Biverkningar av tenofovirdisoproxilfumaratbaserad terapi på njurfunktionen

för mer information:ali.ma@wecistanche.com

Prognostisk modell för nefrotoxicitet bland HIV-positiva zambiska vuxna som får tenofovirdisoproxilfumaratbaserad antiretroviral behandling

Freeman W.Chabalao; Edward D. Siew; & alls.

Abstrakt

Personer som lever med HIV(PLWH) tar emottenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-baserad antiretroviral terapi (ART) riskerar att drabbas av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet (TDFAN). TDFAN kan resultera i sjuklighet på kort och lång sikt, inklusive permanent förlust avnjurfunktion, kronisk njursjukdom(CKD), ochnjursjukdom i slutstadiet(ESKD) som kräver dialys. För närvarande finns det ingen modell för att förutsäga denna risk eller urskilja vilka patienter som ska initiera TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi. Följaktligen drabbas vissa patienter av TDFAN inom de första månaderna efter att behandlingen påbörjats innan de byter till ett annat lämpligt antiretroviralt medel eller en lägre dos av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat). I en prospektiv observationskohortstudie av vuxen zambisk PLWH modellerade vi risken för TDFAN innan terapi inleddes för att identifiera individer med hög risk för att uppleva AKI (akut njurskada) efter att ha initierat TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi. Vi registrerade 205 HIV-positiva, ART-naiva vuxna som initierade TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi följde i median 3,4 månader för TDFAN vid Adult Infectious Disease Research Center (AlDC) i Lusaka, Zambia. Vi definierade TDFAN som att uppfylla någon av dessaakut njursjukdom(AKD)kriterier:1)En episod med uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR)<60ml min/1.73m²="" within="" 3="" months,2）="" reduced="" egfr="" by=""> 35% within 3 months or 3) increased serum creatinine by>50 procent inom 3 månader. Totalt utvecklades 45 deltagare (22 procent).akut njursjukdom(AKD) efter TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi. Utvecklingen av AKD (akut njursjukdom)inom de första 3 månaderna efter att TDF påbörjades (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi var associerad med en ökning av baseline serumkreatinin, ålder, baseline eGFR och kvinnligt kön. Vi drog slutsatsen att baslinjeegenskaper och biomarkörer för njurfunktion vid baslinjen förutspådde risken för AKD (akut njursjukdom) inom de första 3-månaderna av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi.

tenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-baserad terapi orsakar njursjukdom

Klicka till Cistanche stam för njursjukdom

Introduktion

Infektion med humant immunbristvirus (HIV) är fortfarande ett stort globalt folkhälsoproblem, med 38 miljoner människor som för närvarande lever med hiv och nära 700000 AIDS-relaterade dödsfall registrerade 2019[1]. Denna börda är mest djupgående i Afrika söder om Sahara, där mer än två tredjedelar (70 procent) av personer som lever med HIV (PLWH) för närvarande bor och mer än hälften (52 procent) av alla HIV-relaterade dödsfall äger rum [1] . Zambia, ett låg-till-medelinkomstland (LMIC) med en befolkning på 18,4 miljoner är ansvarigt för cirka 21 procent av Afrikas HIV-sjukdomsbörda och nästan 5 procent av AIDS-relaterade dödsfall på kontinenten [1]. Medan den utbredda tillgängligheten av antiretroviral kombinationsterapi (ART) dramatiskt har dämpat effekterna av HIV-sjukdom [2], är ART inte utan potentiella kort- och långtidsbiverkningar [2-4].

Ett vanligt förstahands antiretroviralt (ARV) läkemedeltenofovirdisoproxilfumarat(TDF) orsakar nefrotoxicitet som kan skada proximala tubuli och visa sig somakut njurskada(AKI)[5-9]. Det senare är associerat med en ökad risk för död och sjuklighet [10-13], inklusivekronisk njursjukdom(CKD),njursjukdomar i slutstadiete(ESKD) och andra indirekta komplikationer, inklusive kardiovaskulära sjukdomar (CVD)[14-17].

Förekomsten av AKI (akut njurskada)i HIV varierar mellan 5 procent och 22 procent , beroende på studieplatsen och metod för det valda resultatet [18-20]. Trots vissa studier som hävdar att AKI (akut njurskada)i HIV är associerat med många faktorer [21-23], andra hävdar att TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)är huvudförövaren [13,24, 25]. Övervägande, TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet inträffar under de första tre till sex månaderna efter behandlingsstart [26-28]. Tyvärr behandlas patienter i Zambia empiriskt utan att uppskatta risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet eftersom det såvitt vi vet inte finns några enhetligt accepterade riskmodeller tillgängliga för att förutsäga vilka patienter som löper ökad risk för biverkningarnjureresultat innan ART påbörjas. Följaktligen upplever ART-behandlade vuxna TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet antingen byts till abakavir (ABC)-baserad regim eller placeras på en lägre dos av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat). Men även efter dessa modifieringar av ARTregimen, hävdar vissa studier att efter en episod av AKI (akut njurskada)patienterna löper fortfarande hög risk för dess komplikationer [12,29]. Därför utformades denna studie för att härleda och internt validera en prediktiv modell för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet innan behandlingen påbörjas för att hjälpa läkare att effektivt diskriminera patienter att behandla med TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)från dem för vilka det bör undvikas för att förhindra iatrogen nefrotoxicitet.

Hur tenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-baserad terapi påverkar njurfunktionen

Metoder Studiedesign

Detta var en prospektiv observationskohortstudie av 205 deltagare systematiskt slumpmässigt urval för att inkludera varannan ART-naiva vuxen som läkaren initierade på TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi för att delta i studien. Studien gjordes inom ramen för standard klinisk praxis, där endast kandidater som klinikerna initierade på TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi inbjöds att delta i studien. Utredarna hade ingen kontroll över vem klinikerna satte igång med behandlingen; de initierade deltagare baserat på de zambiska nationella ART-behandlingsriktlinjerna [30] och deras kliniska bedömning av risken för TDF-associerad nefrotoxicitet.

Vi observerade deltagarna prospektivt i cirka tre månader för att projicera risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet under de första 3 månaderna av behandlingen [26-28].Njurfunktionbedömdes enligt zambiska nationella riktlinjer för hivbehandling [30] på dagen för början av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi (baslinje) och efter 3 månaders terapi. Den primära utfallsvariabeln var närvaron av TDF-associerad nefrotoxicitet vid vilket besöksdatum som var närmast tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapistart. Cirka 15 procent av deltagarna anmälde sig dock intenjurfunktionbedömningar exakt tre månader från baslinjen; vi accepterade därförnjurfunktionbedömningsresultat erhållna ± 1 månad från 3-månader vilket leder till att inga data saknas om utfall. Vi ansåg deltagare förlorade till uppföljning om vi inte kunde nå dem via kontakterna de tillhandahållit eller om ingen efterföljandenjurefungeraresultaten för utfallsbesöket kunde spåras i Laboratory Information System (LIS) förutom den information vi samlade in på inskrivningsdagen.

Resultatvariabeln (TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet) definierades som närvaron avakut njursjukdom(AKD)[31] vid 3-månadens besök; deltagare som har antingen: 1) Ett avsnitt av eGFR<60ml min/1.73m²within="" 3="" months,2）reduction="" in="" egfr="" by="" greater="" than="" 35%="" within="" 3="" months,="" or="" 3)="" increase="" in="" serum="" creatinine="" by="" more="" than="" 50%="" within="" 3="" months="">

Studieplats och datakällor

Tillstånd att genomföra studien beviljades av ledningen för University Teaching Hospital, Lusaka. Sjukhuset är Zambias största ART-behandlings- och remisscenter. Uppgifterna samlades in från deltagare som besökte Adult Infectious Disease Centre, det nationella HIV-remisscentret för vård och uppföljning av PLWH beläget i sjukhusets lokaler. Forskningssköterskan identifierade deltagare som läkare initierade på en TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad regim och bjöd in dem att delta i studien. Deltagarna fick informationsblad, alla frågor relaterade till studien besvarades och de som frivilligt accepterade att delta undertecknade ett informerat samtyckesformulär. Studiesjuksköterskan intervjuade deltagare och samlade in demografi och hälsohistoria med hjälp av REDCap; vidare validerade och fick hon ytterligare information (annan behandling och samsjukligheter) från patientens pappersfiler och SmartCare, ett elektroniskt journalsystem (EHR). SmartCare är ett nationellt HIVEHR-system som distribueras av det zambiska hälsoministeriet i samarbete med USA Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Deltagarrekrytering och behörighet

University of Zambia Biomedical Research Committee (UNZABREC) beviljade etiskt godkännande och National Health Research Authority (NHRA) tillät studien. Deltagarna rekryterades och följdes upp från den 24 december 2018 till den 16" januari 2020. Klinikerna initierade deltagare med terapi enligt de zambiska nationella ART-riktlinjerna [30] som rekommenderar att man initierar TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad behandling hos patienter med en intakt/bevaradnjurfunktion(uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) Större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m~uppskattad med CKD (kronisk njursjukdom)-EPI formel och ingen känd historia avnjursjukdom). I sin bedömning för en intakt/bevaradnjurfunktionoch minimal risk för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet kontrollerade vissa läkare för en historia av kardiovaskulära sjukdomar (CVD), men detta var inte standardpraxis och utfördes inte rutinmässigt. CVDs definierades som alla sjukdomar i hjärtat och blodkärlen och inkluderade medfödda hjärtsjukdomar, reumatiska hjärtsjukdomar, kranskärlssjukdomar och cerebrala vaskulära sjukdomar. inte vill, och fångar.

Totalt 452 valbara kandidater identifierades, men ungefär hälften valdes inte ut på grund av systematiskt slumpmässigt urval av den andra kandidaten; ytterligare 18 utvalda kandidater exkluderades eftersom de hade en historia av att vara på ART någon annanstans. Tre kandidater uteslöts eftersom de var fångar, vilket lämnade totalt 205 polikliniska vuxna män och kvinnor (större än eller lika med 18 år) för observation (S1 Fig). Av de 205 inskrivna deltagarna uteslöts två deltagare från uppföljning men inkluderades i analysen eftersom de avböjde att ge blod- och urinprover för laboratorieanalys vid baslinjen och efterföljande besök, men gav sin demografiska information. Därför inkluderades 205 deltagare i analysen eftersom vi tillräknadenjureresultat för de två.

Studiesjuksköterskan kontaktade deltagarna omedelbart efter att ha ordinerats TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi av läkaren och intervjuade dem för att fastställa eventuella anamnes på komorbiditeter, såsom diabetes mellitus, kronisk diarré, hepatit B, hepatit Cor tuberculosis, samtidig traditionell medicinering, användning av icke-steroida autoinflammatoriska läkemedel och livsstilsval, såsom rökning och alkoholbruk. Ingen av deltagarna självrapporterade eller hade dokumenterad historia av ovanstående komorbiditeter.

Bioprovåtgärder

Vi tog blod- och urinprov på TDF-dagen (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapistart (inskrivning och baslinje), och vid tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi. Ungefär 4 ml blodprover samlades i en EDTA-vakutainer, kaliumoxalat, litiumhepariniserad vacutainer och vanlig vacutainer. Vi mätte variabler relaterade tillnjurfunktioni både blod- och urinprov som tagits vid baslinjen som prediktor och mätsnjureresultat från 3-månadsproven. Några av laboratorietester som utförts relevanta för denna studie inkluderade virusmängd, CD4 plus-antal, serum/urinkreatinin, serumnatrium, serumkalium, serum/urinfosfat, serumkolesterol, serumhemoglobin, blodureakväve, serumglukos och urinprotein . Viral suppression definierades som viralload<50copies l)="" and="" viremia="" was="" defined="" as="" viralload="">1000 kopior/ml. Bechman Coulter AU480 kemianalysator användes för att analysera alla kliniska kemiprover (Bechman Coulter, Midrand, Sydafrika). Antalet CD4 plus-celler mättes med Becton Dickinson(BD)FACS Calibur (BD Biosciences, Erembodegem, Belgien) och virusmängd med COBASR Ampliprep/COBAS③ Taqman 48 HIV-1 Tests version 2 (Roche Diagnostics Corporation, Indiana, USA) och Hologic Panther (Hologic, Massachusetts, USA). Slutligen analyserades hemoglobin med användning av Sysmex XT 4000i hematologianalysator (Sysmex Corporation, Dubai, UAE).

Justering av provstorlek

Provstorleken uppskattades med hjälp av koefficienter erhållna från analys av näringsstöd för afrikanska vuxna som startar antiretroviral terapi (NUSTAR)-kapslad studie [34]. Ett slumpmässigt pilotprov av 50 vuxna män och kvinnor behandlade med TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi från baslinje till 3-månader analyserades för att uppskatta riskkvoten för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet. Vi studerade 1 kvinna per manlig försöksperson som samlats in under 12 månader med en ytterligare uppföljning på 3 månader efter ackumulering. Medianöverlevnadstiden bland kvinnor var 2,69 månader. Om det sanna riskförhållandet för kvinnor i förhållande till män var 1,68, behövde vi studera 75 män och 75 kvinnor som initierade TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi för att kunna förkasta nollhypotesen att TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerade nefrotoxicitetsöverlevnadskurvor för män och kvinnor var lika med 80 procents styrka och typ I felsannolikhet på 0,05. Om vi ​​antar en uppföljningsförlust på 10 procent behövde vi registrera 185 deltagare.

Datahantering och analys

Studiedata samlades in och hanterades med hjälp av REDCaps elektroniska datafångstverktyg (https:projectredcap.org/) och exporterades till Stata 15 (StataCorp LCC., College Station, Texas, USA) för analys [34,35]. Kategoriska variabler sammanfattades med hjälp av proportioner. Skillnaden i proportioner av binära variabler beräknades med Pearsons chi-kvadrattest eller Fischers exakta test. Normaliteten i distributionen testades med Shapiro-Wilk-testet. Median- och interkvartilintervall sammanfattade kontinuerliga variabler. Skillnaden mellan de två medianerna testades med Wilcoxons Mann-Whitney rank-summetest och Students t-test för faktiska medelskillnader. Baslinjekovariaterna som ansågs vara viktiga prediktorer för AKD (akut njursjukdom)inkluderar: patientens ålder, kön, BMI, urin albumin-till-kreatinin-förhållande, CD4 plus antal, medelartärtryck (MAP), virusmängd, serumkreatinin och eGFR. Datareduktion var genom ämneskunskap från litteratursökningen och hierarkisk variabelklustring (S2 Fig) för att eliminera kollinearitet och inkonsekventa variabler. Hierarkisk variabelklustring eliminerade ordinal eGFR kategoriserad (KDIGO); och ordinär proteinuri; medan Spearman index (S3 Fig) valde ålder, kön, BMI, baslinje eGFR, baslinje serumkreatinin, medelartärtryck, CD4 plus antal, log-transformerad virusmängd och log-transformerad urin albumin-till-kreatinin-förhållande till den slutliga modellen . Cox-regressionsmodellen bestämde sambandet mellan baslinjeprediktorerna och TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet efter 3-månader. Antagandet om proportionella faror testades med hjälp av log-log-plottar och obegränsade Kaplan-Meier-plots (S4 och S5 fig) och multikollinearitet testades med varians-kovariansmatrisestimatorer (S1-tabell). Harrells konkordans och Somers'D bestämde modelldiskriminering. Vi använde intern modellvalidering av Efrons bootstrap och korrigerade Harrells konkordans och Somers'D för kalibreringsfel (heuristisk krympningsfelestimator)[36,37]. Vi använde den multiplikativa riskmodellen med varierande koefficient för att bestämma incident/dynamisk area under kurvan (AUC) för noggrannheten av (linjär förutsägelse) av modellpoängen |38,39]. Vi kollade efter extremvärden med DFBETA-testet (S6 Fig) och plottade partiella effektdiagram (S7-S9 Figs).

Vi tilldelade studienummer till inskrivna deltagare. Vi använde också deltagarnas laboratorienummer för att komma åt information från laboratorieinformationssystemet (LIS) modellen Build981 (Disa*Lab, Kapstaden, Sydafrika). Denna process minskade saknad data till 7 procent. Vidare anpassade vi uppföljningsdatumen med deras planerade granskningsdatum för att minska saknad data. Vi imputerade de saknade värdena med hjälp av multipla imputationer av Chained Monte Carlo Equations (MICE).

njursvikt: biverkningar av tenofovirdisoproxilfumarat(TDF)-baserad terapi

Resultat

Jämförelse av baslinjens kliniska och laboratorieegenskaper hos deltagare med och utan nefrotoxicitet efter 3 månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi

Av totalt 205 deltagare utvecklade 45 (22 procent ,95 procent konfidensintervall CI 17,28 procent ) TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet under 838 personmånader, motsvarande en TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)- associerad nefrotoxicitetsfrekvens på 263 fall per 1000 personmånader. Det första fallet med TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet observerades 16 dagar efter TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)initiering. Det fanns inga skillnader i proportioner beroende på kön, cigarettrökning, alkoholanvändning, örtintag, virusdämpning, viremi, baslinje eGFR (uppskattad eGFR)<60 ml/min/1.73m="">), granulated eGFR>60(S1-tabell), eller baseline-serumkreatinin Större än eller lika med 120 μmol/L mellan de som gjorde och inte utvecklade nefrotoxicitet"Tabell1". Vidare fanns det inga statistiskt signifikanta skillnader i medianlaboratorievärdena för ålder, könstratifierad BMI, medelartärtryck (MAP), uppföljningslängd, virusmängd, CD4 plus antal, serumkreatinin, fasteblodsocker (FBG), eGFR, serumkolesterol, urinkreatinin, urinalbumin-till-kreatininförhållande, och urinfosfat-till-kreatinin-förhållandet mellan deltagare som gjorde och inte utvecklade nefrotoxicitet"Tabell1".

Tabell 1. Jämförelse av kliniska baslinje- och laboratorieegenskaper stratifierade efter TDF-associerad nefrotoxicitet.

Förändring i kliniska egenskaper och laboratorieegenskaper efter tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi

Efter 3 månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi, var det en statistiskt signifikant minskning avnjurefungeracompared to baseline evidenced by an increase in serum creatinine by a mean of 29 μmol/L（95%CI 11,47), and a mean reduction in eGFR of 15 mL/min/1.73m² (95%CI 9,20). There was an increase in the proportion of participants with serum creatinine>120 μmol/L från 8 (4 procent) till 16 (8 procent) vid baslinjen respektive 3-månader. Det var en ökning av antalet CD4 plus med 86 celler/mm² (95 procent CI 40 132). Det fanns dock ingen signifikant förändring i elektrolyter, kolesterol, blodkarbamidkväve (BUN), FBG eller urinvägar (kreatinin, fosfat och albumin-till-kreatinin-förhållandet). Information om förändring i virusmängd vid 3-månad var inte tillgänglig eftersom standardpraxis rekommenderar bedömning av viral belastning efter var sjätte månads behandling"Tabell 2".

Varje 10 μmol/L skillnad i baseline serumkreatinin resulterade i en 7 procent (95 procent CI 3,12 procent) ökning av den relativa risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet. Varje 10:e ml/min/1,73 m' skillnad i baslinje eGFR var associerad med en 11 procent (95 procent CI 4,20 procent) ökning av den relativa risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet. Att vara kvinna var förknippat med 2,61 (95 procent CI 1,30, 5,24) gånger ökad relativ risk att utveckla TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad jämfört med att vara man"Tabell 3".

Tabell 2: Cox-regressionsmodell för att förutsäga nefrotoxicitet vid tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi

Modelldiagnostik och prestanda

Log-loggdiagrammet visade ingen överträdelse av antagandet om proportionella faror (S3 och S4 Fig.). Schoenfeld-resterna visade inga tecken på avvikelse från antagandet om proportionella faror p=0.43. Modellens passform och diskriminering av Harrells Concordance var 0.67, med Somers'D på 0.34; modellens heuristiska krympningsestimator gav en optimism på -0.04 efter 400 bootstrap interna valideringar. Arean under den tidsberoende mottagaroperatörskurvan (ROC) för den linjära förutsägelsen av modellen vid tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi var 0.65 (95 procent CI 0.58,0.68), med mediankänslighet på 0.69 (IQR{{1{{ 12}}}}.43,0.90), specificitet för0.52 (IQR {{20}}.27,{{24} }.77), median positivt prediktivt värde (PPV) på 0.59(IQR0.55,0.62) och median negativt prediktivt värde (NPV) på 0.60 (IQR 0.{{29} }.69).

Tabell 3: Cox-regressionsmodell för ett hazard ratio av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet.

Diskussion

I denna studie härledde vi en prognostisk modell för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet definierad avAkuta njursjukdomaroch störningskriterier [33,34] vid 3-månader av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi bland ART-naiva vuxna som lever med HIV och går på det största HIV-remisssjukhuset i Zambia. För närvarande rekommenderas läkare att byta från TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserat på abacavir-baserade ART-regimer hos patienter som utvecklar nefrotoxicitet 40]. Men vi visade att förutsäga TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet genom en väl härledd och validerad prediktiv modell kan hjälpa läkare att uppskatta och diskriminera patienter som riskerar att utveckla komplikationen innan behandlingen påbörjas.

Kliniska riktlinjer i Zambia rekommenderar att man väljer patienter med eGFR större än 60 ml/min/1,73 m' och serumkreatinin<120 umol/l="" to="" initiate=""> (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi[30]. Denna studie visade dock att även om patienter påbörjar behandling enligt denna rekommendation slutar cirka 22 procent av dem med iatrogenaakut njursjukdom in the first three months. A comparison of baseline clinical and laboratory characteristics of the patients that suffered nephrotoxicity and those that showed no statistically significant difference suggests that these patients are indistinguishable at baseline when routine clinical and laboratory assessments are used. For instance, using the recommended（eGFR>60 ml/min/1,73 m² och serumkreatinin<120 μmol/l）,="" only="" six="" participants="" （3%）could="" be="" considered="" to="" have="" started=""> (tenofovirdisoproxilfumarat) therapy with high risk for TDF-associated nephrotoxicity. Even limiting to those with baseline eGFR>60, det fanns fortfarande ett betydande antal som utvecklar bevis förnjuredysfunktionefter påbörjad behandling. Vidare, av de sex deltagare som initierade TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)med hög risk enligt de kliniska riktlinjerna utvecklade endast två nefrotoxicitet vid 3 månader, vilket innebar endast 33 procents känslighet för nefrotoxicitet. Dessa resultat visade att rekommendationen var ett trubbigt verktyg som behövde förfinas för att effektivt diskriminera patienter med risk för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet innan behandlingen påbörjas; dock behövs en formell studie med tillräcklig kraft för att jämföra den nuvarande rekommendationen med vår prediktiva modell för att bevisa denna hypotes.

Vi följde patienter med konserveradnjurfunktionoch ingen känd historia av diabetes eller underliggande komorbiditeter som initierade TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad ART från december 2018 till november 2019 i cirka tre månader från den dag de påbörjade behandlingen. I överensstämmelse med andra studier[41,42] fann vi en kvinnlig övervikt i vår studie troligen för att kvinnor tenderar att vara mer villiga att delta i studier än män. Jämfört med baslinjen observerades en ökning med 29 umol/L i serumkreatininkoncentrationen 3-månader efter behandlingsstart, vilket överensstämmer med upptäckten att TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)behandling leder till nefrotoxicitet och minskad njurfunktion under de första tre till sex månaderna [27,43]. Jämfört med baslinjen observerades dessutom en minskning med 15 ml/min/1,73 m' i eGFR vid 3-månaders behandling, i överensstämmelse med fynd från Japan som tyder på en snabb minskning av eGFR med TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)exponering [26]. Det observerades också en ökning av antalet CD4 plus med 86 celler/L vid tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)terapi, i överensstämmelse med CD4 plus immuncellsförbättring som ofta ses i TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi [44,45].

Den vetenskapliga grunden för att bygga en prediktiv modell för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet tyder på att den nuvarande standardbiomarkören för att upptäcka nefrotoxicitet eller njursjukdomar (serumkreatinin och eGFR) inte var tillräckligt bra eftersom de verkar avböja sent, ofta efter att njurskadan har skett; därför förutsäga kommande TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet och skada kan ge en förebyggande strategi [28,30,46]. Med 22 procent av deltagarna utvecklar TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet, incidensen överensstämde med en japansk studie [26], men var högre och inte förenlig med vissa afrikanska studier [47-49], förmodligen på grund av de olika kriterierna som användes för att definiera nefrotoxicitet och olika censureringstider. Den högre incidensen i vår studie kan också tillskrivas det faktum att vi censurerade resultatet vid ungefär tre månaders behandlingsstart, en period som rapporteras vara symbolen för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet [28,29]. Skillnaden mellan rasen av studiepopulationer och att vi är helt afrikaner som kan vara genetiskt predisponerade för HIV-associerad nefropati (HIVAN) och njursjukdomar kan ytterligare förklara den inkonsekventa incidensen som rapporterats [20,23, 50-52] .

De faktorer som avsevärt ökade risken för att utveckla TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet i den fullständiga modellen var en ökning av baseline serumkreatinin; en minskning av baslinje eGFR och kvinnligt kön. Dessa fynd tyder på ett samband mellan baslinjeegenskaperna och baslinjens njurbiomarkörer hos deltagaren och utvecklande TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet efter tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi. Hazard ratio (relativ risk) för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet för varje 10 umol/L skillnad i baslinjeserumkreatinin ökade med 7 procent; eftersom den relativa risken är sannolikheten för att en händelse inträffar kontra sannolikheten för ingen händelse, var sannolikheten för nefrotoxicitet för varje 10 μmol/L skillnad i baseline serumkreatinin 52 procent (95 procent CI 51,53 procent). Det kan hävdas att serumkreatinin var en del av CKD (kronisk njursjukdom)-EPI-formel för att härleda eGFR och därför relaterad till njurfunktionen, eftersom deltagarna behandlades med TDF (tenofovirdisoproxilfumarat) under tre månader vilket påverkar njurfunktionen, upptäcker att en förändring på 7 procent i risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet berodde på baslinjekreatinin var ett relevant fynd [13,53]. Vidare var varje 10:e ml/min/1,73 m' skillnad i baslinje eGFR associerad med en ökning av den relativa risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet på 11 procent motsvarande en sannolikhet för nefrotoxicitet på 53 procent (95 procent KI 51,55 procent). Vanligtvis skulle det finnas ett linjärt samband mellan två parade observationer, vilket skulle kunna förklara sambandet mellan baslinje och tremånaders eGFR[54,55]; men liknande fynd rapporterades i andra studier [25,56,57]. Slutligen hade kvinnor en högre relativ risk för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet än män (HR 2,61), motsvarande en sannolikhet för TDF-associerad nefrotoxicitet på 72 procent (95 procent CI 57 procent ,84 procent) vilket tyder på att kvinnligt kön ökade chanserna för TDF-associerad nefrotoxicitet, i överensstämmelse med fynd från Sydafrika och USA [51,58]. Ändå är noggrann övervakning av patienter av båda könen kardinal för att minska risken förnjurekomplikationer hos patienter som påbörjar TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi. Vi rekommenderar ytterligare forskning för att undersöka den observerade skillnaden.

Vi härledde prospektivt en prognostisk modell vid den största HIV-remisskliniken i Zambia och använde robust intern validering med 400 slumpmässiga datamängder med hjälp av Efrons bootstrap-teknik, som rekommenderas i regressionsmodelleringsstrategier [54,55]. Denna modell ger effektivare, pålitligare och billigare metoder för att förutsäga njurskada innan TDF initieras (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad ART. Ytterligare studier för att externt validera denna modell skulle dock vara önskvärda. Modellen härleddes också från rutinmässigt utförda kliniska och laboratorietester, och trots en blygsam prestanda kan den användas i alla typer av miljöer samt enkelt integreras i den elektroniska journalen för att användas av läkare innan behandlingen påbörjas utan tillägg kostnad eller behandlingskomplexitet.

Begränsningarna i vår studie inkluderar avsaknaden av en kohort för extern validering av modellen för att testa prestandan och användbarheten av den utvecklade prognostiska modellen i den verkliga världen och en brist på studier baserade på implementeringsvetenskap som implementerar modellen i klinisk praktik. En studie för att externt validera modellen och implementera den i klinisk praxis är dock ännu inte påbörjad. Men eftersom modellen validerades internt med bootstrap-validering, kommer den att göras tillgänglig online för kliniker. Vidare kunde Cox-regressionsmodellen endast förutsäga nefrotoxicitet om TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet definierades enligt AKD (akut njursjukdom)kriterium, som vi gjorde. Därför kan en studie som uppskattar den faktiska trenden för 3-månadens eGFR komplettera de som beslutar sig för att inte anställa AKD (akut njursjukdom)kriterium. Vidare förutspådde modellen nefrotoxicitet endast upp till de första tre månaderna av TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)användning och informerade inte om nefrotoxiciteten fortsattekronisk njursjukdomnedströms eller inte. Detta är ett område för framtida forskning; dock hitta TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet i sig är viktig eftersom många studier har visat att nefrotoxicitet kan leda till njur- och icke-njurkomplikationer[29,59,60]. Slutligen är denna modell inte validerad för användning bland barn och behöver validering för den populationen.

Våra resultat introducerade en prognostisk modell för att uppskatta risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet i Zambia och om de valideras externt och prestationstestas, kan de informera om policyn för att individualisera behandlingen. Vidare, eftersom TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)är ryggraden i den första linjens ART-regimen i Zambia och andra afrikanska länder, rekommenderar vi kohortstudier för att externt validera den prognostiska modellen och testa prestandan mot rådande algoritmer i verklig klinisk praxis innan omfattande adoption.

Sammanfattningsvis fann vi att baslinjen klinisk demografi ochnjurebiomarkörer av personer vid tidpunkten för behandlingsstart kan förutsäga risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet efter tre månaders TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-baserad terapi. Baslinjeserumkreatinin, baslinje eGFR och kvinnligt kön förutspådde risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet efter tre månaders behandling. Denna studie tillhandahåller en benchmark-prediktiv modell och när den väl externt validerats och implementerats med hjälp av vetenskapliga implementeringsmetoder skulle det hjälpa läkare att uppskatta risken för TDF (tenofovirdisoproxilfumarat)-associerad nefrotoxicitet innan patienter påbörjas på behandling i Zambia och liknande afrikanska miljöer.

tenofovirdisoproxilfumaratbaserad terapi påverkar njurfunktionen

Referenser

1. UNAIDS. Global hiv & aids-statistik 2020 faktablad. Genève, Schweiz, 2020. Tillträde 2020-07-20.

2. Hawkins T. Förstå och hantera de negativa effekterna av antiretroviral terapi. Antiviral Res. 2010; 85(1):201-9.https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2009.10.016 PMID:19857521

3. Subbaraman R, Chaguturu SK, Mayer KH, Flanigan TP, Kumarasamy N. Biverkningar av högaktiv antiretroviral terapi i utvecklingsländer. Clinical Infectious Diseases.2007;45(8):1093-101.https://oi.org/10.1086/521150 PMID: 17879931

4. Silva BF, Peixoto G, da Luz SR, de Moraes S, Peres SB. Adverse Effects of Chronic Treatment with the Main Subclasses of Highly Active Antiretroviral Therapy: A Systematic Review.HIV medicine.2019;20 (7):{{ 4}}. https://doi.org/10.1111/hiv.12733 PMID:31006976

5. Ng HH, StockH, Rausch L, Bunin D, Wang A, Brill S, et al. Tenofovir Disoproxil Fumarate: Toxicity, Toxicokinetics and Toxicogenomics Analysis after 13 Weeks of Oral Administration in Mouse. International journal of toxicology.2015;34(1):4 10.https://doi.org/10.1177/1091581814565669 PMID:25568137

6. Bax SM, Scherzer R, Greenblatt RM, Minkoff H, Sharma A, Cohen M, et al. Högre exponering för tenofovir är associerad med longitudinella minskningar iNjurfunktioni kvinnor som lever med hiv.AIDS.2016;30 (4):609-18.https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000958 PMID: 26558723

7. Casado JL, Banon S, SantiusteC, Serna J, Guzman P, Tenorio M, et al. Prevalens och betydelse av proximala renal tubulära abnormiteter hos hiv-infekterade patienter som får Tenofovir.AIDS.2016; 30 (2):231-9.https://doi.org/10.1097/ PMID:26684820

8. Ramamoorthy H, Abraham P, Isaac B. Mitokondriell dysfunktion och elektrontransportkedjans komplexa defekt i en råttmodell av tenofovirdisoproxilfumarat nefrotoxicitet. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology.2014; 28(6):246-55.

9. Hallam. Uppdatering om Tenofovir-toxicitet iNjure. Pediatrisk nefrologi (Berlin, Tyskland).2013;28 (7):1011-23.https://doi.org/10.1007/s00467-012-2269-7 PMID:22878694

10. Waheed S, Attia D, Estrella MM, Zafar Y, Atta MG, Lucas GM, et al. Proximal tubulär dysfunktion ochNjurskadaAssociated with Tenofovirin Hiv Patients: A Case Series.ClinicalNjureJournal.2015;8 (4):420-5. https://doi.org/10.1093/cki/sfv041 PMID: 26251709

11. Doyle JF, Fomi LG.Akut njurskada: Kortsiktiga och långtidseffekter.Critical Care.2016;20 (1):188.https://doi.orq/10.1186/s13054-016-1353-y PMID: 27373891

12. Parr SK, Siew ED. Försenade konsekvenser avAkut njurskada.Avancerar inKronisk njursjukdom.2016; 23(3):186-94.https://doi.org/10.1053/.ckd (kronisk njursjukdom).2016.01.014 PMID:27113695

13. Seedat F, Martinson N, Motlhaoleng K, Abraham P, Manama D, Naicker S, et al.Akut njurskada,Riskfaktorer och prognos hos inlagda hiv-infekterade vuxna i Sydafrika, jämfört med exponering för tenofovir. AIDS Res Hum Retroviruses.2017;33(1):33-40.

14. Fernandez-FermandezB, Montoya-Ferrer A,Sanz AB, Sanchez-Nino MD, lzquierdo MC, PovedaJ, et al, TenofovirNephrotoxicity:2011 Update.AIDS research and treatment.2011:2011:354908. https://doi.org/10.1155/2011/354908 PMID:21716719

15. Del Palacio M, Romero S, Casado JL. Proximal Tubulär njurdysfunktion eller skada hos hiv-infekterade patienter. AIDS Rev.2012;14(3):179-87.PMID:22833061

16.ChawlaLS. Amdur RL.Shaw AD. Faselis C. Palant CE.Kimmel PL.Association between Aki (akut njurskada) och långsiktiga njur- och kardiovaskulära resultat hos veteraner i USA. Klinisk tidskrift från American Society of Nephrology: CJASN.2014;9(3):448 56.

17. Tsagalis G, Akrivos T, Alevizaki M, Manios E, Stamatellopoulos K, Laggouranis A. et al. Renal Dysfunction in Acute Stroke: An Independent Predictor of Long-Term All Combined Vascular Events and Overall