Uremiska toxiner och proteinbundna terapier i AKI och CKD: aktuella bevis

Viktigt bidrag:Trots den försämrade effekten av att PBUT är väl dokumenterad iCKD-patienter; de potentiella effekterna av PBUT är fortfarande oklara i AKI. Denna minirecension sammanfattade de aktuella bevisen för PBUT-ackumulering och möjliga interventionsstrategier för avlägsnande av uremiska toxiner i AKI-stadiet.

EN NY Ört mot Njursjukdom

1. Inledning

1.1. Den uppdaterade ADQI-konsensus för AKI, AKD och CKD

End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 dagar. Mellan de två kliniska situationerna finns en övergångsstatus som heter AKD. Den beskriver akut eller subakut skada och/eller förlust av njurfunktion under en varaktighet på mellan 7 och 90 dagar efter exponering för AKI-initierande förolämpningar. Baserat på klinisk observation förebådar återhämtning från AKI inom 48 timmar efter den initierande händelsen vanligtvis snabb återhämtning från AKI. För patienter med redan existerande CKD kan AKI-händelsen också läggas över CKD, med AKD som existerar på en bakgrund av CKD. AKD-patienter med redan existerande CKD har visat en hög risk för njurprogression och framtida ESRD-utveckling [4].

Figur 1. Definitioner av njursjukdom och progressionstidslinjen (Begreppen i figuren modifierades från Acute Disease Quality Initiative (ADQI) 16 Workgroup).

1.2. AKI ökar den långsiktiga risken för progressiv CKD

Utvecklingen av AKI är associerad med ökad sjuklighet, längd på sjukhusvistelse, högre sjukhuskostnader, ekonomisk börda och ökad dödlighet [5,6]. Även små förändringar i serumkreatinin (sCr) på 0,3–0,5 mg/dL är associerade med ökad långtidsdödlighet [7]. Nyligen medveten om möjligheten att en del av patienter som lider av AKI kan utvecklas till CKD eller ESRD som kräver underhållsdialys, med en incidens på 4,9 per 100 patienter/år [8,9]. Enligt 2015 års rapport från United States Renal Data System (USRDS) ändras CKD-statusen avsevärt under året efter en AKI-sjukhusinläggning. Bland patienter utan grundlinje CKD, är nästan 30% omklassificerade som att ha någon grad av CKD, inklusive 0,20% förklaras ESRD [10]. Huruvida patienten utvecklas till CKD efter återhämtning från AKI (även kallad AKI till CKD-övergång) och de exakta mekanismerna för AKI till CKD-övergång är fortfarande under utforskning. Den möjliga förklaringen av AKI till CKD-övergång kan vara den maladaptiva reparationen av antingen irreversibel eller ihållande cellulär skada, vilket ytterligare inducerar glomeruloskleros, tubulointerstitiell fibros eller vaskulär sällsynthet. Efter att ha lidit av AKI ökar uremiska ämnen som det lilla uremiska toxinet sCr och blodureakväve (BUN) och har föreslagits som en indikator för njurskada. Men det insågs gradvis att dessa tester varken var specifika eller känsliga i flera kliniska metoder [11,12]. Dessutom har nyare studier visat att nivån av proteinbundna uremiska toxiner (PBUT) såsom indoxylsulfat (IS) och p-kresylsulfat (PCS) i AKI är associerad med dödlighet och utveckling till CKD [13,14]. Därför kommer vi att systematiskt granska den aktuella litteraturen genom att söka efter termerna: AKI, CKD, AKI till CKD och proteinbundna uremiska toxiner på PubMed angående effekten av uremiska toxiner i AKI-till-CKD-övergången för att tillhandahålla ett alternativt koncept för tidigt avlägsnande av uremiskt toxin i det tidiga skedet av AKI för terapi.

2. Etiologi och patofysiologiska roller för uremiskt toxin

Uremiska toxiner är metaboliter som genereras från dagligt födointag och deras utsöndring i urinen genom glomerulär filtration eller aktiv transport av den renala proximala epitelcellen [15]. Ansamlingen av uremiska toxiner är karakteristisk för utvecklingen av kronisk nyck-sjukdom och försämrad njurfunktion [16]. European Uremic Toxin Work Group (EUTox) dokumenterade att uremiska toxiner klassificeras i tre kataloger baserat på deras fysikalisk-kemiska egenskaper: vattenlöslig liten molekyl (<500 Da), middle molecule (>500 Da), och proteinbundet uremiskt toxin [15]. Vattenlösliga uremiska toxiner med små molekyler är hydrofila och penetrerar lätt den glomerulära barriären och elimineras. Kreatinin och urea är de mest representativa av två uremiska toxiner med små molekyler och används i stor utsträckning som surrogatmarkörer för att identifiera njurfunktion på kliniken [17]. Uremiska toxiner i mellanmolekylen, såsom 2-mikroglobulin, FGF23 och pro-inflammatoriska cytokiner IL-1 och IL-6, har utvecklats huvudsakligen till att vara synonyma med peptider och proteiner som ackumuleras i uremi [18]. PBUT, IS och PCS är två av de ökända uremiska toxiner, som härrör från aminosyran tryptofan respektive tyrosin, och metaboliseras separat i levern [19]. På grund av deras proteinbundna egenskaper filtreras mycket lite genom den glomerulära barriären och de har en låg clearancehastighet hos patienter som genomgår hemodialys eller peritonealdialys [20]. Därför har de allvarligare biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion, och de flesta studier är fokuserade på att utforska deras försämrade effekter vid CKD, hjärt-kärlsjukdom och uremisk sarkopeniprogression [13,21–23].

3. Retentionen av PBUTs i njursjukdomsmodeller

Det finns många njursjukdomsmodeller inom uremisk toxinforskning, oavsett om det gäller AKI, CKD eller AKI till CKD. Här listade vi de vanligaste djurmodellerna i dessa studier. För AKI-studier: Bilateral ischemi-reperfusionsskada, cisplatin och kontrastinducerad njurskadamodell; För CKD-studier: 5/6 nefrektomi, adenin-diet och folsyrainjektion; För AKI till CKD studier: UIRI, unilateral tvåstegs IRI. Andra modeller som aristolochic acid och unilateral ureteral obstruktion (UUO) skulle tillämpas i AKI- eller CKD-modellen baserat på utredarens experimentella design [24]. Enligt sjukdomsdefinitionen skulle både AKI- och CKD-modeller orsaka försämrad njurfunktion med ökande BUN och sCr. Dessutom skulle njurfunktionen hos UIRI-modellen återgå till baslinjen inom flera dagar i AKI-modellen, medan CKD-modellen varade. Notera att UIRI-modellen inte skulle inducera uppenbar BUN- och sCr-uppreglering på grund av den kompenserande effekten av den kontralaterala njuren [25]. Den skadade njuren orsakade dock intensivt AKI-relaterat genuttryck och lcn2. Även efter 2–16 veckors UIRI-förolämpning bildade den skadade njuren olöst fibrosutveckling och inflammatoriskt relaterat genuttryck, vilket var välkända egenskaper i CKD [26]. När det gäller ensidig tvåstegs IRI, Wei et al. utvecklade en ny AKI till CKD-modell genom 2 veckors UIRI-induktion, och tog sedan bort den kontralaterala intakta njuren. Denna modell presenterade en progressiv utveckling av AKI till CKD-övergång, inklusive ihållande njurfunktionsdysfunktion efter nefrektomi och skadliga effekter vid njurfibros [27]. Till skillnad från CKD finns det sällan studier inom området PBUTs i AKI. AKI-förolämpning som orsakar uremisk toxinretention kommer från en minskning av glomerulär filtrationshastighet (GFR), vilket leder till ökade småmolekylära uremiska toxiner som inte kan elimineras genom det glomerulära filtratet och detta förändrar de metaboliska profilerna som främjar uremisk toxinprekursorbildning. I följande avsnitt listar vi de möjliga orsakerna till PBUT-ackumulering efter AKI från många aspekter, inklusive försämring av sekretorisk funktion, metabolisk förändring och prekursorsyntes.

3.1. Förlust av sekretorisk funktion i renala tubulära epitelceller efter AKI

Akut tubulär nekros är en vanlig konsekvens av AKI [28]. Med förlusten av epitelceller i njurtubuli minskar den sekretoriska funktionen hos njurarna dramatiskt efter AKI på grund av förlusten av OAT1/3-uttryck i proximala tubulära celler [29]. OAT-superfamiljen är de viktiga transportörerna som uttrycks i RTECs och har en roll i substratåterabsorption och eliminering [30]. Bland dem är OAT1/3 ansvarig för PBUTs transport från cirkulation till filtrering genom de tubulära epitelen och utsöndring. Det har visat sig att IS ackumuleras i en in vivo AKI-modell [29,31]. Till skillnad från BUN- och sCr-nivåer som återgår till normala nivåer i återhämtningsstadiet av AKI [25], fann vårt nuvarande arbete dessutom att ackumulering av den utsöndrade PBUT upprätthålls utan en ökning av BUN och sCr efter 10 dagars unilateral ischemi-reperfusion skada möss modell [32]. Därför trodde vi att UIRI-modellen skulle vara en lämplig modell för att undersöka rollerna för PBUTs i AKI till CKD-övergången.

3.2. AKI Alert Gut Microbiota Composition som leder till PBUT-syntes

Tarmmikrobiotan spelar en avgörande roll i värdens immunhomeostas och påverkar extraintestinala biologiska funktioner. Konceptet med njure-tarmaxeln har nyligen väckt mer uppmärksamhet inom AKI- och CKD-forskningen. Yang et al. visat att ischemi-reperfusionsinducerad AKI provocerar tarmdysbios, ökar Enterobacteriaceae och Escherichia coli och minskar Lactobacilli Ruminococacceae [33]. Gryp et al. avslöjar att ett högre överflöd av Enterobacteriaceae och Escherichia coli hittades i CKD-patienters fekala material [34], och är också ansvariga för PBUTs och syntesen av prekursorer-p-kresol och indol [35,36]. Dessutom är de minskade nivåerna av Lactobacillales förknippade med utveckling av kronisk nyck-sjukdom, inflammation, brist på kortkedjiga fettsyror (SCFA) och förlust av tarmpermeabilitet [37,38]. SCFA är metaboliter av tarmmikrobiota och fungerar som energikällan för tarmepitelceller, immunmodulering och förstärkning av tarmens integritet [38,39]. Eftersom tarmmikrobiota och dess mikromiljö styr PBUTs produktion, immunreglering och njursjukdomsprogression, blommar forskningen om hanteringen av tarmbakterier i AKI och CKD och deras terapeutiska effekt är värd att utforskas ytterligare [40-42].