, The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing, Kina.
Referenser
1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Immunsignalering vid neurodegeneration. Immunitet. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Hur neuroinflammation bidrar till neurodegeneration. Vetenskap. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.
3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: nyckelcytokinen i neurodegenerativa sjukdomar. Front Aging Neurosci. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Publicerad 2020 29 september).
4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producerande CD4+ efektor T-celler utvecklas via en linje som är skild från T-hjälpartyp 1- och 2-linjerna. Nat Immunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.
5. Park H, Li Z, Yang XO, et al. En distinkt linje av CD4 T-celler reglerar vävnadsinflammation genom att producera interleukin 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.
6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et al. Serum Amyloid A-proteiner inducerar patogena Th17-celler och främjar inflammatorisk sjukdom [publicerad korrigering visas i Cell. 2020;183(7):2036–9]. Cell. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.
7. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Ömsesidiga utvecklingsvägar för generering av patogen effektor TH17 och regulatoriska T-celler. Natur. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.
8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. Transformering av growthfactor-beta inducerar utvecklingen av T(H)17-linjen. Nature.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.
9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGFbehåll sammanhanget av en inflammatorisk cytokinmiljö stöder de novodifferentiering av IL-17-producerande T-celler. Immunitet. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.
10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. IL-6 programmerar T(H)-17-celldifferentiering genom att främja sekventiellt engagemang av IL-21- och IL-23-vägarna. Nat Immunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.
11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et al. Kritisk reglering av tidig Th17-celldifferentiering genom interleukin-1-signalering. Immunitet. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.
12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et al. Ödeskartläggning av IL-17-producerande T-celler i inflammatoriska svar. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.
For more information:1950477648nn@gmail.com
