Den terapeutiska rollen av ketogen kost vid neurologiska störningar del 2

2.3. Effekten av den ketogena kosten på insulinsignalering

Insulin är ett hormon som produceras av bukspottkörtelceller som ökar glukosupptaget av cellerna och därigenom sänker blodsockernivåerna [60].

Hormoner är viktiga kemikalier i människokroppen som utsöndras av endokrina körtlar. Hormoner har ett brett spektrum av effekter och kan kontrollera många fysiologiska funktioner i människokroppen, inklusive minnet. Hormonernas effekter på minnet varierar från person till person, men de flesta studier visar att vissa hormoner kan förbättra minnet och förbättra kognitiva förmågor.

Tyroxin är ett hormon som främjar hjärncelltillväxt. Forskning visar att personer som har brist på sköldkörtelhormon är benägna att få problem som minnesstörningar och kognitiv försämring. Om personer med sköldkörtelsjukdom inte behandlas i tid kan deras minne och tankeförmåga påverkas.

Testosteron är ett annat viktigt hormon som har betydande positiva effekter på hjärnan hos både män och kvinnor. Forskning visar att testosteronnivåerna är starkt kopplade till minnet. Personer med låga testosteronnivåer är mer benägna att uppleva minnesförlust. Ökande testosteronnivåer kan avsevärt förbättra kognitiva och minnesförmågor.

Förutom tyroxin och testosteron har andra hormoner som östrogen och kortikosteroider också visat sig vara relaterade till mänskligt minne. Östrogen har en skyddande effekt på hjärnan, kan förhindra hjärnans åldrande och kan också förbättra minnet. Kortikosteroider har en inverkan på minnet under tillstånd av stress och ångest, vilket kan leda till minnesförlust.

Beväpnade med dessa fynd kan människor vidta några åtgärder för att förbättra sitt minne. Du kan till exempel upprätthålla en hälsosam livsstil, upprätthålla tillräcklig sömntid, träna mer, upprätthålla en bra mentalitet etc. Om det finns en obalans i hormonnivåerna kan det naturligtvis justeras och behandlas med råd från en läkare.

Allt som allt har hormoner en stark inverkan på minnet, men inte alla hormoner har en positiv effekt på minnet. Om du vill behålla ett bra minne behöver du göra lite praktiskt arbete, som att upprätthålla en hälsosam livsstil, komplettera näringsämnen etc. Genom dessa åtgärder kan vi bättre skydda våra hjärnor och förbättra minnet och kognitiva förmågor. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, vilket förbättrar anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet sätt att förbättra hjärnans funktion

Bristen på vävnadskänslighet för insulin, det vill säga insulinresistens, såväl som defekt utsöndring av detta hormon är förknippad med typ 2-diabetes mellitus ('T2D), som nu definieras som en pandemi under 2000-talet [60-63] . Ändå är dess verkan inte begränsad till perifera vävnader.

Insulin passerar blod-hjärnbarriären och binder till insulinreceptorer (lR) i hjärnan, vilket resulterar i aktivering av signalvägar [64]. Men vissa strukturer i hjärnan, som hypotalamus, är mer mottagliga för dess verkan på grund av frånvaron av BBB, vilket tillåter insulin att passera mer fritt [65]. Pl3K/Akt-kaskaden är en av de viktigaste signalvägarna som aktiveras av insulin [64.

Det kan senare aktivera andra vägar såsom asmTORC1, GSKЗ och Foxà transkriptionsfaktorer, som är involverade i många neuronala funktioner [66]. Dessa vägar har också potential att leda till neurons död, via avlägsnande av skadade proteiner, eller ökad fosforylering av tau-proteiner, vilket är en av de patologier som observeras vid Alzheimers sjukdom [67].

Det finns begränsad information om effekten av KD på insulinsignalering i hjärnforskningen visar att insulin kan reglera utsöndringen av neurotrofiska faktorer och signalsubstanser och även interagera med den gastrointestinala mikrobiomet [15]. Gupta et al. [68fokuserade på den möjliga antidepressiva effekten av insulin på det störda signalsubstanssystemet vid diabetes.

Insulintillförsel till möss med streptozocin-inducerad diabetes framkallade högre muspoäng i det forcerade simtestet, svansupphängningstestet och spontan rörelseaktivitet jämfört med friska möss.

Dessutom visade de diabetiska mössen högre serotoninnivåer och minskad monoaminoxidas (MAÃ) A- och B-aktivitet i hjärnan. Med tanke på att försämrad insulinsignalering i hjärnan är starkt förknippad med Alzheimers sjukdom [69-74], kan en påverkan på nivåerna av detta hormon förbättra patientens tillstånd.

Studier under de senaste åren bekräftar att KD förbättrar insulinkänsligheten och minskar fluktuationer i glukosnivåerna 75-77].

Denna effekt manifesteras av högre poäng på kognitiva tester, nämligen Montreal Cognitive Assessment, vilket tyder på att KD kan ha en betydande inverkan på att lindra insulinresistens i hjärnan. al. [75 och Morrill et al. 76] visade att behandling med KD under 10 månader minskade (1) fastande glukosnivåer med 24-25%, (2) fastande insulin med 67-85,3%%, (3) homeostatisk modellbedömning för insulinresistens (HOMA-IR) med 75-88,8 % respektive.

Vidare har en randomiserad kontrollerad studie utförd av Fortier et al. [77 visade att administrering av ketogena drycker till patienter med milda kognitiva underskott i månader resulterade i förbättrat episodminne, språkkunskaper och exekutiv funktion.

2.4. Effekten av den ketogena kosten på oxidativ stress

Produkter av cellandning, reaktiva syrearter (ROS) och reaktiva kvävearter (RNS), är mycket reaktiva och när deras avgiftning minskar kan de orsaka lipidperoxidation, cellmembran, DNA och proteinskador [78].

Obalansen mellan produktionen av ROS och RNS och deras otillräckliga neutralisering definieras som oxidativ stress. Det verkar spela en avgörande roll i patogenesen av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom [79,80].

Många in vitro- och djurstudier bekräftar de gynnsamma effekterna av en ketogen diet och ketonkroppar, vilket förbättrar rensningen av fria radikaler och förbättrar aktiviteten hos antioxidantsystemen [11–14]. In vitro administrering av ACA och -HB till HT22-cellinjer och hippocampus neuroner med glutamatinducerad oxidativ stress ökade deras livskraft [11].

I studien av Maalouf et al. [12] minskade administreringen av ACA och -HB till neokortikala neuroner och isolerade mitokondrier härledda från dessa celler ROS-produktion och den associerade ökade NADH-oxidationen. Minskad celldöd observerades också. Sullivan et al. [13] observerade att oligomycin (ATP-syntasinhibitor) inducerad ROS-produktion var lägre i KD-matade möss jämfört med möss som fick en standarddiet.

Samtidigt var nivåerna av avkopplingsprotein 2, 4 och 5 (UCP 2, UCP4 och UCP5) högre i KD-matade möss, vilket resulterade i ökade maximala mitokondriella andningshastigheter. Hasan-Olive et al. [14] fann också att möss med uracil-DNA-glykosylas1-enzymmutation, som orsakade mitokondriell toxicitet, uppvisade högre UCP2-nivåer i hippocampus CA1-neuroner när de matades med KD, troligen på grund av uppreglering av PGC1 -SIRT3-UCP2-axeln, orsakad av -HB.

Denna studie visade också ökad syreförbrukning och förstärkt NAD+/NADH-förhållande i råttors hippocampalneuroner och humana fibroblastcellinjer, med H2O2-inducerad oxidativ stress.

2.5. Effekten av den ketogena kosten på neuroinflammation

Nyligen genomförda studier tyder på att neuroinflammation inte bara kan vara ett åtföljande symptom på nervsystemsjukdomar som epilepsi, multipel skleros, migrän, Alzheimers sjukdom (AD) eller Parkinsons sjukdom (PD) utan också en viktig faktor i deras utveckling [69,81].

Neuroinflammation är associerad med mikrogliaaktivering och ökad frisättning av inflammatoriska faktorer som tumörnekrosfaktor (TNF), interleukiner (IL-1, IL-6) och fria radikaler, vilket kan resultera i progressiv dysfunktion eller celldöd i hjärnan [39,82].

Studier på djurmodeller av Parkinsons sjukdom visade att KD kan minska inflammation i CNS genom att minska mikroglialaktiveringen och minska uttrycket av proinflammatoriska cytokiner [6,83].

Dessutom märktes det att KD stöder produktion av antiinflammatoriska och antioxidanta faktorer som dessutom gynnar begränsning av inflammation i CNS [84]. Tidigare studier visade att -HB (producerat i ökade mängder i KD) hämmade det inflammatoriska svaret genom uppreglering av antiinflammatoriska gener som NF-KBIA, MAP3K8 och TLR5 och nedreglering av pro-inflammatoriska gener som TNFSF6, TNF - , andnuclear factor-kB (NF-KB) [6–10].Yang et al. [83] visade att KD signifikant minskar nivåerna av inflammatoriska faktorer som IL-1, IL-6 och TNF- i substantia nigra och minskar mikrogliaaktivering i djurmodell av Parkinsons sjukdom inducerad av administrering av {{ 21}}metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP).

Gnagare uppvisade minskad inflammation, förbättrad ddopaminerg överföring i substantia nigra och förbättrad motorisk funktion. Efter MPTP-injektioner fick KD-matade möss dubbelt så höga poäng på rota-stavens motorkoordinationstest som möss som fick standarddieten. Som tidigare nämnts, Taggart et al. [40] visade att -HB är en endogen ligand av CA2-receptorn och dess verkan liknar nikotinsyra.

En studie av Zandi-Nejad et al. [85] onlipopolysackarid-inducerad inflammation (LPS) i murina benmärgshärledda makrofager visade att stimulering av HCA2-receptorn av nikotinsyra hämmar produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner genom NF-kB-signalvägar. I sin tur nedreglerar hämning av NF-kB två gener som är nyckeln till det inflammatoriska svaret, COX2 och enzymer involverade i kväveoxidsyntes [86].

En studie av Fu et al. [6] hos råttor med modell Parkinsons sjukdom inducerad av LPS-administrering till substantia nigra visade också aneuroprotektiva effekt av -HB på dopaminerga neuroner, såväl som en minskning av mikrogliaaktivitet. In vitro-studier bekräftade att dessa effekter berodde på HCA2-receptoraktivering. Shimazu et al. [7] noterade att -HB hämmar histondeacetylaser 1, 3, 4 (HDAC 1, HDAC 3, HDAC 4) in vitro.

ACA visar också hämmande aktivitet mot HDAC klass I och IIa, men vid koncentrationer som inte kan uppnås genom näringsketos. Ökad histonacetylering resulterar i uppreglering av antioxidantsystem, inklusive FOXO3A-nätverket och metallothionein 2.

Ökat FOXO3-uttryck orsakar en ökning av Mn-SOD och katalasnivåer [87]. Pumpadministrering av ketonkroppar till njurarna hos möss resulterade i minskad lipidperoxidation och proteinkarbonylering i njuren, jämfört med en kontrollgrupp som fick en standarddiet.

Hämning av HDAC ökar också aktiviteten hos antioxidantsystemen genom att öka PPAR-aktiviteten [7,88]. En studie av Huang et al. [9] visade att -HBinducerar makrofaganpassning till antiinflammatorisk morfologi genom främjande av förvandling och pro-fagocytiska effekter.

Detta beror på förstärkningen av proteinkinas B (Akt)-lilla RhoGTPas-axeln, vilket kan ske genom hämning av HDAC. Studier i musmodeller av inflammatoriska sjukdomar av Youm et al. [8] visade att -HB hämmar minskningen av cytoplasmans kaliumjoner och därmed pyrindomäninnehållande3 inflammasom (NLPR3) aktivitet.

Mekanismen för denna verkan är inte helt klarlagd, men det föreslås att det kan vara relaterat till kalciumsignalering. Denna hypotes stöds av studien av Lee et al. [89], som visade att Ca2+-avkänningsreceptorn är involverad i NLPR3-aktivering hos möss.

NLPR3-inflammasom anses vara en av de enheter som kopplar samman immunsystemet och inflammatoriska svar. Det är ett multiproteinkomplex, som huvudsakligen utsöndras av immunceller, som svar på en minskning av kaliumjonnivåerna i cytoplasman.

Detta resulterar i aktivering av kaspas-1 (som omvandlar IL-1 till dess aktiva form) och produktionen av de proinflammatoriska cytokinerna IL-1 och IL-18 i makrofager [90]. Shao et al. [91] föreslog inflammasom NLPR3-hämning som en potentiell terapi vid AD, PD, multipel skleros och depression.

2.6. Effekten av den ketogena dieten på hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF)

Som är känt har hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) gynnsamma effekter på neuroskydd och neuroregenerering av celler. BDNF tillhör en grupp proteiner som stödjer CNS-funktionen, nämligen neurotrofiner (NT).

NTs syntetiseras huvudsakligen i CNS, men också i T- och B-lymfocyter, monocyter, glatta muskelceller och skelettmuskelceller, såväl som i endotelet i blodkärlen [92]. BDNF påverkar utvecklingen av nervsystemet. Det möjliggör processer för celldifferentiering och neuronal utveckling, förbättrar tillväxten och överlevnaden av neuroner och påverkar gynnsamt effektiviteten av neurogenes, synaptogenes och synaptisk plasticitet [93].

Histondeacetylashämmning bidrar till stimuleringen av BDNF-sekretoriska processer i kortikala neuroner. KB som bildas med KD hämmar histon-deacetylas och ökar därmed BDNF-utsöndringen.

-HB stimulerar BNDF-genuttryck, vilket ökar BDNF-proteinnivåerna i kortikala neuroner.

Detta görs genom aktivering av BDNF-genpromotorn IV och en mekanism som involverar transkriptionsfaktorn NF-KB och histonacetyltransferaset p300. Detta är en extremt viktig egenskap för att begränsa progressionen av neurodegenerativa förändringar [94,95].

2.7. Effekten av den ketogena kosten på aktiviteten hos ATP-känsliga kaliumkanaler

Med tanke på det faktum att den största mängden kaliumkanaler finns i hjärnan, gör det den mest mottaglig för förändringar i deras aktivitet och tillhörande störningar i centrala nervsystemets funktioner [96]. ATP-känsliga kaliumkanaler (KATP) är en subtyp som är nära relaterad till cellulär metabolism [96] och kopplad till elektrisk aktivitet [97].

Ett minskande ATP/ADP-förhållande inducerar öppningen av dessa kanaler medan ökande ATP-nivåer resulterar i att de stängs. Deras aktivering är känd för att utöva skyddande effekter mot oxidativ stress genom att minska ROS-produktion och förbättra mitokondriell metabolism [98].

Den substantia nigra pars reticulate (SNr) och den subthalamiska kärnan (SN) är båda rikliga i KATP-kanaler [99].

De tillhör de basala ganglierna, är involverade i rörelsekontroll [100] och har betraktats som en anfallsport [101]. Nedsättning av dessa strukturer är associerad med epilepsi och Parkinsons sjukdom [102]. Det har noterats att frekvent spontan avfyring av GABA-ergiska neuroner i SNr kan inducera anfall [103].

Hämning av dessa neuroner hindrar å andra sidan uppkomsten av konvulsioner. Både -HBand ACA har visat sig minska frekvensen av neuronal avfyring i SNr i hjärnan på möss [104,105]. Detta kan vara relaterat till en minskning av betydelsen av glykolys i metabolismen under ketos och följaktligen en minskning av glykolysproduktion av ATP, vilket i sin tur resulterar i KATP-aktivering och minskad excitabilitet.

Dessutom ökar -HB sannolikheten för att KATP-kanaler öppnas i hippocampus, vilket kan hjälpa granulceller att upprätthålla anfallsportaktivitet och förhindra kramper [106].

Juge et al. [55] visade att administrering av ACA minskade anfallsintensiteten och minskade glutamatutsöndringen, samtidigt som det inte påverkade dopaminnivåerna hos råttor med anfall inducerade av 4-aminopyridin (kaliumkanalblockerare). Denna effekt var dock reversibel: efter ACA-borttagning förstärktes effekten av 4-aminopyridin. Kim et al. [107] försökte bestämma vilken typ av kanaler som är involverade i att minska metabolisk stress.

För detta ändamål undersökte forskarna effekterna av -HB och ACA på KATP-kanaler som finns i rått- och mushippocampi. Resultaten bekräftade den skyddande effekten av KBs, inducerad av aktiveringen av ATP-beroende kaliumkanaler mot oxidativ stress.

Forskarna noterade att blockering av mitokondriella KATP-kanaler med 5-hydroxidekanoat och frånvaron av plasmalemma KATP-kanaler avskaffade den neuroprotektiva effekten av KB, vilket indikerar att den neuroprotektiva effekten uppnås genom att påverka båda typerna av kanaler.

2.8. Effekten av den ketogena kosten på beta-amyloid- och tau-proteinsyntes

De processer som leder till utvecklingen av AD är oupplösligt kopplade till onormala omvandlingar av beta-amyloid (A ) och tau-protein som ett resultat av vilka patologiska konglomerat av dessa strukturer bildas.

Grunden till denna process är mitokondriernas dysfunktionella aktivitet. Detta innebär en minskning av energinivån från glukosmetabolism och en ökning av ackumuleringen av tau-protein och A [26]. Med tanke på den komplexa karaktären av AD-etiologi och de positiva effekterna av KD hos äldre patienter som diagnostiserats med AD, finns det en motivering för den breda användningen av KD vid neurodegenerativa sjukdomar [108].

Enligt studier kan KD bidra till att minska nivån av ackumulering av beta-amyloid och vända dess toxicitet, genom att påverka de neuropatologiska och biokemiska processer som finns i AD [20,26]. Det har bevisats att KD kan minska volymen av patologiska betaaggregat av amyloid- och tau-protein i hjärnhomogenat hos laboratoriedjur [78].

Hos möss som behandlats med en ketogen diet i 40 dagar, var det en 25% minskning av amyloid beta-avlagringar utan effekt på förmågan att känna igen enkla föremål [20,26]. Ett liknande experiment utfört under 43 dagar visade liknande effekter, men forskare verifierade inte effekten av kosten på djurens kognitiva förmågor [109].

Anledningen till detta var troligen för kort behandlingstid. Dietbaserade ketonkroppar kan hjälpa till att förbättra minnet och kognitiv funktion. KDs deltagande i att minska risken för att utveckla sjukdomen genom att förbättra den cerebrala cirkulationens funktion och förbättra metaboliska verkan (inklusive sänkning av glukosnivåer och förstärkning av den intestinala mikrofloran) hittades [78].

Sammanfattningsvis verkar den ketogena kostens roll i behandlingen och förebyggandet av Alzheimers sjukdom ha ökat på senare tid. Dieten i sig har en inverkan på många metaboliska processer som är viktiga vid AD och andra neurodegenerativa sjukdomar också.

För närvarande trodde man att den positiva effekten på kognitiva, metabola och biokemiska funktioner beror på hur lång tid det tar att upprätthålla höga nivåer av ketonkroppar i blodet [26]. Det är svårt att avgöra betydelsen av KD vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar i framtiden, om så bara på grund av begränsningarna i användningen av denna diet hos äldre patienter med särskilda samsjukligheter [78].

Trots bristen på definition av exakta mekanismer som bestämmer verkan av KD i neurodegenerativa sjukdomar och bristen på konsekvens i resultaten av oberoende laboratorietester, verkar det vara värt att fortsätta forskningen för att fastställa de exakta mekanismerna bakom förbättringen av en patients tillstånd [26]. Det är lika viktigt att fastställa den långsiktiga effekten av KD på det övergripande välbefinnandet hos patienter som använder det [78].

3. Effekten av den ketogena kosten på tarmmikrobiota

På senare tid har inverkan av tarmmikrobiotan i allt högre grad studerats i samband med neurologiska sjukdomar [110–113]. Det är dock inte känt om förändringar i mikrobiotans sammansättning är en orsak eller en effekt av neurologiska störningar.

Tarmmikrobiota–hjärnaxeln involverar ett dubbelriktat flöde av information mellan de två organen. Hjärnan påverkar tarmen genom frisättning av noradrenalin, vilket modulerar förhållanden i tarmen [114]. Tarmmikrobiotan, å andra sidan, påverkar det centrala nervsystemet genom vagusnerven och via bioaktiva ämnen, såsom kortkedjiga fettsyror (SCFA), tryptofanderivat och sekundära gallsyror.

Sammansättningen av themicrobiota är konstant under större delen av en vuxens liv och den genereras av bland annat individuell livsstil, matvanor eller hälsotillstånd [115]. Vissa typer av bakterier som lever i tjocktarmen är avgörande för att människokroppen ska fungera på rätt sätt, på grund av syntesen av vitaminer från K- och B-gruppen, såväl som syntesen av neurotransmittorer [116,117].

SCFAs (acetat, propionat och butyrat) som produceras av svårsmältbara kolhydrater, av stammarna av Firmicutes och Bacteroidetes tillsammans med Bifidobacteria, är inte bara en energikälla för kolonocyter utan uppvisar också en mängd fördelaktiga effekter för den mänskliga organismen [118,119].

Höga koncentrationer av SCFA i tarmen hämmar tillväxten av gramnegativa bakterier från Enterobacteriaceae-familjen [120]. Dessa bakterier kan genom produktion av LPS leda till inflammation [113,121].

Därför kan inhibering av deras tillväxt indirekt undertrycka den inflammatoriska processen. Dessutom uppvisar butyrat antiinflammatoriska och oxidativ stressmodulerande effekter via hämning av NF-KB-aktivering, histondeacetylaser och uppreglering av peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPAR- ) [122]. Många studier visar att effekten av probiotika , prebiotika, symbiotika och antibiotika kan påverka förloppet av sjukdomar som Parkinsons sjukdom, depression och Alzheimers sjukdom, vilket bekräftar den viktiga inverkan av tarmmikrobiotans sammansättning på nervsystemets korrekta funktion [113,123-125].

Studier tyder också på att en gynnsam mikrobiotaprofil kan vara möjlig under KD, vilket resulterar i en lindring av epilepsisymtom [126–130]. Detta kan vara relaterat till de gynnsamma effekterna av vissa bakterier som lever i tjocktarmen på inflammation eller återbalansering av signalsubstanssystem.

For more information:1950477648nn@gmail.com