Translationella bevis för litiuminducerad hjärnplasticitet och neuroskydd vid behandling av neuropsykiatriska sjukdomar

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Stefano Puglisi-Allegra1 ✉, Stefano Ruggieri1 och Francesco Fornai

Ökande bevis indikerar litium (Lit) effektivitet i neuropsykiatri, vilket pekar på överlappande mekanismer som förekommer inom distinkta neuronala populationer. Faktum är att samma väg beroende på vilken krets som fungerar kan falla inom de psykiatriska och/eller neurologiska domänerna, Lirestores både neurotransmission och hjärnstruktur avslöjar att psykiatriska och neurologiska störningar delar gemensamma dysfunktionella molekylära och morfologiska mekanismer, som kan involvera distinkta hjärnkretsar, här en översikt ges angående den terapeutiska/neuroprotektivaeffekter av Lit i olika neuropsykiatriska störningar för att lyfta fram vanliga molekylära mekanismer genom vilka Li producerar dess humörstabiliserande effekter och i vilken utsträckning dessa överlappar med plasticitet i distinkta hjärnkretsar. Lysande humörstabiliserande effekter är uppenbara vid typisk bipolär sjukdom (BD) som kännetecknas av ett cykliskt förlopp av mani eller hypomani följt av depressiva episoder, medan dess effektivitet är svagare i det motsatta mönstret. Vi fokuserar här på neurala anpassningar som kan ligga bakom psykostimulerande inducerad psykotisk utveckling och dissekera, genom sensibiliseringsprocessen, vilka egenskaper som delas vid BD och andra psykiatriska störningar, inklusive schizofreni. De många funktionerna hos Li belyses här för att bevisa dess exceptionella farmakologi, vilket kan hjälpa till att belysa dess verkningsmekanismer. Dessa kan fungera som en vägledning mot en strategi för flera läkemedel. Vi föreslår att uppkomsten av sensibilisering i en specifik BD-subtyp kan förutsäga den terapeutiska effekten av Li. Denna modell kan hjälpa till att sluta i BD vilka molekylära mekanismer som är relevanta för den terapeutiska effekten av Lit.

Cistanche har en mycket bra neuroprotektiv effekt

INTRODUKTION

Litium (Li plus ) förblir det farmakologiska medlet "guldstandard" för att behandla och förebygga återfall i både typ I och typ II bipolära sjukdomar (BD). Det är också effektivt för att förebygga suicidalt beteende under allvarlig depression. Trots sin starka effekt, under de senaste åren, administrerades Li plus mindre och mindre på grund av toxicitet och behovet av att övervaka serumkoncentrationer för att strikt upprätthålla säkra terapeutiska doser [1–5]. Alternativa metoder för att administrera låga men effektiva terapeutiska Li plus doser har dock utvecklats [6]. Förutom sin effektivitet i att behandla och förebygga symtom på psykiatriska störningar, producerar Li plusneuroprotektivaeffekter på ett brett spektrum av neuronala populationer som är involverade i både beteendemässiga och motorrelaterade kretsar.

Faktum är att ökande bevis är under debatt, vilket indikerar Li plus-effektivitetneurodegenerativstörningar, som pekar på vanliga intracellulära mekanismer, som förekommer inom distinkta neuronala populationer. Detta är fallet med Alzheimers sjukdom (AD), amyotrofisk lateralskleros/frontotemporal demens (ALS/FTD) och Parkinsons sjukdom (PD) [4, 7].

Kunskap om dessa mekanismer kan belysa patogenesen och neuropatologin hos olika psykiatriska och neurologiska störningar. De molekylära verkningsmekanismerna för Li plus involverar klassiska farmakologiska mål, såsom cellytreceptorer eller modulering av neurotransmittorer, andra budbärarsystem, enzymkaskader och transkriptionsfaktorer [1, 8].

Här ges en översikt om det terapeutiska c/neuroprotektivaeffekter av Li plus vid olika neuropsykiatriska sjukdomar för att belysa vanliga molekylära mekanismer genom vilka Li plus producerar sina humörstabiliserande effekter och i vilken utsträckning detta överlappar medneuroskyddi olika hjärnkretsar. Faktum är att liknande cellförändringar beroende på vilka kretsar som äger rum kan falla antingen inom de psykiatriska och/eller neurologiska domänerna.

ALLMÄN ÖVERSIKT ÖVER MOLEKYLARMEKANISMER FÖR LI plus

Vissa effekter av Li plus är relaterade till den fysikalisk-kemiska reversibla konkurrensen med magnesiumjon (Mg2 plus) inom specifika katalytiska proteindomäner involverade i substratfosforylering. Bevis visar Li pluss förmåga att hämma Mg2 plus-beroende enzymer genom att ersätta Mg2 plus från dess bindningsställen, och därigenom minska enzymstabilitet och aktivitet [9]. Således beror farmakologiska effekter av Li plus mestadels på det ömsesidiga förhållandet Li plus /Mg2 plus [10]. Dessa verkningsmekanismer lägger till den mångfacetterade farmakologin hos Li plus [11], såväl som dess multipla mål.

Bindningskonkurrensen mellan Li plus och Mg2 plus vid substratenzymställen modulerar aktiviteten hos flera enzymer inom intracellulära vägar involverade i biokemiska effekter, som är relevanta både för neuropsykiatriska ochneurodegenerativstörningar. Dessa inkluderar inositolmonofosfatas (IMPas), Akt/-arrestin-2 och glykogensyntaskinas-3 (GSK-3). Det finns

Fig. 1 Detaljerad ritning av litiums fina molekylära mekanismer på specifika cellmål. Litium hämmar PI-cykeln, som aktiveras efter stimulering av G-kopplade neurotransmittorreceptorer (GPCR). PLC förmedlar hydrolysen av fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP2) till den sekundära budbärarens diacylglycerol (DAG) och inositoltrisfosfat (IP3), som i sin tur aktiverar nedströms signalvägar, inklusive proteinkinas C (PKC) och IP3 receptor (IP3R)/ER stress/oveckat proteinsvar (UPR). I detalj hämmar litium (a) återupptaget av inositol (I), såväl som IMPas och IPPas (b), vilket resulterar i en total utarmning av IP3 (c). På detta sätt förhindrar litium autofagiförsämring och apoptos som är bundna till IP3R-relaterad ER-stress, massiv Ca2 plus frisättning från ER, onormal UPR, såväl som ackumulering av felveckade/ovikta proteiner och skadade mitokondrier (d). Onormal UPR består till exempel av uppreglering av TRAF/JNK och XBP1, vilket främjar apoptotiska händelser samtidigt som autofagin försämras. Samtidigt, genom hämning av PKC och GSK3 (e), hämmar litium potentiellt skadliga effekter som utlöses nedströms om dessa vägar. Dessa inkluderar (f) oxidativ stress på grund av ackumulering av reaktiva syreämnen (ROS) som läckt från skadade mitokondrier och nedreglering av den nukleära faktorn erytroid 2 (NFE2)-relaterade faktor 2 (NRF2), som förutom dess antioxidanteffekter också är relaterad till mitofagi och mitokondriell uppkomst; (g) försämrad transkription av neurotrofisk,neuroprotektiva, och antioxidantgener, såsom BDNF, VEFG, Bcl-2 och NRF2, som istället återställs av litium via både GSK3-hämning och aktivering av CREB-transkriptionsfaktorn placerad nedströms om GPCR; (h) produktion av pro-inflammatoriska cytokiner som ligger bakom aktiveringen av STAT/interferon-gamma (INF)/nukleär faktor kappa-lättkedjeförstärkare av aktiverade B-celler (NF-k)-vägen; och (i) ackumulering av hyperfosforylerad tau, som är bunden till cytoskelettförändringar och försämring av autofagi.

two closely related forms of GSK-3 are termed alpha (GSK-3α) and beta (GSK-3β), which are equivalently inhibited by Li+ [12]. Li+ inhibits GSK-3 by competing with Mg2+ for an essential binding site [13]. In addition to Mg2+ competition, Li+ inhibits GSK-3β activity by increasing its phosphorylation [14]. Li+ also decreases GSK-3β levels by inhibiting its transcription [15]. It is worth noting that, of all the kinases, GSK-3 influences the largest number of substrates [16]. Thus, Li+ has been estimated to act at several hundreds of GSK3-dependent substrates through the modulation of a number of GSK-3-dependent pathways. Since Li+ affects other Mg2+-dependent proteins, the occurrence of >3000 humana proteiner har uppskattats som kan påverkas av Li plus [17]. Denna förmåga att agera på en uppsjö av molekyler, var och en har en funktionell relevans, gör Li plus till ett kraftfullt farmakologiskt medel och ett värdefullt verktyg i klinisk och preklinisk forskning.

Under de senaste decennierna har bevis tillhandahållits som visar att Li plus hämmar ett antal fosfataser genom att fungera som en icke-konkurrenskraftig och icke-konkurrenskraftig hämmare. Även om mekanismerna för Li plus-inducerad fosfatasinhibering fortfarande inte är helt avslöjade [18, 19], har icke-kompetitiv hämning av IMPas och inositolpolyfosfat 1-fosfatas (IPPas) nyligen föreslagits [19, 20]. Hämning av IMPase och IPPase minskar markant nivåerna av inositoltrifosfat (IP3), vilket i sin tur modulerar många intracellulära vägar kända för att vara relevanta för både neuropsykiatriska och degenerativa störningar, såsom autofagi [1].

Ett antal neurotransmittorer inklusive dopamin (DA), noradrenalin och serotonin verkar genom G-proteinkopplade receptorer. Således kan effekterna av Li plus på inositolcykeln översättas till förändrad receptoraktivitet efter monoaminstimulering, vilket i sin tur kan dämpa neurotransmittorns effektivitet, vilket inducerar synaptisk stabilisering [10].

Anmärkningsvärt nog stimulerar Li plus också genuttryck inklusive hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och vaskulär endotelial

tillväxtfaktor (VEGF). Låga nivåer av BDNF under depressiva och maniska faser hos bipolära patienter [21], har rapporterats vändas av Li plus-behandling. I linje med detta är Li plus och BDNF plasmanivåer relaterade till varandra [22]. Li plus reglerar också inflammatoriska processer som dämpar det pro-inflammatoriska svaret. I detalj minskar det lipopolysackarid-inducerad inflammation i gliaceller [23] och minskar produktionen av interleukin-1 beta och tumörnekrosfaktor-alfa. Li plus förmåga att modulera inflammation är relevant för dess farmakologiska effekter eftersom de inflammatoriska processerna spelar en avgörande roll både ineurodegenerationoch humörstörningar [24, 25].

Li plus riktar sig mot oveckat proteinsvar (UPR)-relaterade händelser, såsom endoplasmatisk retikulum (ER) stress, excitotoxicitet och autofagdysfunktion antingen vid synapserna eller i cellkroppar. Detta förväntas inducera neuroplasticitet, som påverkar beteende och motorisk aktivitet, genom överlappande mekanismer i olika hjärnområden (Fig. 1).

UPR-aktivering inducerar autofagi [26, 27], som motverkar ER-stress via nedbrytning av proteinaggregat och organeller, inklusive skadade mitokondrier, kärnmembran och ER. Dessutom räddar Li plus autofagifel, som ofta rapporteras ineurodegenerativsjukdomar, inklusive PD, AD, tauopati, ALS och Huntingtons sjukdom [7, 12, 25, 28–42]. På liknande sätt rapporteras autofagi ofta vara dysreglerad vid ett antal psykiatriska störningar.

Autophagy är ett fylogenetiskt konserverat eukaryotiskt cellclearingssystem som spelar en avgörande roll i cellhomeostas [36]. Det särskiljs i makroautofagi, mikroautofagi och chaperonförmedlad autofagi, som alla främjar lysosomberoende substratnedbrytning [37]. Autofagi kan induceras av ett antal kaskader, bland vilka den som kontrolleras av däggdjursmålet för rapamycinkomplex1 (mTORC1) spelar en relevant roll. mTOR-komplexet representerar ett nedströms substrat av fosfoinositid-3-kinas/fosfatas- och tensinhomolog/Akt-vägen.

Aktivering av 5′ AMP-aktiverat proteinkinas och hämning av GSK 3- [8, 41] är andra välkända vägar som kontrollerar initiering av autofagi.

Förutom att nedbryta oxiderade/felveckade proteiner och skadade organeller, modulerar autofagi nyckelcellsfunktioner som sträcker sig från neuralröret och synapsutveckling till neurotransmittorfrisättning och synaptisk plasticitet, såväl som neuroinflammation och immunitet [4, 43].

Även om Li plus hämmar GSK-3, vilket minskar autofagi via mTOR-aktivering, består den utbredda effekten av Li plus i mTOR-oberoende autofagiaktivering eftersom Li plus kraftigt hämmar IMPase [7, 44]. I linje med detta har utarmning av inositol humörstabiliserande effekter [1, 42], medan Li plus i tauopatier kan spela en dubbel skyddande roll genom att hämma GSK-3 [45], vilket ger stark autofagoberoendeneuroprotektivaeffekter och motverka tau-ackumulering genom autofagiaktivering ([46], Fig. 1).

Autofagi-aktivering förväntas rensa skadade mitokondrier (mitofagi), och genom en åtföljande ökning av mitokondriell genes, påskyndar detta mitokondriell omsättning, vilket förbättrar mitokondriell funktion. Li plus-inducerad mitokondrier och mitofagi förekommer både i endotelceller [47] och specifikt inom olika neuronala typer [27, 34].

En sådan effekt, som är öppet avgörande ineurodegeneration, gäller även för humörstörningar eftersom mitokondriell dysfunktion rapporteras hos bipolära patienter [48, 49].

Så även med tanke på starka terapeutiska effekter på humörstörningar, är det troligt att autofagi tar en central plats i dess antimaniska och antidepressiva verkan. Detta är inte förvånande med tanke på att ett antal autofagi-inducerande läkemedel, som finns på etiketten med andra terapeutiska indikationer, har humörstabiliserande effekter (dvs valproat, rapamycin, [46]). På liknande sätt kan den specifika effekten på humörstörningar av en mängd olika psykofarmaka delvis relatera till autofagi-inducerande effekter [50–52].

LITIUM INNEURODEGENERATIVOCH PSYKIATRISKA

cistanche tubolosa fördelar: skydda nervceller

STÖDNINGAR

Neurodegenerativstörningar: AD och PD och ALS/FTD

En växande mängd bevis pekar påneuroprotektivaeffekter av Li plus. Patienter med BD administrerade med långvarig Li plus har en lägre risk att utveckla demens inklusive AD [53, 54]. En metaanalysstudie [55] visar att Li plus-behandling signifikant minskar kognitiv försämring jämfört med placebo, vilket indikerar att Li plus kan vara fördelaktigt för att främja kognitiva

prestation hos personer med mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) och AD.

Li plus kan verka i flera steg inom de biokemiska kaskaderna som är involverade i uppkomsten och progressionen av AD (Fig. 1). Till exempel kan GSK-3-hämning motverka den patologiskt ökade enzymaktiviteten som förekommer hos patienter som drabbats av MCI och AD [56]. GSK-3 är involverat i amyloidogenes och tau-fosforylering, som på preklinisk nivå hämmas av Li plus-administrering [57]. Återigen kan Li plus-inducerad autofagi motverka autofagiundertryckning, vilket förväntas hos AD-patienter på grund av en progressiv ökning av mTOR-aktivitet under sjukdomsförloppet [35, 58]. Dessutom främjar Li plus syntesen och frisättningen av neurotrofiska faktorer, särskilt BDNF och VEGF vars ökade tillgänglighet skyddar neuroner mot neurotoxiska förolämpningar, stimulerar hippocampus neurogenes och ökar synaptisk plasticitet [2]. Faktum är att BDNF-polymorfismer rapporterades till måttlig A-relaterad kognitiv nedgång i preklinisk AD [59], och BDNF minskar A i hjärnan [60]. En kort halveringstid och oförmåga att passera blod-hjärnbarriären försämrar dock den terapeutiska potentialen för BDNF [61].

En sådan begränsning övervinns av små molekyler som BDNF-mimetiska föreningar som kan skydda primära neuroner från A-inducerad toxicitet och främja synaptogenes [62]. Dessutom kan Li plus effektivt aktivera den molekylära vägen som ökar BDNF-syntesen [10] Det är värt att notera att djurmodeller spelar en nyckelroll i AD-forskning som också främjar kliniska studier på patienter för att bedöma Li plus-effekt i kontrasterande A- och tau-patologi [ 63].

ALS är en motorneuronsjukdom som tillhör en grupp neurologiska störningar som selektivt påverkar motorneuroner som kontrollerar kroppens frivilliga muskler. ALS kan klassificeras som familjär eller sporadisk, beroende på om det finns en familjehistoria av sjukdomen eller inte. Även om det inte finns någon konsensus om den familjära definitionen, anses ett antal gener orsaka sjukdomen.

Motoriska symtomförbättringar av Li plus rapporterades under de senaste två decennierna. Sålunda, i en klinisk prövning, visades Li plus-behandling i 15 månader vara säker och signifikant associerad med en långsammare sjukdomsprogression och död [28]. Betydande neuroskydd åtföljd av försenad sjukdomsdebut och ökad livslängd visades i G93A murin modell [28]. Det bör påpekas att flera ALS genetiska murina modeller har utvecklats [64]. Även om de är mycket användbara i preklinisk forskning, är de delvis representativa för patologin och litiums effektivitet i dessa modeller förtjänar att undersökas ytterligare [65].

Dagliga doser av Li plus , vilket leder till plasmanivåer som sträcker sig från {{0}},4 till 0,8 mM, fördröjer sjukdomsprogression hos en liten grupp ALS-patienter [28]. Detta validerades ytterligare i en stratifierad studie på ALS-patienter som bär på UNC13A-varianten där Li plus fördubblar överlevnadstiden [29], medan i en heterogen ALS-population kan dessa skyddande effekter av Li plus diskuteras. Således är det tydligt hur Li plus påverkar flera mål, som alla sannolikt kommer att bidra till förbättringen av ALS, såsom autofagi som involverar Li plus hämmande verkan på GSK- 3 och IP3-omsättning eller undertryckande av gliacellsaktivering i ryggmärgen [4].

Li plus inducerar autofagi för att motverka ER-stress och förändrad UPR och räddar autofagifel som inträffar i både ALS/FTD och BD [7, 28, 34, 35, 49, 66–72]. Anmärkningsvärt har UPR-markörer (p-eIF2a, GRP78, GRP94, XBP1 och CHOP) visat sig förutsäga Li plus-respons hos bipolära patienter [70].

Li plus-responsiva psykiatriska störningar, såsom BD, depression och ångest, kan ofta föregå ALS/FTD, och patienter med psykiatriska störningar som får regelbunden Li plus-behandling har en minskad prevalens av ALS och demens [73].

Detta bevis visar ännu en gång detneurodegenerativsjukdomar och affektiva störningar kan dela gemensamma neurala mekanismer där Li plus fungerar som terapeutiskt, vilket starkt tyder på att dessa mekanismer är avgörande i etiologin.

Li plus-effekten vid PD har studerats dåligt och resultaten tyder på att den förtjänar betydande kliniska prövningar för att fastställa lovande neuroskydd som föreslagits av experimentella modeller.

I en parkinmutant transgen mus förhindrar låga doser Li plus motorisk funktionsnedsättning såväl som dopaminerg striatal degeneration, parkininducerad striatal astroglios och mikroglial aktivering. Dessa resultat bekräftar ytterligare Li plus som en potentiell terapi för PD [74]. Vid en första anblick kan detta låta konstigt eftersom Li plus genom att hindra sensibilisering producerad av DA [75] förväntas dämpa effekten av det långsiktiga L-DOPA-svaret, vilket representerar en viktig del av L-DOPA-symptomatisk effekt. Således kan asymtomatisk interferens av Li plus med PD dölja den sjukdomsmodifierande effekten som produceras av Li plus som verkar på autofagiberoende pågående degenerativa steg [7, 69].

Alfa-synuklein, ett stort substrat för autofagi, ackumuleras i Lewy-kroppar, som mestadels finns i skonade dopaminerga neuroner i substantia nigra pars compacta [76], såväl som inom extranigrala neuronala populationer [77].

Dessutom reproducerar genetisk ablation av Atg7 specifikt inom DA-neuroner PD-patologi, inklusive bildandet av alfa-synuklein-färgade Lewy-kroppar. Bevis som pekar på en nyckelroll för autofagi i DA-relaterade störningar [78] och Li plus som en potentiell terapi för PD har tillhandahållits [4].

Psykiatriska störningar: BD, egentlig depression (MDD) och schizofreni

Li plus har konsekvent rapporterats vara effektivt för att minska självmordsrisken både hos unipolära och bipolära patienter [83], och eventuellt agera på GABA [67] för att modulera aggression och impulsivitet [84–86] via autofagi [87] .

Li plus är inte effektivt vid schizofreni, vilket dokumenterats av litteratur från de senaste decennierna (se [86] för en recension). Även om Li plus administreras samtidigt med specifika antipsykotika för att lindra vissa biverkningar, innebär detta inte någon effekt av Li plus för att behandla schizofreni [88, 89]. Detta kan låta oväntat eftersom schizofreni och BD delar vissa funktionella och symtomatiska egenskaper. I själva verket bekräftar denna diskrepans i terapi vad som ursprungligen indikerades av Emil Kraepelin som 1899 skiljde "demens praecox" (vidare kallad schizofreni) från "manodepressiv", "manodepressiv vansinne" och manodepressiv sjukdom, numera kallad BD . En sådan distinktion upprätthålls för närvarande trots vissa motstridiga hypoteser [90].

Vi vill inte ta itu med en sådan nosografisk fråga; vi vill snarare betona hur de olika effekterna av Li plus i dessa sjukdomar kan förlita sig på distinkta molekylära mekanismer som verkar vid schizofreni jämfört med BDs, på grund av distinkta molekylära mål

Detta är en avgörande punkt eftersom schizofreni och BD delar vissa beteendeförändringar och neurotransmittorförändringar (t.ex. DA och glutamat). Dessutom har genetiska korrelationer och vanliga gener mellan dessa sjukdomar visats [91–93].

Dessa likheter tyder på att dessa störningar har några överlappande steg i sina molekylära mekanismer. Men det enkla faktum att Li plus är dåligt eller inte effektivt vid schizofreni uppmanar till att undersöka vilka Li plus-beroende eller Li plus-oberoende molekylära vägar som finns i BDs jämfört med schizofreni, respektive [94, 95].

Varför är Li plus effektivt vid BD och har en dålig effekt om någon, vid schizofreni? Vi kommer att diskutera en sådan skillnad genom att påpeka den cykliska karaktären hos BD i kontrast till ett progressivt förlopp av schizofreni.

Det är viktigt att notera att de molekylära vägarna som är inblandade i sensibiliseringsfenomenet är avgörande vid schizofreni, BD, såväl som vid psykotogena effekter av missbrukade psykostimulerande medel. Faktum är att den cykliska karaktären hos BD kan vara nyckeln i det specifika mönstret av sensibilisering, som utvecklas vid en sådan störning, i kontrast till ett progressivt förlopp, som annars äger rum vid schizofreni.

Li plus är effektivt för att undertrycka eller fördröja psykostimulant-inducerad sensibilisering [96] genom att verka på några vanliga mekanismer som också delas av schizofreni och BD.

Även om båda sjukdomarna delar sensibiliseringsmekanismer, är endast BD känslig för Li plus, som fortfarande letar efter en förklaring.

Vi föreslår att en sensibiliseringsprocess existerar i båda störningarna även om tidsförloppet för en sådan sensibilisering skiljer sig åt, vilket förklarar de olika resultaten av en liknande farmakologisk manipulation.

Sensibilisering är en process genom vilken upprepad intermittent exponering för en given stimulans, såsom stress, trauma eller psykostimulerande medel, leder till förbättrade beteendereaktioner vid efterföljande exponering [97–99].

Förekomsten av beteendesensibilisering hos patienter med BD har föreslagits för att förklara återfall och utvecklingen av beteendestörning [97, 100].

Effekterna av psykostimulantia är relevanta för att studera de molekylära mekanismer som verkar i sensibiliseringsprocessen, som äger rum vid psykiatriska störningar och delas av schizofreni och BD. Faktum är att när psykostimulantia missbrukas kroniskt, kan psykotiska eller maniska symtom uppstå, vilket ytterligare vittnar om en promiskuös överlappning mellan molekylära mekanismer som verkar vid dessa störningar.

Därför fokuserar vi här på effekterna av psykostimulantia på neurala anpassningar som ligger bakom drogmissbruk och psykotisk utveckling, för att genom sensibiliseringsprocessen belysa vilka egenskaper som delas eller inte mellan schizofreni och BD.

Li plus, dopaminrelaterad sensibilisering och cellclearing system

Amfetamin (AMPH) upprepad administrering inducerar beteendesensibilisering som avslöjar en lämplig manisk-liknande preklinisk modell [101-103]. Den translationella giltigheten av sensibilisering för psykostimulerande psykologisk stress [97, 104–106] stöds också av överlappningen av deras neurala effekter, särskilt på dopaminerg överföring. Detta kan också förklara varför AMPH inducerar maniska symtom hos både friska frivilliga och BD-personer [107].

Kroniskt kokain i den prekliniska modellen producerar beteendesensibilisering och minskar -cateninnivåer i prefrontala cortex, amygdala och dorsala striatum. Följaktligen ökar GSK-3-aktivitetsnivåerna i dessa områden [108]. Li plus behandling räddar -cateninnivåer och blockerar kokaininducerad sensibilisering [108]. Dessa resultat överensstämmer med Li plus -inducerad GSK-3-hämning och följande ökning av -cateninnivåer. Kontrasterande resultat visar dock ökade -cateninnivåer inom nucleus accumbens som är parallella med uttrycket av kokainsensibilisering, båda fenomenen räddas av Li plus-administration [109, 110], vilket skapar ett scenario där Li plus-effekter verkar motsägelsefulla.

Den möjliga inblandningen av neurotransmittorer har förespråkats för att förklara dessa skillnader och rollen av neurala nätverk, där ömsesidiga influenser mellan hjärnområden kan påverka dem på olika sätt [109].

Metamfetamin (METH), såväl som andra psykostimulerande medel, producerar vanligtvis psykoser med positiva symtom som liknar de vid schizofreni. En sådan effekt gör att METH-användning/missbruk vanligtvis anses vara en experimentell modell för schizofreni. Hög presynaptisk DA-syntes och frisättning är utmärkande för schizofreni [111–113]; likaså beror de psykostimulerande effekterna av METH på ökad DA-syntes och massiv DA-frisättning inom limbiska och dorsala striatalområden, såväl som onormal stimulering av postsynaptiska DA-receptorer (DAR), främst D1-subtypen (D1Rs) [114, 115]. Å andra sidan är schizofrena patienter överkänsliga och överkänsliga för AMPHs [98, 111]. METH dysregulerar ett antal känslighetsgener för schizofreni, såsom DISC1, NRG1/ErbB4 och CRMP2, som är kända för att vara involverade i regleringen av presynaptisk DA-frisättning eller postsynaptiska D1R-relaterade kaskader. Anmärkningsvärt är att de alla konvergerar på mTOR-signalering, så onormal stimulering av D1Rs aktiverar signifikant mTOR, vilket hämmar autofagimaskineriet [116]. Detta tyder på att förändrade mTOR- och försämrade autofagivägar representerar ett gemensamt nav mellan

psykostimulerande inducerad neuroplasticitet och schizofreni. METH försämrar aktiviteten i ubiquitin-proteasomsystemet (UPS),

som till stor del är beroende av DA [117–122]. Proteasom

Fig. 2 Litium, amfetaminrelaterad sensibilisering och cellrensningssystem. Litium hämmar IMPase och IPPase, såväl som PKC och GSK3, som utlöses nedströms dopamin GPCR. Detta resulterar i minskad produktion och phospho-tau/felveckade proteiner och räddning av cellclearing-system, som försämras av mTOR-hyperaktivering placerad nedströms om D1 DA-receptorer och/eller av onormala mängder phospho-tau. Samtidigt plockar litium isär de GSK3- -aktiverande proteinerna -ARR och PP2A från komplexet de bildar med GPCRs/AKT samtidigt som de riktas mot nedbrytning av cellclearingsystemen. På detta sätt justerar litium dopaminobalanser som uppstår efter psykostimulerande intag/administrering, och onormal aktivering av GPCR och relaterade nedströms signalvägar reglerar DA presynaptisk frisättning och receptorer och postsynaptiska DAR. Aktivering av DAD2-receptorsubtyp (D2R) bidrar till uttrycket av DA-beroende METH-inducerade beteendeförändringar också via ett signalkomplex bestående av -arrestin 2 (-arr2), AKT och proteinfosfatas-2A (PP2A) , där Li plus är en direkt hämmare av GSK-3 och även hämmar GSK-3-aktivitet i cellen genom en indirekt mekanism som involverar Akt-aktivering. Li pluss förmåga att störa -arr2-medierad Akt/GSK- 3-signalering bidrar till att undertrycka beteendeeffekterna av förbättrad DA-överföring (Fig. 2, [123–127]).

D2R aktiverar ett signalkomplex som består av -arr2, Akt och PP2A, vilket aktiverar GSK-3 [123–126, 128, 129] och främjar DA-beroende beteendeförändringar inducerade av METH. Li plus motverkar DA-relaterad beteendesensibilisering genom hämning av GSK -3 (Fig. 2, [123-127]). Alla komponenter i komplexet som aktiverar GSK3, inklusive -arr2, AKT och PP2A, är UPS-substrat, vars hämning, i likhet med METH och DA, aktiverar GSK-3, medan, baserat på denna mängd bevis föreslår vi att förekomsten av sensibilisering i en subtyp av BD kan vara relevant för det terapeutiska resultatet av Li plus i samma BD-fenotyp. Detta kan göra det möjligt att sluta sig till vilka molekylära mekanismer som är relevanta för de terapeutiska effekterna av litium i BD.

Li plus är notoriskt mycket effektivt i BD1 jämfört med den hypomana fasen som kännetecknar typ 2-störningen (BD2). Även om användbarheten av en sådan distinktion mellan BD1 och BD2 inte delas enhälligt [132], representerar den ett viktigt element för att förstå effekten av Li plus, tillsammans med trubbig Li plus-effekt på BD-depression jämfört med mani.

Bevis för Li plus terapeutisk effekt i BD1 indikerar tydligt att dess verkan är intimt kopplad till störningens speciella egenskap, nämligen cyklicitet. I själva verket är det legitimt att dra slutsatsen att Li plus har en slags högre "affinitet" [133] för neurala händelser som stimulerar den "maniska" under den fas där manin progressivt stiger ("mani stigande"), som uttrycks av beteendefenotyp. stiga."

Faktorerna som är inblandade i denna affinitet bör sökas i den "dynamiska" statusen för system där ett antal molekylära maskineri skulle vara "i brand" upp till toppen. Faktum är att syndromet "utvecklas" progressivt mot det fullständiga uttrycket av den maniska fasen (Fig. 3). De molekylära faktorerna för detta "dynamiska" tillstånd är en seriös kandidat för att avslöja vilka mekanismer som gör att litium är mest effektivt i denna fas av BD1.

Som rapporterats ovan drivs sensibilisering av molekylära vägar kopplade till DA-överföring, som äger en avgörande roll i BD [134]. Brain DA under "mani stigande" fasen är dramatisk och producerar sensibilisering, vilket tydligt indikeras av beteendemässiga, neurala och farmakologiska bevis ([134], för granskning).

Viktigt är att sensibilisering fortskrider olika i olika sjukdomar. Således, vilket också framgår av beteendeförändringar, i BD1 nås toppen av mani i tidsordningen veckor. Psykostimulant-inducerad sensibilisering faller inom ett liknande (ännu kortare) tidsfönster. Vid schizofreni utvecklas processen, även kallad endogen sensibilisering [135], över en längre period.

cistanche phelypaes

I varje sjukdom kan två stadier urskiljas under progressionen: det ena leder till en förändring i neural aktivitet upp till "toppen", medan det andra stabiliserar ett stabilt tillstånd av modifierad aktivitet när toppen väl är över. Faktum är att vid BD återhämtar manifasen sig mot en anpassning som leder till en efterföljande fas (euthymi eller depression). Molekylära mekanismer är mestadels överlappande i dessa tre sjukdomstillstånd; Men eftersom de inträffar enligt ett annat tidsförlopp, kommer de sannolikt att engagera sig i olika och specifika molekylära vägar. En sådan annorlunda utveckling kan förklara den betingade effekten av Li plus baserat på tidsfönstret när det administreras.

På sidlinjen, låt oss kort överväga att när den maniska fasen väl är över är några av de molekylära vägarna involverade i "maniuppgång" också involverade i fasen av depression [126], möjligen för att motverka sensibiliseringsjusteringarna genom omvända mekanismer. Detta kan överskrida den anpassning som behövs, vilket ger ett resultat som är "motsatsen" till mani. Det kan antas att Li pluss verkan på dessa vägar motverkar depressiv stämning; icke desto mindre är det biologiska substratet till vilket Li plus binder inte tillräckligt rikligt för att tillåta stokastisk Li plus-bindning att vara adekvat inom ett kort tidsintervall. Detta skulle inte tillåta Li plus att fullt ut uttrycka sin farmakologiska aktivitet. Denna uppfattning stöds av prekliniska bevis som visar att AMPH-abstinens efter en upprepad administrering inducerar depressivt liknande beteenden [99, 136]. Li plus kunde dock upprätthålla en trubbig depressiv stämning genom att balansera neurala mekanismer som ligger bakom motivationssystem, som regleras av DA-överföring [106, 134, 137].

Denna utveckling för tankarna till en mening av en uppskattad forskare inom BD, Athanasios Koukopoulos, "Mania är elden och depressionen dess aska" [138, 139]. Detta leder till att man överväger en avgörande effekt av Li plus-verkan, nämligen förmågan, när manifasen väl är över (korrigerad), att upprätthålla en funktionell balans som leder till "stabilisering".

Det är viktigt att tänka på att den terapeutiska effekten (även om det är en betydande andel av patienterna) är relevant i BD1, i många fall av psykostimulerande sensibilisering, även om den praktiskt taget saknas i fallet med schizofreni när dess effekt är minimal vid snabb cykling och i BD2.

Stora skillnader i sensibilisering mellan dessa störningar grundar sig på tidsförloppet och intensiteten (allvaret) av förändrad biokemi, läkemedelskänslighet och störande beteende. De tydligaste skillnaderna i tidsförloppet uppstår mellan BD1 och

schizofreni såväl som mellan långsamt vs snabbt cyklande BD1, medan den mest relevanta skillnaden i symtomintensitet för den maniska fenotypen är mellan BD1 och BD2 eller "blandade" tillstånd [140].

Viktigt är att en betydande ökning av DA-överföring efter akut AMPH-utmaning observerades hos patienter med schizofreni jämfört med friska kontrollpersoner. Dessa effekter var uppenbara hos patienter som var i början av sjukdomen och som aldrig tidigare exponerats för neuroleptika eller hos patienter som upplevde en episod av sjukdomsexacerbation, men inte under en remissionsfas [111]. Dessa bevis indikerar att DA-hyperaktivitet är närvarande hos den schizofrena patienten vid uppkomsten av symtom, i återfallsfaserna och, möjligen, under prodromalperioden.

Detta tyder på att markerad Li plus-effekt i BD1 beror på en massiv DA-aktivering, efterföljande sensibilisering och molekylära mekanismer som aktiveras långt i överskott jämfört med andra störningar. De molekylära substraten som aktiveras av DA-överbelastningen skulle kunna erbjuda Li plus en privilegierad "krokning" som skulle resultera i effektiva reglerande åtgärder och i sin tur effektiv terapi.

DISKUSSION, BEGRÄNSNINGAR OCH SLUTSATSER

I föreliggande manuskript fokuserade vi på de terapeutiska effekterna av Li plus för att lyfta fram vanliga verkningsmekanismer vid olika neuropsykiatriska störningar. Dessa mekanismer ger värdefull information för att hjälpa till att förstå etiologin för störningar där de är inblandade och pekar på möjlig terapeutisk utveckling. Li plus modulerar ett antal biokemiska vägar i hjärnan involverade i neuroplasticitet och neuroprotection.

Li plusneuroprotektivaverkan bygger på moduleringen av flera intracellulära vägar involverade i ER-stress, mitokondriell funktion, Ca2 plus toxicitet, UPR och autofagi. Effekterna på autofagimaskineriet förblir de viktigaste molekylära mekanismerna för att förklara de skyddande effekterna av Li plus förneurodegenerativsjukdomar, vilket indikerar hur Li plus utnyttjar liknande molekylära maskineri för att modifiera förloppet av olika störningar som tillhör olika domäner.

Sådant molekylärt maskineri kan ha enneuroprotektivaoch neurotrofisk verkan på AD och andra degenerativa demenssjukdomar. Faktum är att uppreglering av GSK-3-aktivitet, som hämmas av Li plus ,

förekommer i AD.

Ett misslyckande med autofagiberoende hantering av felveckade proteiner hindrar rensningen av dessa substrat som ackumuleras i cellen. Därför en gemensam patogenes underliggandeneurodegenerativstörningar har kopplats till autofaginhibering på grund av mTOR-aktivering. Vanliga mekanismer är involverade i Li plus skyddande effekter ineurodegenerativALS/FTD-sjukdom som visat sig genom signifikant förbättring av motorisk funktion genom behandling med Li plus under de senaste två decennierna i kliniska och prekliniska studier.

Li plus-egenskapen för att modulera autofagi erbjuder potentiella terapeutiska strategier för behandling av neuropsykiatriska störningar och betonar ett vägskäl som länkar autofagi,neurodegenerativstörningar och humörstabilisering (antimanisk aktivitet). Anmärkningsvärt är att de molekylära händelserna i utvecklingen av mani rör neuroplastiska mekanismer som är inblandade i neurotransmission såväl som mekanismer förneurodegeneration.

Sensibilisering är en neuroplastisk process som är avgörande för patogenesen av huvudsakliga affektiva störningar, även små skillnader i sensibiliseringsprocessen mellan dessa störningar kan hjälpa till att identifiera varför vissa av dem är känsliga för Li plus, vilket är fallet med BD1. Sensibilisering av psykostimulanter drivs av molekylära vägar kopplade till DA-överföring och pekar på ett antal mekanismer involverade i psykopatologi, de flesta också avgörande ineurodegenerativstörningar.

Li plus, som det är allmänt erkänt, har multifunktionell kraft, i den meningen att den påverkar olika molekylära vägar. När det gäller den maniska fasen av BD1 kan de många vägarna och de olika mekanismerna som Li plus verkar på utgöra ett multifunktionellt komplex som främjar dess aktivitet (Fig. 1).

Under "mani stigande" rekryterar sensibilisering på intracellulär nivå ett antal molekylära vägar som matchas av samma antal substrat som binder Li plus.

cistanche hälsofördel: anti-Parkinsons sjukdomar

Sensibiliseringsprocessen utvecklas genom dysreglering av olika DAR-subtyper, främst D1, D2 och D3, på presynaptisk och/eller postsynaptisk nivå [126], inklusive involvering av DA-transportören. Man bör komma ihåg att även om mesoaccumbens och striatala vägar är markant påverkade, har kortikala strukturer som reglerar subkortikala områden i integrerade system en grundläggande roll. På grund av sensibilisering genomgår således monoaminerga system i den mediala prefrontala cortex receptor- eller metaboliska anpassningar som inte är parallella med de som äger rum inom subkortikala områden [105, 106, 132, 141–143]. Därför kommer molekylära vägar som är inblandade i nätverksförändringar sannolikt att ge ytterligare substrat för Li plus-effektivitet.

Anmärkningsvärt kan vissa uppenbara motsägelsefulla handlingar av Li plus på molekylära och/eller systemnivåer bevittna en samtidig aktivitet på dessa olika system eller subsystem [14, 144].

Den unika terapeutiska effekten av Li plus vid mani kan också vara grundad på jonens förmåga att verka på ett stort antal molekylära vägar och faktorer som reglerar neurotransmission [145], neuroplasticitet och neuroskydd. Det kan antas att funktionella förändringar i "mania stigande" sätter i spel molekylära händelser där Li plus engagerar sig för att motverka övergången från steady-state (homeostas). Anmärkningsvärt har Li plus visats vara "attraherad" från hjärnneuroner hos BD-patienter och inte från friska försökspersoner [133], vilket visar en "affinitet" hos jonen för dysfunktionella neurala molekylära substrat. Denna affinitet kan också moduleras av genetiska faktorer som uppenbarligen är inblandade i individuella skillnader i terapeutisk effekt. Vid snabbcyklande störningar utesluter symtomen i de två tillstånden på korta tider en cyklicitet som kännetecknar utvecklingen av BD1. Det är frestande att anta att en lägre effekt av Li plus vid dessa sjukdomar beror på bristande cyklicitet och ett längre tidsförlopp och mer intensiva biokemiska förändringar. Detta står i skarp kontrast till vad som händer i BD1, och det är tänkt att förhindra att ett betydande substrat fastnar av Li plus för dess effektiva terapeutiska verkan. De många funktionerna hos Li plus bevisar dess exceptionella farmakologi, vilket kan hjälpa till att klargöra dess verkningsmekanismer. Li plus-åtgärder kan fungera som en vägledning mot en strategi för flera läkemedel och en förbättrad utveckling av ett mer effektivt terapeutiskt tillvägagångssätt.

Vår syn saknar inte begränsningar. Vi övervägde molekylära mekanismer som är gemensamma för ett antal störningar som lyfter fram deras roll ineurodegenerationoch neuroprotection, som adresserar autofagimaskineri som en relevant mekanism för neural reglering och dysreglering i bådaneurodegenerativoch psykiatriska störningar. En potentiell begränsning består i avsaknaden av djup analys av hur alla dessa mekanismer leder tillneurodegeneration, i olika neuronala populationer inom olika hjärnområden. Faktum är att en skarp hjärnvävnadsförändring inträffar vid neurodegenerativa sjukdomar såväl som vid schizofreni och BD [146].

cistanche tubolosa fördelar: neuroprotection

En annan begränsning, som analyserats i den föregående texten, är avsaknaden av en omfattande analys av olika cellpopulationer inklusive olika interaktioner mellan neurala nätverk såväl som neuroner och glia [147, 148] Dessa inkluderar en specifik analys av neuroner som finns inom specifika hjärnområden vara en del av komplexa nätverk vars anslutningar kan gynna eller dämpaneurodegenerativprocesser [131] En sådan brist på diversifierad analys kan vara avgörande när man hänvisar till den sensibiliseringsprocess som tar en central plats i det scenario som ges här. Faktum är att målmedvetet och kanske på ett partiskt sätt fokuserade vi på DA-överföringsdysreglering, vilket ledde till att betona olika typer av DAR vars förändring kan ge olika effekter beroende på om de är presynaptiska eller postsynaptiska. Dessutom får dopaminerga neuroner anslutningar från ett antal neuroner i ömsesidiga DA kortikala-subkortikala nätverk, med olika neurotransmittorer och neuromodulatorer, som i sin tur kan modulera neurodegenerativa processer. Detta är bara exempel som visar hur man förstår de processer som tas upp här; Det krävs ett bredare systemperspektiv hos människor och prekliniska modeller för att nå relevanta translationsresultat.

Faktum är att avbildnings- och molekylära analysmetoder kan underlätta upptäckten av molekylära och neurobeteende biomarkörer. Ur detta perspektiv visar Li plus ett extraordinärt verktyg för att förstå patogena mekanismer och för att utveckla effektiva terapier.

Med risk för att verka för mycket "konservativ" bekräftar vi på nytt det unika med Li plus både som ett terapeutiskt medel och som ett extraordinärt verktyg inom neurovetenskaplig forskning. Detta grundar sig på dess förmåga att samtidigt främja neurotransmission och neuroskydd. Dessa egenskaper avslöjar också att psykiatriska och neurologiska störningar delar gemensamma dysfunktionella molekylära mekanismer som kan lindras lika mycket både när det gäller symptomatisk bot och sjukdomsmodifierande händelser.