Farnesoid X-receptorns roll i njurhälsa och njursjukdom: ett potentiellt terapeutiskt mål vid njursjukdomar Ⅱ

SLUTSATS OCH FRAMTIDSPERSPEKTIV

Bland de globala hälsoproblem, sjuklighet och dödlighet i samband mednjursjukdomarökar varje år; därför bör effektiva strategier utvecklas för att förebygga och behandla dessa sjukdomar. Studier omnjurspecifikt uttryckav nukleära receptorer under de senaste decennierna har hjälpt vår förståelse av hur dessa faktorer bidrar tillnjurfysiologioch patofysiologi. I denna recension diskuterades en av dessa faktorer, FXR, (Fig.1).

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR CKD-BEHANDLINGAR

FXR-aktivering av agonister harnjurskyddande effektermot fibros, inflammation, apoptos, ferroptos och ROS-ackumulering och spelar roller i lipid- och glukosmetabolismen. Ytterligare studier bör dock undersöka funktionerna hos njurspecifik FXR i detalj. Viktigast av allt, hur FXR bidrar till regleringen avnjurhomeostasi olika celltyper förblir okarakteriserad. Njuren har olika celltyper; även om nya encelliga RNA-sekvenseringsstudier har definierat det exakta uttrycket och lokaliseringen av nukleära receptorer, inklusive PPAR, MR, LXR, PXR, VDR, GR, ER och FXR, studier som undersöker de funktionella rollerna för dessa nukleära receptorer genom överuttryck och knockout i specifika regioner av njuren är begränsade.

Många studier har också utförts på de fysiologiska och patofysiologiska rollerna för FXR PTM, inklusive acetylering, fosforylering, SUMOylering, ubiquitinering, glykosylering och metylering81. Eftersom PTM ofta fungerar på vävnads- och kontextspecifika sätt, bör FXR PTMs i njuren studeras, även om de flesta studier har fokuserat på FXM PTM i levern. I studier på FXR PTM bör effekten av FXR riktas mot en specifik vävnad. Eftersom det finns flera celltyper i njuren bör studier också avgöra hur man riktar in sig på ett specifikt område och cell i njuren. Därför bör relaterade studier fokusera på FXR PTMs i njurarna och rollerna för var och en av dessa PTM: er vid olika sjukdomstillstånd.

Fig. 1 Roller för FXR i njurens fysiologi och patofysiologi. Schematisk över rollerna för FXR i njurfysiologi och sjukdomar. Aktiverad FXR i njuren reglerar urinvolym, osmolalitet och lipidmetabolism. Det har skyddande effekter motakut njurskada, kronisk njursjukdom, Diabetisk nefropati, ochkärlsjukdomargenom antiinflammatoriska, antififibrotiska, antilipogena och antioxidanteffekter. Det spelar också reglerande roller i glukosmetabolismen.

Många typer av terapeutiska applikationer för att modulera FXR-uttryck och aktivitet håller på att utvecklas, och FDA-godkända läkemedel inriktade på FXR för sjukdomsbehandling är under kliniska prövningar. De kliniska prövningarna och pågående studierna av FXR-agonister och -antagonister vid olika sjukdomar sammanfattas i Tabell 2. FXR-agonister eller -antagonister förbehandling av njursjukdomarär för närvarande inte tillgängliga; säkra läkemedel med få biverkningar bör utvecklas.

Genetiska manipulationsverktyg och nanomaterial förnjurinriktadläkemedelsleverans har studerats omfattande under de senaste åren och kommer att användas för att modulera uttrycket och aktiviteten av NRs, såsom FXR, för att förstå rollerna för dessa receptorer och deras potential som grundläggande terapeutiska strategier injursjukdomar.

REFERENSER

1. Hoste, EAJ et al. Global epidemiologi och utfall av akut njurskada.Nat. Rev. Nephrol. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. Dechiffrera den nukleära gallsyrareceptorn FXR-paradigmet.Nucl. Recept. Signal. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC & Tontonoz, P. Transkriptionell integration av metabolism av de nukleära sterolaktiverade receptorerna LXR och FXR.Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. Makishima, M. et al. IdentiFifikatjon av en nukleär receptor för gallsyror.Vetenskap 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang, H., Chen, J., Hollister, K., Sowers, LC & Forman, BM Endogena gallsyror är ligander för den nukleära receptorn FXR/BAR.Mol. Cell 3, 543–553 (1999). 

6. Huber, RM et al. Generering av multipla farnesoid-X-receptorisoformer genom användning av alternativa promotorer.Gen 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR & Edwards, PA Naturliga strukturella varianter av den nukleära receptorn farnesoid X-receptorn påverkar transkriptionell aktivering.J. Biol. Chem. 278, 104–110 (2003). 8. Zhang, X. et al. Farnesoid X-receptor (FXR)-genbrist försämrar urinkoncentrationen hos möss.Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL & Knepper, MA En omfattande karta över mRNA och deras isoformer över alla 14 njurtubulisegment av musen.J. Am. Soc. Nephrol. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. et al. Den nukleära farnesoid X-receptorn dämpar akut njurskada genom fettsyraoxidation.Kidney Int. 101, 987–1002 (2022). 

11. Parks, DJ et al. Gallsyror: naturliga ligander för en föräldralös nukleär receptor.Vetenskap 284, 1365–1368 (1999). 

12. Downes, M. et al. En kemisk, genetisk och strukturell analys av den nukleära gallsyrareceptorn FXR.Mol. Cell 11, 1079–1092 (2003). 

13. Thomas, AM et al. Genomomfattande vävnadsspecifikfarnesoid X-receptorbindning i muslever och tarm.Hepatologi 51, 1410–1419 (2010). 

14. Lee, J. et al. Genomisk analys av hepatiska farnesoid X-receptorbindningsställen avslöjar förändrad bindning vid fetma och direkt genrepression av farnesoid X-receptor i möss.Hepatologi 56, 108–117 (2012). 15. Zhan, L. et al. Genomomfattande bindning och transkriptomanalys av human farnesoid X-receptor i primära humana hepatocyter.PLoS ETT 9, e105930 (2014).

Supporttjänst:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop