Tredosvaccination framkallar neutraliserande antikroppar mot omikron
Mar 22, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Omicron, SARS-CoV-2 B.1.1.529-varianten av oro (VOC), upptäcktes först i södra Afrika i november 2021, och dess BA.1-underlinje är nu dominerande i Storbritannien. Omicron BA.1 innehåller 32 kodande förändringar i sitt spikprotein (bilaga p 2), och det är oklart i vilken utsträckning dess spridning drivs av en inneboende ökning av överförbarheten eller flykt från tidigare infektionsinducerad och vaccininducerad immunitet.
I Storbritannien BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) och AZD1222 (ChAdOx1 nCoV-19, Oxford–AstraZeneca)Covid-19vacciner administrerades som en del av en primär tvådoskurs. En efterföljande tredje dos av antingen BNT162b2 eller mRNA1273 (Moderna) vaccin har administrerats sedan september 2021. För att bestämma förmågan hos vaccininducerade antikroppar att neutralisera omikron och jämföra detta med våra tidigare mätningar av VOC-neutralisering med BNT162b2 och AZD1222,1,2 utförde vi en tredje analys av Legacy-studiekohorten (NCT04750356). Legacy-studien grundades i januari 2021 av University College London Hospitals och Francis Crick Institute i London, Storbritannien, för att spåra serologiska svar på vaccination under den nationellaCovid-19vaccinationsprogram hos frisk personal frivilliga rekryteras prospektivt eller efter en positivCovid-19test, efter vaccination. Detaljer om metoderna och den kliniska kohorten finns i bilagan. Legacy-studien godkändes av London Camden och Kings Cross Health Research Authority Research and Ethics Committee (IRAS nummer 286469) och sponsras av University College London Hospitals.
Med hjälp av en levande SARS-CoV-2-neutraliseringsanalys med hög genomströmning bestämde vi neutraliserande antikroppstitrar (NAbT) mot omikron i 620 serumprover från 364 unika deltagare (bilaga p 3) och jämförde dessa med NAbTs mot alfa- och delta VOC, för vilka det finns signifikanta vaccineffektdata korrelerade med NAbTs.3
Hos deltagare som provtogs 2–6 veckor efter tvådosvaccination med BNT162b2 hade de flesta (166 [83%] av 199) en kvantifierbar NAbT mot omikron (median 50% hämmande koncentration [IC50] 122 [IQR 46–173]), vilket var sjufaldigt lägre [95% KI 6·3–7·4] än NAbT mot alfa (median IC50 600 [IQR 384–1141]) och trefaldigt [95% KI 2·8–3·3] lägre än NAbT mot delta (median IC50 301 [IQR 171–572]; bilaga p 2). Men när de provtogs 12–16 veckor efter tvådosvaccination med BNT162b2 hade endast cirka hälften av deltagarna (69 [51%] av 136) en kvantifierbar NAbT mot omikron, medan nästan alla fortfarande hade en kvantifierbar NAbT mot alfa (131 [96%] av 136) och delta (132 [97%] av 136). Minskningen av omikron NAbT under de 10 veckorna efter den andra dosen var signifikant (χ2 p<>
Samma analys av deltagare efter tvådosvaccination med AZD1222 visade att mindre än hälften hade en kvantifierbar NAbT mot omikron 2–6 veckor efter den andra dosen (25 [37%] av 68), sjönk ytterligare (fem [19%] av 26) 12–16 veckor efter den andra dosen, medan de flesta deltagare hade en kvantifierbar NAbT mot alfa (59 [87%] av 68) och delta (52 [76%] av 68) 2–6 veckor efter den andra dosen av AZD1222 (bilaga p 2). I synnerhet skilde sig NAbT efter AZD1222-vaccination avsevärt beroende på om deltagarna rapporterade att de upplevdeCovid-19symtom (χ2 p<0·0001): those="" who="" had="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" and="" had="" not="" experienced="">Covid-19symtom före deras andra vaccindos hade i stort sett inget detekterbart NAb-svar mot omikron (29 [73%] av 40; bilaga pp 2, 4). Däremot var det bara en minoritet av dem som hade fått två doser BNT162b2 och inte hade upplevtCovid-19symtomen hade inget detekterbart NAb-svar mot omikron (24 [16%] av 147), även om medianen NAbT mot omikron i denna grupp var signifikant lägre än de mottagare av BNT162b2 som inte hade upplevtCovid-19symtom före vaccination (median IC50 92 [IQR 42–158] vs 165 [122–387]; p<0·0001), which="" is="" consistent="" with="" previous="" results="" of="" nabts="" against="">
cistanche pharma specialför immunitet
Efter två doser vaccin upplevde 26 deltagare efterföljande genombrott SARS-CoV-2-infektion mellan april och november 2021; 24 (92%) av dessa var troligen deltainfektioner (bilaga) och presenterades för ett studiebesök 1–7 veckor efter ett positivt COVID-19-test (bilaga p 2). Alla deltagare, oavsett vaccintyp, kunde därefter neutralisera omikron (median IC50 573 [IQR 310–655]).
I september 2021 inledde Storbritannien en riktad kampanj för tredje dosförstärkare för dem i Joint Committee on Vaccination and Immunisation Priority Groups 1–9 som hade fått sin andra dos mer än 6 månader tidigare. Dessa grupper inkluderade vårdpersonal, individer äldre än 50 år och kliniskt utsatta människor. Deltagarna bjöds in till ett studiebesök vid tidpunkten för sin tredje dos (n=80; mediandagar sedan den andra dosen 192 [IQR 188–202]) och efter sin tredje dos (n=85; mediandagar sedan den tredje dosen 20 [IQR 18–22]; medianålder 53 år [IQR 45–59]). Alla deltagare fick BNT162b2 för alla tre doserna (bilaga p 2). Innan de fick sin tredje dos hade 34 (42%) av 80 deltagare detekterbara NAbT mot omikron, medan nästan alla deltagare (82 [96%] av 85) neutraliserade omikron efter en tredje dos, med en median IC50 på 332 [IQR 193–596]. Efter den tredje dosen av BNT162b2 var NABT mot omikron ungefär 3 veckor efter vaccination endast fyra gånger lägre (95 % KI 3·3–4·5) än mot alfa och endast tvåfaldigt lägre (95 % KI 1·7–2·0) än mot delta.
Slutligen övervägde vi om två syntetiska monoklonala antikroppsbehandlingar tillgängliga i Storbritannien kunde neutralisera omikron. Xevudy (sotrovimab; Vir/GSK) kunde neutralisera omikron (geometriskt medelvärde IC50 385 ng/ml [95 % KI 354–419]), medan kombinerat kasirivimab och imdevimab (Ronapreve; Regeneron) gjorde det inte, inte ens vid koncentrationer upp till 300 000 ng/ml (tillägg p 2). Medan sotrovimab var sex till åtta gånger mindre effektivt vid neutraliserande omikron än delta eller alfa, var den genomsnittliga serumkoncentrationen av sotrovimab 29 dagar efter en infusion på 500 mg (24·5 μg/ml)4 64 gånger högre än in vitro IC50 mätt här.
cistanche till saluomimmunitet
Sammanfattningsvis visar våra resultat att två vaccindoser, särskilt av AZD1222, är otillräckliga för att generera ett starkt NAb-svar mot omikron. Deltagare som upplevde en COVID-19-infektion före eller efter tvådosvaccination genererade högre NAbTs än de som inte upplevde en COVID-19-infektion, liksom de som fick den tredje dosen BNT162b2, som producerade konsekvent höga NAbT mot omikron (och alfa och delta).
Dessa resultat har två viktiga konsekvenser. För det första föreslår de att tillgängliga vacciner som kodar för det förfädernas spikprotein som först upptäcktes i Wuhan, Kina, fortfarande inducerar ett NAb-svar mot omikron som motsvarar det som induceras av infektion med andra senaste VOC. Detta stöds av överväganden om det antigena avståndet mellan förfädernas och VOC-spikarna.5,6 För det andra, medan varje spikvariant verkar inducera den högsta NAbT för sig själv med den definierade hierarkin av korsreaktivitet,7,8 observerar vi att skillnaden i korsigenkänning av heterologa spikar minskas avsevärt efter boostervaccination, i linje med de senaste rapporterna.5 Det kommer att vara viktigt att dissekera de funktioner som driver detta breda svar över olika kohorter (vaccin typ, tidigare infektion, ålder, comorbiditeter) som framtida boostervaccinationsstrategier beaktas.
Vi fann också att den monoklonala antikroppen sotrovimab (men inte kombinerad casirivimab och imdevimab) neutraliserade omikron in vitro, om än med minskad kapacitet i förhållande till alfa och delta. Detta resultat är i linje med andra preliminära rapporter9 och stöder planerna på att prioritera användningen av sotrovimab hos kliniskt sårbara vuxna efter godkännande av Medicines and Healthcare products Regulatory Agency i december 2021. Även om sotrovimab förmodligen behåller aktiviteten mot omikron, tyder våra resultat på att det skulle vara klokt att utvärdera eventuella förändringar i dess effekt över flera inställningar och doseringsregimer, till stöd för beslutet att studera sotrovimab i RECOVERY- och PANORAMIC-studierna 2022. Under tiden tyder dock våra resultat också på att med tanke på bristen på någon annan tillgänglig monoklonal antikroppsbehandling för dem med omikroninfektioner, skulle det vara klokt att snabbt överväga att utvidga användningen av sotrovimab utöver de som inte kräver extra syre - dvs för dem som är allvarligare sjuka och skulle ha fått kombinerat casirivimab och imdevimab tidigare men som kanske inte är godkända för att få sotrovimab för närvarande.
Sammantaget tyder våra resultat på att NAbTs mot omikron efter en tredje vaccindos av BNT162b2 är i liknande ordning som NAbTs mot delta efter den andra dosen av BNT162b2. Medan förändringar i inneboende virusegenskaper som vävnadstropism eller överförbarhet kan förändra den exakta nivån av NAbs som korrelerar med skydd mot sjukdom, förblir NAbTs uppmätta i laboratoriet det starkaste korrelatet av skydd mot symptomatisk och svår sjukdom över flera varianter.3, 10
De NAbTs vi observerar överensstämmer i stort med preliminära epidemiologiska data om vaccinets effekt mot symtomatisk sjukdom.11
Det är värt att lyfta fram att jämförelser mellan kohorter som presenteras här är förvirrade efter ålder: deltagare som provtogs efter två doser AZD1222 är signifikant yngre än deltagare som provtogs efter två doser BNT162b2 (medianålder 35 år vs 45 år; p<0.0001; appendix="" p="" 3),="" whereas="" the="" converse="" is="" true="" for="" participants="" who="" were="" sampled="" after="" three="" doses="" of="" bnt162b2="" (median="" age="" 55="" years).="" comparison="" of="" this="" latter="" group="" to="" an="" older="" subset="" of="" the="" two-dose="" bnt162b2="" cohort="" (n="88;" age="" ≥45="" years;="" appendix="" p="" 5),="" however,="" shows="" similar="" results="" (appendix="" p="" 5).="" should="" the="" correlation="" between="" younger="" age="" and="" higher="" nabts="" we="" previously="" observed="" after="" two-dose="" vaccination1="" continue="" to="" hold="" true,="" our="" results="" would="" imply="" that="" absolute="" nabts="" after="" three-dose="" bnt162b2="" vaccination="" measured="" here="" is="" an="" underestimate="" of="" those="" in="" younger="" cohorts.="" ultimately,="" our="" observational="" study="" is="" constrained="" by="" the="" roll-out="" of="" the="" national="" covid-19="" vaccination="" program:="" further="" assessment="" of="" nabts="" in="" younger="" individuals,="" waning="" of="" nabts="" over="" time,="" and="" the="" effect="" of="" third-dose="" vaccination="" in="" participants="" who="" previously="" received="" two="" doses="" of="" azd1222="" (which="" has="" formed="" the="" backbone="" of="" the="" global="" vaccination="" program)="" will="" be="">
echinacosidförimmunitet
Avslutningsvis stöder resultaten från vår kohort av friska vuxna i arbetsför ålder en tredosvaccinationsstrategi mot COVID-19 för den allmänna befolkningen, och det breda neutraliserande svaret som observerats tyder på att brådskande globala åtgärder för att leverera tredosvaccination kan öka befolkningens immunitet mot nuvarande VOC (inklusive omikron) och bidra till att förhindra uppkomsten av nya varianter. Studier från olika populationer, inklusive äldre och kliniskt extremt sårbara personer, såsom de som behandlas med hemodialys12 eller som genomgår behandling för cancer13 är fortfarande avgörande för att förstå immunitet i grupper som löper störst risk och kräver en större andel av hälso- och sjukvårdens resurser om de skulle bli sjuka. Sammantaget är det fortfarande viktigt att övervaka NAbTs över tid i olika kohorter. Många aspekter av cellulär immunitet är i spel, men både preliminära rapporter om dödlighetsminskning hos antikroppsnegativa vuxna infekterade med alfa VOC och behandlade med kombinerad casirivimab och imdevimab),14 och de senaste rapporterna om samtidig NAb-avtagande och ökad risk för sjukhusvistelse eller död15 över flera populationer tyder på att pågående bedömning av NAb mot SARS-CoV-2-varianter kommer att fortsätta att vara en del av en effektiv strategi mot COVID-19 när pandemin fortsätter att utveckla.
Mary Wu, Emma C Wall, Edward J Carr, Ruth Harvey, Hermaleigh Townsley, Harriet V Mears, Lorin Adams, Svend Kjaer, Gavin Kelly, Scott Warchal, Chelsea Sawyer, Caitlin Kavanagh, Christophe J Queval, Yenting Ngai, Emine Hatipoglu, Karen Ambrose, Steve Hindmarsh, Rupert Beale, Steve Gamblin, Michael Howell, George Kassiotis, Vincenzo Libri, Bryan Williams, Sonia Gandhi, Charles Swanton, *David LV Bauer
Francis Crick Institute, London NW1 1AT, Storbritannien (MW, ECW, EJC, HT, HVM, SK, GKe, SW, CSa, CK, CJQ, KA, SH, RB, SGam, MH, GKa, SGan, CSw, DLVB); National Institute for Health Research (NIHR) University College London Hospitals (UCLH) Biomedical Research Centre och NIHR UCLH Clinical Research Facility, London, Storbritannien (ECW, HT, VL, BW); Worldwide Influenza Centre, Francis Crick Institute, London, Storbritannien (RH, LA); University College London, London, Storbritannien (YN, EH, RB, VL, BW, SGan, CSw); Institutionen för infektionssjukdomar, St Mary's Hospital, Imperial College London, London, Storbritannien (GKa)
Hänvisning
1 Wall EC, Wu M, Harvey R, et al. Neutralisera antikroppsaktivitet mot SARS-CoV-2 VOC B.1.617.2 och B.1.351 genom BNT162b2-vaccination. Lancet 2021; 397: 2331–33.
AZD1222- inducerad neutraliserande antikroppsaktivitet mot SARS-CoV-2 Delta VOC. 398: 207–08.
3 Cromer D, Stein M, Reynaldi A, et al. Neutraliserande antikroppstitrar som prediktorer för skydd mot SARS-CoV-2-varianter och effekten av boosting: en metaanalys. Lancet Microbe 2021; 3: E52–61.
4 Läkemedel och hälsovårdsprodukter Tillsynsmyndighet. Sammanfattning av produktegenskaper för Xevudy. Den 2 december 2021.
5 Dejnirattisai W, Shaw RH, Supasa P, et al. Minskad neutralisering av SARS-CoV-2-omikron B.1.1.529-varianten genom serum efter immunisering. Lancet 2021; 399: 234–36.
6 Cele S, Jackson L, Khoury DS, et al. Omicron undgår omfattande men ofullständigt Pfizer BNT162b2 neutralisering. Naturen 2021; publicerad online 23 dec.
7 Faulkner N, Ng KW, Wu MY, et al. Minskad korsreaktivitet mot antikroppar efter infektion med B.1.1.7 än med sars-CoV-2-stammar hos föräldrar. Elife 2021; 10: e69317.
8 Reynolds CJ, Pade C, Gibbons JM, et al. Tidigare SARS-CoV-2-infektion räddar B- och T-cellsvar på varianter efter första vaccindosen. Vetenskap 2021; 372: 1418–23.
9 Planas D, Saunders N, Maes P, et al. Betydande flykt av SARS-CoV-2-omikron till antikroppsneutralisering. Naturen 2021; publicerad online 23 dec.
10 Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, et al. Neutraliserande antikroppsnivåer är mycket prediktiva för immunskydd mot symptomatisk SARS-CoV-2-infektion. Natur Med 2021; 27: 1205–11.
11 Förenade kungarikets hälsosäkerhetsbyrå. UKHSA Variant Teknisk Briefing 33. Den 21 december 2021.
12 Carr EJ, Wu M, Harvey R, et al. Neutraliserande antikroppar efter COVID-19-vaccination hos brittiska hemodialyspatienter. Lancet 2021; 398: 1038–41.
13 Fendler A, Shepherd STC, Au L, et al. Immunsvaren efter den tredje vaccinationen mot covid-19 minskar hos patienter med hematologiska maligniteter jämfört med patienter med fast cancer. Cancercell 2021; publicerad online 29 dec.
14 Samverkansgruppen för återhämtning. Casirivimab och imdevimab hos patienter som är inlagda på sjukhus med COVID-19 (RECOVERY): en randomiserad, kontrollerad, öppen plattformsstudie. medRxiv 2021; publicerad online 16 juni.
15 Katikireddi SV, Cerqueira-Silva T, et al. Tvådos ChAdOx1 nCoV-19-vaccinskydd mot COVID-19-sjukhusinläggningar och dödsfall över tid: en retrospektiv, befolkningsbaserad kohortstudie i Skottland och Brasilien. Lancet 2021; 399: 25–35.
