Tre fall av Nivolumab Plus Ipilimumab-terapi hos hemodialyspatienter med metastaserande njurcellscancer

Abstrakt.

Bakgrund: Även om CheckMate 214-studien bekräftade effektiviteten av nivolumab–ipilimumab kombinationsterapi vid avancerad eller metastaserad njurcellscancer (mRCC), är dess säkerhet och effekt hos patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESRD) under hemodialys fortfarande outforskad. Fallrapport: Alla patienter var män och genomgick mRCC-behandling med partiell nefrektomi eller nefrektomi. De hade ESRD och genomgick hemodialys. Fall 1 och 2 visade lymfkörtel- och lungmetastaser efter initial operation och fick nivolumab-ipilimumab-behandling.

Fall 1 hade grad 3 binjurebarksvikt efter fyra kurer, vilket kontrollerades med steroider. Fall 2 upplevde inga biverkningar. Båda var väl kontrollerade med fullständig (CR) eller partiell respons (PR). Fall 3 drabbades av lokalt återfall efter nefrektomi och fick kombinationsbehandling. Adrenal insufficiens av grad 3 inträffade efter tre kurer och tumörstorleken förändrades inte anmärkningsvärt. Slutsats: Kombinationsbehandling med Nivolumab–ipilimumab kan effektivt behandla mRCC-patienter med ESRD som genomgår hemodialys.

Behandlingen av metastaserande njurcellscancer (mRCC) förändrades signifikant med ankomsten av immunkontrollpunktshämmare (ICI). För patienter som klassificeras som med medelhög och låg risk enligt International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (1), erbjuder nivolumab-ipilimumab-kombinationsterapi signifikant högre total överlevnad (OS) än sunitinib, vilket visas i CheckMate 214-studien (2) . Denna kliniska prövning uteslöt dock patienter med ESRD som genomgick hemodialys. Incidensen av RCC hos hemodialyspatienter är högre än i den allmänna befolkningen (3). Dessutom är patienter med mRCC vanligare påträffade i verklig klinisk praxis. Det finns dock en brist på etablerade behandlingsstrategier för mRCC-patienter som genomgår hemodialys.

Här rapporterar vi fynd från tre patienter med mRCC som genomgår hemodialys behandlade med nivolumab-ipilimumab kombinationsterapi.

När njursjukdomen fortskrider kan följande symtom uppträda. Illamående och kräkningar, muskelkramper, aptitlöshet, svullna fötter och vrister, torr hud, klåda, andnöd, sömnlöshet, för mycket eller för lite urinering. Dessa symtom uppträder vanligtvis i ett senare skede, även om de även kan förekomma vid andra sjukdomar. I vår forskning fann vi att Cistanche kan behandla kronisk njursjukdom. Cistanche innehåller en mängd olika aktiva ingredienser, såsom atractylid, Lycium, adenosin, adenin, deoxyadenosin, etc. Dessa ingredienser kan reglera immunsystemets funktion, antioxidation, antiinflammatoriska och andra effekter för att uppnå effekten av att behandla kronisk njursjukdom .

Klicka när du ska ta cistanche

Ärenderapport

De tre patienternas egenskaper och behandlingsresultat sammanfattas i tabell I.

Fall 1. En 70-årig man diagnostiserades med en höger njurtumör under en ultraljudsundersökning i buken och remitterades till vårt sjukhus för vidare bedömning. Han hade stadium 4 kronisk njursjukdom (CKD) på grund av njurskleros. Förbättrad datortomografi (CT) avslöjade misstänkt RCC med en diameter på 55 mm placerad i den övre polen av den högra njuren. Han hade genomgått en robotassisterad partiell nefrektomi i augusti 2018. Patologiska fynd avslöjade klarcellig RCC, pT1b och en negativ kirurgisk marginal. Uppföljande CT i september 2019 visade metastaser på rygghuden och därefter utfördes metastasektomi. Den patologiska diagnosen var metastaserande RCC. Metastasering av paraaorta lymfkörtel (LN) inträffade i december 2019 och lungmetastaser observerades i februari 2020. Hans njurfunktion försämrades och hemodialys inleddes i april 2020.

På grund av förstorande LN och lungmetastaser, behandlades han med nivolumab (240 mg) plus ipilimumab (1 mg/kg) behandling var tredje vecka för IMDC mellanrisk mRCC i maj 2020. Efter 4 kurser med nivolumab–ipilimumab behandling, LN (Figur 1A) och lungskador visade CR.

Därefter, enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 inträffade en grad 3 central binjurebarksvikt, vilket är en immunrelaterad biverkning (irAE). Binjurebarksvikt kontrollerades med orala steroider. Han behandlades med nivolumab (480 mg) var fjärde vecka. Han drabbades upprepade gånger av binjurebarksvikt på grund av en urinvägsinfektion. Därför avbröts nivolumabbehandlingen. Sjukdomen är dock fortfarande under kontroll, och hans CR-status har hållits i sju månader efter att ha avslutat nivolumab.

Fall 2. En 63-årig man remitterades till vårt sjukhus för bilaterala njurtumörer som diagnostiserades med vanlig förstärkt CT. Han hade genomgått hemodialys för ESRD på grund av kronisk glomerulonefrit sedan 1994. En vänster laparoskopisk nefrektomi utfördes i april 2011 och en höger nefrektomi utfördes i juni 2011. Patologiska fynd visade papillär RCC (pT1a) RCC (pT1a) cell RCC (pT1a) pT1a) till höger; båda operationsmarginalerna var negativa.

Efter operationen avbröt patienten sjukhusbesöken. I september 2020 besökte han vårt sjukhus med lung- och LN-metastaser diagnostiserade på CT på ett underhållsdialyssjukhus. Han behandlades med nivolumab (240 mg) och ipilimumab (1 mg/kg) var tredje vecka för IMDC mRCC med mellanrisk. Lung- och LN-metastaserna minskade i storlek (PR) utan några biverkningar (Figur 1B). Efter 4 kurer med kombinationsterapi påbörjades nivolumabbehandling var 4:e vecka. Hittills har han fått fem kurer nivolumab. Hans tumörtillväxt förblir kontrollerad med PR-status, och inga biverkningar har noterats förrän denna rapport skrevs.

Fall 3. En 40-årig man hade genomgått hemodialys för end-stage renal disease (ESRD), vars etiologi var okänd, sedan 2008. Han hade genomgått en laparoskopisk nefrektomi för en vänster njurcystisk tumör på ett annat sjukhus 2018, och njurcystan sprack under operationen. Den patologiska diagnosen var klarcellig RCC (pT1a), och operationsmarginalen var negativ. En uppföljande CT i december 2019 avslöjade mjukvävnadsmassor i det vänstra retroperitoneala utrymmet.

Dessa tumörer förstorades i januari 2021 och han remitterades till vårt sjukhus för behandling. Han påbörjades med nivolumab (240 mg) och ipilimumab (1 mg/kg) var tredje vecka för IMDC mRCC med mellanrisk. Efter tre kurer med kombinationsbehandling lades han in på akutmottagningen på grund av hög feber och trötthet. Grad 3 central binjurebarksvikt diagnostiserades vid en ytterligare undersökning och patienten fick steroidbehandling. Storleken på de lokalt återkommande tumörerna förändrades inte signifikant, vilket tyder på en stabil sjukdom (SD). Efter att ha kontrollerat binjurebarksvikt med steroider inledde vi nivolumab monoterapi (480 mg/4 veckor). Han behandlades med tre kurer nivolumab och har uppnått SD-status utan ytterligare biverkningar.

Diskussion

CheckMate 214-studien 2018 visade effektiviteten av första linjens behandling med nivolumab-ipilimumab kombinationsterapi för avancerad eller metastaserad klarcells-RCC. Kombinationsterapi kan också vara till hjälp för icke-clear cell RCC (4), även vid hjärtmetastaser (5). Däremot hade kombinationsterapi för papillär RCC en hög grad av progressiv sjukdom (PD) och sämre progressionsfri överlevnad än den för klarcells-RCC (6). Båda studierna uteslöt dock hemodialyspatienter. Därför finns det ingen etablerad behandlingsstrategi för mRCC-patienter med ESRD som genomgår hemodialys.

Det finns flera fallrapporter av ESRD-patienter med mRCC som behandlats med ICI. En 68-årig man med mRCC som fått hemodialys i 20 år har enligt uppgift haft en kontrollerad sjukdom med långvarig användning av nivolumab utan immunrelaterade biverkningar (irAE) efter att sunitinib ansågs ineffektivt (7). I ett annat fall, en 77-årig man med mRCC som genomgick hemodialys, användes nivolumab som fjärde linjens behandling. Han drabbades av andningssvikt två veckor efter att ha påbörjat nivolumab och krävde intubation. Hans fall ansågs vara tumörpseudoprogression, och hans tillstånd förbättrades med antibiotika och diures, vilket möjliggjorde extubation efter 2 dagar. Åtta månader efter påbörjad nivolumab uppnådde patientens cancer PR-status (8). Cavalcante et al. rapporterade två fall av hemodialyspatienter med metastaserande melanom som behandlats med ipilimumab (9).

Även om klåda av grad 1 uppträdde, bidrog behandling med ipilimumab till att uppnå PR-status i det första fallet och i det andra fallet uppnådde CR-status med grad 3 bullös pemfigoid. Det sades att irAEs var associerade med prognosen för patienter med mRCC-behandlade ICI. Dessutom hade patienter med irAEs signifikant längre OS och progressionsfri överlevnad än de utan (10).

I vårt fall var tumören väl kontrollerad hos varje patient med antingen CR-, PR- eller SD-status. Eftersom våra fall var klara celler eller papillär RCC, var effektiviteten av kombinationsbehandling för patienter med förvärvad cystisk sjukdom associerad med RCC, som också inträffade hos hemodialyspatienter, oklart. Dessutom måste vi tänka på att platsspecifika svar på nivolumab kan variera beroende på vilket organ som har metastaserat (11).

När det gäller biverkningar led dock två av de tre patienterna av grad 3 central binjurebarksvikt, vilket var kontrollerbart med steroidbehandling. Binjurebarksvikten återkom hos den första patienten på grund av infektioner.

En systematisk genomgång av litteraturen visade att patienter som fick kombinerade ICI hade en högre incidens av binjurebarksvikt än de som fick ICI monoterapi (12-14). Denna översyn diskuterade dock inte fall av hemodialyspatienter. Flera patienter med central binjurebarksvikt inducerad av ipilimumab rapporteras behöva fortsätta steroidbehandling på grund av ihållande central binjurebarksufficiens (15). Patienter med ESRD kan ha en högre incidens av infektioner än den allmänna befolkningen på grund av förvärvad immunbrist (16), och steroider kan ytterligare öka risken för infektioner (17). Med tanke på dessa observationer har hemodialyspatienter en betydande risk för infektioner när de tar steroider.

Baserat på våra fallfynd ansågs infektioner ha inducerat relativ binjurebarksvikt, som i vårt första fall. Hos patienter som genomgår hemodialys och får kombinerade ICI, kan infektioner eller stress inducera relativ binjurebarksvikt. Men att jämföra AE hos hemodialyspatienter är fortfarande utmanande på grund av det begränsade antalet fallrapporter.

Hemodialyspatienter som får steroider på grund av irAE måste följas upp noggrant. Kombinationsbehandlingen nivolumab–ipilimumab för mRCC-patienter med ESRD kan hjälpa till att hantera sjukdomen effektivt.

Slutsats

Vi rapporterade fall av tre patienter med mRCC som genomgick hemodialys som behandlades med kombinationsterapi nivolumab–ipilimumab. Vi anser att tidig upptäckt av irAE och korrekt behandling är avgörande, särskilt hos hemodialyspatienter som behandlas med kombinationsterapi. Kombinationsbehandlingen nivolumab–ipilimumab kan anses vara effektiv även hos hemodialyspatienter med mRCC.

Intressekonflikt

Alla författare har inga intressekonflikter att deklarera om denna studie.

Författarbidrag

YK skrev detta manuskript och gav en tabell och figur. YK, KY, JI, TK, HI, KT och TT tog hand om patienterna och gav kombinationsbehandlingen. Alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet.

Referenser

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI och Choueiri TK: Extern validering och jämförelse med andra modeller av International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostisk modell: en populationsbaserad studie. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B och CheckMate 214 Utredare: Nivolumab plus ipilimumab kontra sunitinib vid avancerad njurcellscancer. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K och Tsuzuki T: Förvärvad cystisk sjukdom associerad njurcellscancer är den vanligaste subtypen vid lång- termdialyserade patienter: Centrala patologiresultat enligt 2016 års WHO-klassificering i en multiinstitutionell studie. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ och Rini BI: Klinisk aktivitet av ipilimumab plus nivolumab hos patienter med metastaserande icke-klarcellig njurcellscancer. Clin Genitourin Cancer 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K och Oyama M: Effekt av nivolumab plus ipilimumab hos en patient med njurcellscancer samtidigt med hjärtmetastaser: en fallrapport. In Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H och Tanabe K: Måttlig effekt av nivolumab plus ipilimumab hos patienter med papillärt njurcellscancer. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M och Uemura H: Längre kontroll av nivolumab hos patienter med metastaserande njurcellscancer med njursjukdom i slutstadiet vid dialys. Case Rep Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI och Feldman DR: Svar på nivolumab hos en patient med metastaserande klarcellig njurcellscancer och njursjukdom i slutstadiet vid dialys. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A och Lutzky J: Ipilimumab var säkert och effektivt hos två patienter med metastaserande melanom och njursjukdom i slutstadiet. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O och Finek J: Immunrelaterade biverkningar och resultat av patienter med cancer som behandlats med immunkontrollpunktshämmare. Anticancer Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E och Nakamura M: Platsspecifik respons på nivolumab vid njurcellscancer. Anticancer Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C och Thompson JA: Hantering av immunrelaterade biverkningar hos patienter som behandlas med immunkontrollpunktshämmare: Sammanfattning av riktlinjer för klinisk praxis från American Society of Clinical Oncology. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S och Burotto M: Primär binjurebarksvikt under behandling med immunkontrollpunktshämmare: Fallrapporter och genomgång av litteraturen. Case Rep Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R och Torino F: Endokrina biverkningar inducerade av immunkontrollpunktshämmare. J Clin Endocrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A och Lochnan H: Immun checkpoint-inhibitorterapi associerad hypofysit. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ och Jaber BL: Dödlighet orsakad av sepsis hos patienter med njursjukdom i slutstadiet jämfört med den allmänna befolkningen. Kidney Int 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA och Winthrop KL: Infektionsrisk och säkerhet vid användning av kortikosteroider. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 och TOSHIO TAKAGI 1.

1 Institutionen för urologi, Tokyo Women's Medical University Hospital, Tokyo, Japan; 2 Institutionen för urologi, Tokyo Women's Medical University Medical Center East, Tokyo, Japan.

For more information:1950477648nn@gmail.com