Traditionell kinesisk medicin hos patienter med primärt Sjögrens syndrom: en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning
May 12, 2022
Bakgrund:Sjögrens syndrom (SS) är en kronisk inflammatorisk autoimmun sjukdomkännetecknas främst av torrhet, trötthet och smärta. Aktuella terapier för SS i västerländskamedicinen är begränsad. Syftet med denna kliniska studie var att utforska effektiviteten ochsäkerheten med att använda formeln för traditionell kinesisk medicin (TCM) på patienter med primär SS.
Metoder:Vi utförde en 12-vecka, randomiserad, dubbelblind, placebokontrolleradklinisk prövning vid Chung Shan Medical University Hospital. Vi inkluderade 42 patienter medSS mellan 20 och 80 år som uppfyllde klassificeringskriterierna förAmerican and European Consensus Group (AECG). Patienter som hade andra svårasystemiska manifestationer eller sjukdomar exkluderades från detta försök. Efter screening,patienter tilldelades slumpmässigt till TCM-behandlingsgruppen eller placebogruppen (kvotav 2:1). Vi behandlade TCM-gruppen med 6 g Gan-Lu-Yin granulat efter frukostoch 6 g Jia-Wei-Xiao-Yao-San kombinerat med 1 g Suan-Zao-Ren-Tang och 1 g avYe-Jiao-Teng varje kväll efter middagen. Patienter i kontrollgruppen behandlades med enplacebo med samma utseende och smak men bara en tiondel av dosen av detmottas av behandlingsgruppen. European League Against Reumatism SjögrensSyndrome Patient-Reported Index (ESSPRI) användes som primär effektmått vid vecka12. Sekundära effektmått var Sjögrens Syndrome Disease Activity Index (SSDAI),läkare global bedömning (PGA), visuell analog skala (VAS), MultidimensionalUtmattningsinventering och medicinsk resultatundersökning Short Form-36 och Pittsburgh SleepKvalitetsresultat (PSQI). Biverkningar registrerades också.
Resultat:Av de 42 randomiserade patienterna tilldelades 28 patienter TCMbehandlingsgruppen och 14 patienter tilldelades den kontrollerade gruppen. Under studien5 patienter drog sig ur TCM-gruppen och 7 från kontrollgruppen.
Vid vecka 12 hade ESSPRI-poängen för båda grupperna förbättrats. ESSPRI-poängen påbehandlingsgruppen minskade med 0.62 (95 procent CIP = 0.557) och placebogrupp minskade med 0.91 (P = 0.557). Ingen signifikant skillnad observerades dockmellan de två grupperna. Sömnvaraktigheten i PSQI var−0.61, som visade enförbättring av mer än−0.21 jämfört med placebogruppen (P = 0.914).
Slutsats:Vid vecka 12 avslöjade inte ESSPRI-resultaten att användningen av TCMformeln var effektiv för att behandla patienter med Sjögrens syndrom. Men PSQIpoäng visade att denna formel kunde förlänga patientens sömnvaraktighet. Vi hittade ocksåatt denna formel kan sänka blodtrycket hos patienter.
Nyckelord: Sjögrens syndrom, Jia-Wei-Xiao-Yao-San, Gan-Lu-Yin, Cistanche, Anti-Fatigue, randomiserad klinisk prövning, effekt, säkerhet
INTRODUKTION
Primärt Sjögrens syndrom (pSS) är en kronisk inflammatorisk autoimmun sjukdom som kännetecknas av sicca-syndrom. Mer än 80 procent av patienterna som besöker kliniker rapporterar symtom på torrhet, trötthet och smärta (1). Totalt sett är 20-40 procent potentiellt påverkade av en allvarlig manifestation av pSS (2, 3). Ingen effektiv västerländsk medicinterapi har upptäckts som gynnar patienterna. Flera biologiska medel har testats i kliniska prövningar, men få kliniska resultat har rapporterats (1). Inom österländsk medicin har interventioner som involverar traditionell kinesisk medicin (TCM) gett heterogena och inkonsekventa resultat (4). Detta kan tillskrivas bristen på standardiserade endpoints och evidensbaserad kunskap om vissa TCM. Klassificeringen av patienter med pSS utifrån diagnostiska metoder inom österländsk medicin är också en svår uppgift. Mekanismen för Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) vid autoimmun sjukdom observerades öka synaptisk plasticitet och minska nivåerna av inflammatoriska markörer genom att uppreglera uttrycket av hippocampus hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) (5-7) . Suan-Zao-Ren-Tang (SZRT) skulle kunna reglera det gamma-aminosmörsyra-ergiska (GABA) systemet i plasma, vilket är avgörande för etiologin för psykiatriska störningar (8). Resultaten av studier utförda på djur har visat att Gan-Lu Yin (GLY) kan påverka vaskulär glattmuskelaktivitet (9) och utöva en antiinflammatorisk effekt (10–12). Enligt en studie är förekomsten av Sjögrens syndrom cirka 0,8 procent i Kina, och majoriteten av patienterna är kvinnor i förhållandet 3:1. En annan studie rapporterade att mer än 90 procent av patienterna med pSS i Kina behandlas av TCM-läkare (13). Effektiviteten av TCM för patienter med pSS i en klinisk miljö är dock okänd. Därför var syftet med denna studie att observera effektiviteten och säkerheten av att använda en ofta föreskriven TCM-formel vald från register som erhållits från National Health Insurance-systemet i Kina.
METODERPatientval
Patienter som ingick i denna studie var mellan 20 och 80 årår, uppfyllde klassificeringskriterierna för den amerikanska europénConsensus Group, hade en European League Against Reumatism(EULAR) Primärt Sjögrens syndrom Patientrapporterat Index(ESSPRI) poäng mer än tre poäng, och undertecknade en informeradsamtyckesformulär efter att ha läst och samtyckt till detaljerna idenna rättegång. De inskrivna patienterna krävdes att tillfredsställa antingen 4av de sex kriterierna i den amerikanska europeiska konsensusgruppen,inklusive nr 4 (histopatologi) eller nr 6 (autoantikroppar), eller 3av de fyra objektiva kriterierna (inklusive nr 3, nr 4, nr 5 eller nr 6).Uteslutningskriterierna var en historia av allvarliga kardiovaskulära,lung- eller neuropsykiatriska störningar, onormala njurarfunktion, lågt antal vita blodkroppar i serum och graviditet.Under utredningen kunde patienter dra sig ur prövningenutan att ange en anledning. Patienter med en följsamhetsgrad på70 procent , ett ESSPRI-poäng som ökade mer än 50 procent två gånger, ellerallvarliga biverkningar krävdes för att dra sig ur studienefter godkännande från huvudutredaren.
Studera design
Detta var en 12-vecka, dubbelblindad, randomiserad och placebokontrolleradkliniskt prov. Deltagarna tilldelades slumpmässigttill antingen en placebogrupp eller en behandlingsgrupp (förhållandet 1:2).Deltagarna var tvungna att återvända till kliniken för bedömningari veckorna 0, 4, 8 och 12.
Intervention
Patienter som tilldelats behandlingsgruppen vid baslinjen oraltfick 6 g Gan-Lu-Yin (GLY) per dag efter frukost och 6 gav Jia-Wei-Xiao-Yao-San (JWXYS) kombinerat med 1 g SuanZao-Ren-Tang (SZRT) och 1 g Ye-Jiao-Teng (YJT) efter middagenvarje dag i 12 veckor. En placebo med en tiondel av dosen avTCM-formel och samma utseende administrerades oralttill patienter i kontrollgruppen varje dag. Koncentreradväxtbaserade läkemedel tillverkades av Chuang Song-Zongläkemedelsfabrik, och alla träffade Good ManufacturingÖvningskrav. Deltagarna fick inte göra detta andra traditionella kinesiska örtmediciner understudie. Men om patienter hade börjat ta följandetillåtna mediciner mer än 2 veckor före screeningen,
FIGUR 1 |Testprofil. 42 patienter randomiserades till TCM- och placebogrupper i förhållandet 2:1. I TCM-gruppen fick 28 patienter 6 gram Gan Lu Yinefter frukost och 6 g Jia Wei Xiao Yao San kombinerat med 1 g Suan Zao Ren och 1 g Ye Jiao Teng efter middagen på kvällen varje dag. 14 patienter oraltfick placebo med en tiondels dos av TCM:s formel och samma utseende varje dagde var tvungna att hålla en stabil dos hela tiden12-veckans studieperiod: kolinerga mediciner (Salageneller Exozac), immunmodulatorer (Plaquenil, metotrexat ellerbiologiska läkemedel), sömnmedel och anxiolytika (Stilnox, Antivan ellerXanax), antidepressiva medel, icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel,och analgetika (tramadol, Ultracet eller Panadol). Endast för säkerhets skullsyfte kan dosen ändras och sådan modifieringgjordes av utredaren. InstitutionsprövningsnämndenChung Shan Medical University Hospital godkände allaförfarandena för denna studie.
Slutpunkter
Det primära effektmåttet var ESSPRI, som var van vidutvärdera primära kliniska egenskaper med en enda 0-10 siffrapoäng för var och en av de tre skalorna (torrhet, trötthet och smärta). Ahögre poäng tydde på allvarligare symtom.Sekundära effektmått under 12-veckans studieperiod varEULAR Sjögrens Syndrome Diseases Activity Index, patientglobal bedömning, visuell analog skala, medicinska resultatSurvey Short Form-36, Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI),multidimensional Fatigue Inventory och den kinesiskaFrågeformulär för medicinsk konstitution. EULAR SjögrensSyndrome Diseases Activity Index designades för att bedömasystemisk sjukdomsaktivitet i kliniska prövningar för pSS. Den recenserar12 utvalda domäner av organspecifik sjukdomsaktivitet, var och envarav delas in i lågaktivitet, måttlig aktivitet ochhög aktivitetsnivå (2, 14). Den traditionella kinesiska medicinenConstitutional Scale är ett verktyg för att diagnostisera syndrom ochsjukdomar, och dess resultat kan användas för att bestämma en lämpligbehandlingsmetod.Säkerhet
Under hela studieperioden registrerades vitala tecken ochfysiska undersökningar utfördes vid varje besök. Laboratoriumresultat för serum- och biokemiska tester övervakades efter veckor0 och 12. Alla negativa händelser registrerades. TCM frågeformulärbedömdes vid vecka 4, 8 och 12. Studerande sjuksköterskor undersöktespatienter som använder en samtidig medicinering och läkemedelsansvarbedömning och läkemedelskontroll vid varje besök.Statistisk analys
Originaldata samlades in och verifierades av monitorer vid varjebesök. Grovdata matades sedan in i databasen och analyseradesav forskare som använder SAS-programvara. För att undvika partiskhetfrån saknade data modifierades resultaten enligtprincipen om intention-to-treat. Kontinuerliga variabler avendpoints jämfördes med de vid baslinjen med användning av envariansanalys eller Studentst-testa. Efter bearbetning avkategoriska variabler använde forskarna Fishers exakta test, denchi-kvadrattest, eller Cochran-Mantel-Haenszel-testet för att analyseraresultaten.Den uppskattade urvalsstorleken beräknades under hypotesenav en 5 procent typ 1 felfrekvens och 20 procent typ 2 felfrekvens. Deförväntade genomsnittliga förändringar i ESSPRI-poäng vid vecka 12 avintervention var fyra punkter i behandlingsgruppen och tvåpoäng i placebogruppen, och standardavvikelsen sattespå 2,75. En provstorlek på 30 patienter tilldelades att ge20 procent kraft för att jämföra resultaten av de två grupperna som använderen tvåsidigt-test och Wilcoxon rank-summetest. Eftersom detförväntad uttagsfrekvens var 30 procent och placebo och TCMgrupperna hade ett deltagarförhållande på 1:2, 72 observationspatienterkrävdes innan registreringen påbörjades. Som ett resultat avbudgetbegränsningar avslutades rekryteringen för denna studie ochanalys utfördes efter inskrivningen av 42 patienter.
TABELL 1 |Baslinjeegenskaper hos studiedeltagarna
RESULTATAv de 42 screenade patienterna tilldelades 28 slumpmässigtbehandlingsgruppen och 14 tilldelades placebogrupp. Totalt fem deltagare i placebogruppen vardras tillbaka från rättegången; tre drogs tillbaka till följd avineffektiv behandling och de andra två drog sig frivilligt tillbaka.I TCM-gruppen drog sig 7 patienter frivilligt tillbaka och 21patienter slutförde 12-veckors studie. En hade en allvarlig biverkninghändelse (hydronefros), tre drog sig frivilligt, en saknadeeffekt, och de andra tre gick förlorade vid uppföljning (Figur 1). Generellt sett är hälsotillståndet för patienter i TCMgruppen var sämre än för patienterna i placebogruppen vidbaslinjen. PSQI-poängen för patienter i TCM-gruppenvar högre än patienterna i placebogruppen (11,25± 4,27 mot 10,57± 5.03; P <>0.650). För den traditionella kinesenMedical Constitutional Scale resultat, alla tre konstitutionella typervar dominerande i TCM- och placebogrupperna (bord 1). Deprevalensen av denna konstitutionella typ i kontrollgruppen varhögre än i TCM-gruppen (64,29 vs. 57,14 procent).Vid vecka 12, även om det inte finns några signifikanta förändringar i de flestabas- och biokemidata, behandlingsgruppens IgG-nivåhade minskat med 39,64 (P = 0.042∗ ), betydligt. ESSPRIpoängen för båda grupperna hade förbättrats. Men ESSPRI gör poängav behandlingsgruppen minskade med 0.62 (P = 0.557) och deav placebogruppen minskade med 0.91 (P = 0.557). ESSPRIantalet patienter i behandlingsgruppen var högre än deav patienterna i kontrollgruppen (Tabell 2; figur 2). Jämfört medvecka 0, ESSDAI-poängen för behandlingsgruppen avsevärtförbättrats. Men det var ingen signifikant skillnad i ESSDAI-poängenhittas mellan de två grupperna. Dessutom hade PGA-resultatensignifikant minskad i behandlingsgruppen (−1.37 ± 2.37∗, P = 0.075) än i placebogruppen (−0.24 ± 1.36, P = 0.075). Iaspekten av allmän hälsa i SF-36, resultatet av behandlingengrupp (7.14± 11.82∗, P = 0.330) hade uppenbarligen höjt sig över dessaav placebogruppen (−3.57 ± 9.29, P = 0.330). Sömnlängdför PSQI var−0.61, uppvisar en förbättring av merän−0.21 jämfört med placebogruppen (P = 0.914; Figur 3). Ingen av de andra sekundära ändpunkterna för de tvågrupper visade att TCM-formeln var effektiv. Ettallvarlig biverkning orsakades av hydronefros, men detta var detinte relaterat till TCM-formeln.
DISKUSSION
I denna 12-vecka, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning,vi drog slutsatsen att GLY och JWXYS TCM-formeln hade nrsignifikant effekt på patienter med pSS jämfört med placebo,enligt ESSPRI-resultat. Värt att notera, jämfört medplacebo, kan TCM-formeln förlänga den totala sömntidenmed ungefär en halvtimme, enligt PSQI-resultaten.Och IgG som var en välkänd predisposition för pSS förimmunologisk hyperrespons minskade signifikant klslutet av studien. Minskningen av ESSDAI och PGAoch förbättringen av den allmänna hälsan observerades efterfår TCM-behandling. Säkerhetsprofiler avslöjade att dettaformeln kan dock tolereras av patienter med pSSfrekventa milda biverkningar i mag-tarmsystemetrapporterades.Den dåliga kliniska prestandan hos TCM kan tillskrivastill flera faktorer i denna rättegång. Först, TCM-formeln ellerosage vi brukade för att behandla patienter med pSS kanske inte harvarit tillämplig på den population vi inkluderade. Även omkliniska manifestationer av TCM-gruppen var allvarligare vidbaslinjen fanns det inga statistiska skillnader mellan tvågrupper. De kliniska manifestationerna av TCM-gruppen varallvarligare vid baslinjen. Användning av andra växtbaserade läkemedeleller doser som interventioner skulle ha varit mer fördelaktigaför patienter. För det andra var uppföljningsperioden för kort för attvisa effekten av örtmedicin. Bevisbaseratdata om GLY och JWXYS saknas fortfarande, och de flestaTCM-läkare ordinerar behandling enligt deras kliniskaerfarenhet utan starkt stöd från vetenskapliga bevis.För det tredje var hälsotillstånden för patienter i de två grupperna inte detmotsvarande vid baslinjen. Obalanserade variabler kan ha lett tillavvikelser i resultaten. Förstoring av urvalsstorleken skulle kunnaminska denna avvikelse.Förbättringen av sömnkvalitet och varaktighet kan vara enresultatet av JWXYS och SZRT. Tidigare evidensbaserad forskningvisade att en JWXYS- och SZRT-formel kunde förbättrassömnrelaterade problem hos kvinnor i klimakteriet. JWXYS är effektivtför behandling av sömnlöshet, och SZRT kan förlänga sömntiden med∼1 timme efter 1 månads behandling (15–17). Resultaten av studierutfört på djur har visat att GLY kan påverkavaskulär glattmuskelaktivitet (9). Denna studie hade vissa begränsningar. För det första är provstorlekenrelativt liten och studietiden är kort. Men för en pilotstudie,vi trodde att denna explorativa studie fortfarande kan ge viktigainformation. För det andra var doseringen och växtbaserade kombinationerbestäms av TCM-experters kliniska erfarenhet, men inte prekliniskstudie eller fas II dosvarierande studier. Men vitror att kliniska prövningar av TCM kan startas med en fas II-pilotstudie eftersom dessa formler hade använts i klinisk praxis förhundratals år. Slutligen kan studieresultaten inte generaliserastill andra populationer, andra TCM-formler eller doser eftersom dettaär en enkelcenter, småskalig explorativ studie (18–23).
SLUTSATS
Vid vecka 12 indikerade ESSPRI-poängen inte effekten av TCM-formeln vid behandling av patienter med Sjögrens syndrom. Men PSQI-poängen visade att denna formel kunde förlänga sömntiden för patienter. Vi upptäckte också att denna formel kunde minska serumnivån av IgG och blodtryck i slutet av studien. Endast ett fåtal lindriga biverkningar observerades.
DATA TILLGÄNGLIGHET
De ursprungliga bidragen som presenteras i studien ingår i artikeln/Tilläggsmaterialet, ytterligare förfrågningar kan riktas till motsvarande författare/er.
ETIKUTTALANDE Etisk granskning och godkännande krävdes inte för studien på mänskliga deltagare i enlighet med lokal lagstiftning och institutionella krav. Patienterna/deltagarna gav sitt skriftliga informerade samtycke till att delta i denna studie.
FÖRFATTARBIDRAG
H-HC, J-NL, M-CY och C-YC bidrog till utformningen och designen av studien. H-HC skrev det första utkastet till manuskriptet. J-NL bidrog till finansiering av förvärv och projektadministration. M-CY och C-YC organiserade databasen och utförde den statistiska analysen. Y-TH och Y-FH skrev delar av manuskriptet. JW bidrog till utformningen av studien, genomförandet av experimenten, tolkningen av data och kritisk revision/slutgiltigt godkännande av manuskriptet. Alla författare bidrog till manuskriptrevision, läste och godkände den inlämnade versionen.
HITTA DEN BÄSTA BOTANISKA HOLISTISKA VÅRDEN FÖR ATT LÄMPA TRÄTTHET
Vår noggrant handgjorda Neuro Regen-formel innehåller de bäst undersökta örterna. Var och en visar fantastisk potential för anti-trötthetshantering, plus generellt nerv- och neuronstöd.
Inkluderar:
① Cistancheinnehåller en mängd olika polyfenoler som echinakosid och verbaskosid, som kan öka aktiviteten hos antioxidantenzymer och har funktionen att eliminera fria radikaler;
③ Cistanchehar funktionen attger näring till njurarna och stärker yang,och kan förbättra hypotalamus-hypofys-hypofysen orsakad av tung träning. Gonadaxelns funktion främjar utsöndringen av testosteron, är fördelaktigt för kroppens anabolism och har anti-trötthetseffekter;
④ Cistancheinnehåller en mängd effektiva ingredienser, som kan främja kroppens energiomsättning och spela enanti-trötthetseffekt.
