Vitamin D och njurhälsa: Hur dessa två nyckelspelare interagerar för optimal funktion

1. Inledning

Benämningen "vitamin D" hänvisar till en grupp fettlösliga, steroida föreningar som är avgörande för intestinal absorption och för metabolismreglering av kalcium och fosfater [1]. De viktigaste isoformerna inom människans fysiologi är ergocalciferol (vitamin D2) och cholecalciferol (vitamin D3), även känd som tandsten; medan den första endast syntetiseras i växter och svampar (kostintag), den andra är både exogen och produceras endogent från fotolys av 7-dehydrokolesterol genom UVB-strålning i huden [2]. Kalcioler genomgår en tvåstegs hydroxylering för att omvandlas till den biologiskt aktiva formen, kalcitriol. För det första förmedlar vitamin D 25-hydroxylas i levern att D2/D3 övergår till 25(OH)D (kalcidiol), en kvantifierbar form som oftast används för att bestämma vitamin D-nivåer i serum, och den definieras som en naturlig form. . Nästa steg är hydroxyleringen på kol 1 injurens proximalatubuli för att bilda kalcitriol, även kallad 1,25-dihydroxivitamin D [1,25(OH)2D]. Serum 1,25(OH)2D ger lite information om D-vitaminstatus, och det är vanligtvis normalt eller till och med förhöjt när hyperparatyreos är förknippat medD-vitaminbrist [3]. 

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖRD-VITAMINBRIST

1,25(OH)2D når målorganen via ett vitamin D-bindande protein (VDBP) i den systemiska cirkulationen och binder sedan till den lokala vitamin D-receptorn (VDR). Det är känt att VDR tillhör en bred grupp av ligandaktiverade nukleära transkriptionsfaktorer, och den kan skryta med ett nästan allestädes närvarande och vävnadsberoende uttryck i kärnförsedda celler [4]. Förutom att utlösa absorption, produktion och mobilisering av både kalcium och fosfor, utövar vitamin D också flera icke-osteogena och icke-kalcemiska funktioner, vilket representerar en nyckelspelare i extraskeletthälsa [3].

För att undvika förgiftning regleras kalcidiol och kalcitriol strikt av 25(OH)D 24--hydroxylas (CYP24A1), som är det primära vitamin D-inaktiverande enzymet för båda föreningarna [5]. Dessutom reglerar paratyreoideahormonet (PTH) och fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF23) också vitamin D-metabolismen. PTH produceras av bisköldkörtlarna sekundärt till låga kalciumnivåer i serum; det både stimulerar benomsättningen och uppreglerar 1,25(OH)2D-nivåer på grund av induktionen av renalt uttryck av det involverade cytokromtokrom (CYP27B1). FGF23 produceras istället av osteoblaster och osteoklaster som svar på höga fosfat- och kalcitriolnivåer i serum och nedreglerar kalcitriolproduktionen genom att hämma CYP27B1 i njuren [6,7]. I figur 1 visar den huvudsakliga systemiska effekten av 1,25(OH)2D ar

D-vitamin i benhomeostas

Vitamin D har direkt och indirekt kontroll av benmatrisbildningen, eftersom dess huvudsakliga fysiologiska funktion är moduleringen av kalcium- och fosforabsorption eller återabsorption på olika nivåer. I denna ram har njuren ett stort engagemang: när kalcium och oorganisk fosfor har filtrerats till purin, reglerar 1,25(OH)2D, tillsammans med PTH, deras reabsorption genom olika kanaler och transportörer i distala, tubulära segment [8]. Under tillstånd med normal njurfunktion är cirka 98 % av det filtrerade kalciumetreabsorberas i njuren; i proximala tubuli, där tiaziddiuretika, 1,25(OH)2D och PTH inte har någon inverkan, medierar Na-beroende, paracellulära mekanismer upptaget av 50–60 % av hela kalciumbelastningen. Den nedåtgående slingan och den tunna, stigande delen av Henles ögla spelar endast en mindre roll vid kalciumhomeostas. Å andra sidan sker viktiga procentandelar av återupptaget av det filtrerade mineralet i den tjocka, stigande extremiteten (20 %), distala tubuli (10–15 %),

beroende och medierad av epiteliala kalciumkanaler, calbindin och plasmamembranet Ca2+ ATPas (ATP2B1) [9–11]. En annan viktig funktion av vitamin D är att förbättra tarmens kalcium- och fosforåterabsorption. Detta visas verkligen av den stora inverkan av vitamin D på mängden enteriskt kalciumupptag: med 25(OH)D-brist kommer endast 10–20 % av kalciumintaget i kosten till slut in i blodomloppet, medan tillräckliga nivåer av prohormonet förbättrar absorptionen. till 30–40 % [12,13]. Många av de direkta effekterna av vitamin D på skelettvävnad är inte helt kända. Det finns dock en stor mängd bevis som tyder på att D-vitamin är involverat i benvävnadsavlagringar.

En annan viktig funktion av vitamin D är att förbättra tarmens kalciumfosforåterabsorption. Detta visas verkligen av den stora inverkan av vitamin D på mängden enteriskt kalciumupptag: med 25(OH)D-brist kommer endast 10-20% av kalciumintaget via kosten så småningom in i blodomloppet, medan tillräckliga nivåer av prohormonet förbättras absorptionen till 30-40%(12,13). Många av de direkta effekterna av vitamin D på skelettvävnad är inte helt kända. Det finns emellertid en stor mängd bevis som tyder på att vitamin D-inblandning i benvävnadsavsättning och ombyggnad representeras inte bara genom reglering av Ca/P-serumnivåer med nära koordination av PTH utan också genom den direkta effekten på benceller uttrycker VDR, osteoblaster och osteoklaster (14). Trots det faktum att 1a-hydroxyleringen av (OH)D till 125(OH)D i benceller beskrevs för många år sedan, är upptäckten av dess autokrina/parakrina aktivitet för osteoblast- och osteoklastmognad och proliferation relativt ny [15]. Det har bevisats att 1,25(OH)2D främjar uttrycket av RANKL, osteokalcin och osteopontin, associerat med osteoblastmognad och mineralisering. Dessutom kontrollerar 1,25(OH)2D också hyperaktiv osteoklastisk resorptiv aktivitet och uppreglerar uttrycket av FGF23 och sklerostin via VDR [16].

3. Vitamin D vid kronisk njursjukdom och njursjukdom i slutstadiet

Patienter medkronisk njursjukdom(CKD) och njursjukdom i slutstadiet (ESRD) förekommer merallvarlig D-vitaminbristoch otillräcklighet jämfört medfrisk befolkning. Olika definitioner avD-vitaminbristoch insufficiens har tillhandahållits under de senaste åren, vilket resulterat i heterogena riktlinjer, intervall och gränser. De flesta läkare hänvisar dock till Endocrine Societys rekommendationer, där 25(OH)D-koncentrationer < 20 ng/mL definieras som brist, koncentrationer mellan 21 och 29 ng/mL som insufficiens och serumnivåer > 30 ng/mL som normala/ tillräcklighet [16]. Med tanke på de allvarliga kostrestriktioner hos patienter med nedsatt njurfunktion och förekomsten av komorbiditeter som kan påverka sjukhusvistelse och rörlighet (som leder till lägre solexponering), kräver kroniska kroniska sjukdomar vanligtvis D-vitamintillskott, främst kolekalciferol och kalcifediolbaserade kosttillskott [17]. Dessutom försämras 1 -hydroxyleringen av 25(OH)D på grund av skadad njurvävnad. Den resulterande hypokalcemi och hyperfosfatemi, sekundärt till njursvikt, leder till sekundär hyperparatyreoidism och ökade serumnivåer av hyperfosfaturisk, osteocythärledd fibroblasttillväxtfaktor 23 (FGF23) [18]. PTH och FGF23 har motsatta effekter på regleringen av 1 -hydroxylas: medan PTH förbättrar dess uttryck för att invertera trenden av kalciumförlust, hämmar FGF23, som utlöses av fosfatretention, njurexpression av 1 -hydroxylas [7]. Långvarig 25(OH)D- och 1,25(OH)2D-insufficiens och sekundär hyperparatyreoidism resulterar i ett brett spektrum av benskador, vanligen förekommande i CKD/ESRD-populationen känd som kronisk njursjukdom – mineral- och benstörning (CKD- MBD) [19].

4. Vitamin D och CKD-MBD

Långvarig 25(OH)D- och 1,25(OH)2D-brist orsakar en minskning av bentätheten och progressiv benförlust, vilket belastar patienten med ett brett spektrum av bensjukdomar, en högre risk för patologiska frakturer, betydande sjuklighet och mortalitet och i slutändan ökade vårdkostnader [20,21].

I klinisk praxis används flera beteckningar för att indikera CKD-relaterade bensjukdomar, och de kan sammanfattas i tre grundläggande, patologiska enheter: osteoporos, CKD-MBD och renal osteodystrofi [22].

Osteoporos definieras som en systemisk, skelettsjukdom, där benstyrka och motstånd försämras, och därför har drabbade patienter en förhöjd risk för frakturer på grund av en minskning av bentätheten (BMD, mineralkvantitet per kvadratcentimeter, uttryckt som g/ cm2) och benkvalitet (BQ, omfattande mikroarkitektur, mineralisering, omsättning och ackumulering av mikrosprickor) [23–28]. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) definieras osteoporos som en BMD som ligger 2,5 standardavvikelser eller mer under medelvärdet för unga friska kvinnor (ett T-värde på < -2,5 SD)". En andra, högre tröskel som ligger mellan -1 och -2,5 SD beskriver "låg benmassa" eller osteopeni [23].

CKD-MBD är en systemisk störning av mineralmetabolism, initierad av fosforretention och förhöjda nivåer av FGF23 och PTH, vilket resulterar i en skadlig återhämtning av skelettets integritet. Sjukdomen kännetecknas av förändringar av de huvudsakliga CKD-MBD-biomarkörerna (kalcium, fosfor, vitamin D och PTH) associerade med anomalier i benomsättning, mineralisering och volym (TMV); extraskelettala förkalkningar; och ateroskleros [29]. I figur 2 är patogenesen av CKD-MBD schematiserad.

Figur 2. CKD-MBD-patogenes och dess huvudsakliga systemiska effekter. FGF23, fibroblasttillväxtfaktor 23; P, fosfor; PTH, bisköldkörtelhormon; Ca, kalcium

Slutligen beskriver benämningen "renal osteodystrofi" de olika morfologiska bilderna av bensjukdom som kan diagnostiseras vid CKD genom benbiopsi [30], enligt TMV-klassificering. I detta fall är det kortikala benet av övervägande intresse [22]. Osteitis fibrosa cystica är den främsta bland dessa skelettsjukdomar och kännetecknas av hög benomsättning som utlöser produktionen av fibröst ben istället för resistent, lamellärt ben, som ett resultat av höga serum-PTH-nivåer [22]. Omvänt, vid adynamisk bensjukdom är låg benomsättning vanligt, på grund av minskad osteoblast- och osteoklastaktivitet. Benets förmåga att frigöra eller lagra kalcium försämras följaktligen, vilket resulterar i stora svängningar av kalciumnivåer [24,25

Den fysiologiska koncentrationen av 25(OH)D har hämmande effekter på PTH-transkription [28]. Vid sekundär hyperparatyreos har 25(OH)D en synergistisk effekt med 1,25(OH)2D på PTH-produktionen [28].

Vitamin D-brist (både 25(OH)D och 1,25(OH)2D) är mycket utbredd i CKD-populationen. Tidigare visade en tvärsnittsanalys av 825 HD-patienter att 78 % av kohorten hade vitamin D (25(OH)D)-brist (<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Vissa studier har rapporterat sambandet mellan fritt 25(OH)D och PTH-minskning i serum [31]. Ändå har vissa andra inte kommit till sådana slutsatser [32]. Faktum är att det fortfarande är osäkert om nivåerna av 25(OH)D kan representera den totala, biologiskt aktiva vitamin D. Faktum är att tillskott av både kolekalciferol och kalcifediol är effektiva för att öka den totala och fria 25(OH)D-nivån och är associerad med en minskning av PTH-nivån i serum [33]. Hos CKD-patienter visade tillskott med kolekalciferol en signifikant ökning av koncentrationen av 25(OH)D i serum och en minskning av PTH-nivåer jämfört med placebo [34]. Mer nyligen rapporterade Westerberg att högdos kolekalciferol (8 000 IE/dag) hos patienter med kronisk nyck-sjukdom stadier 3–4 förhindrar utvecklingen av sekundär hyperparatyreos, utan någon ökning av risken för hyperkalcemi och hyperfosfatemi [35].

2017 KDIGO CKD-MBD Guideline föreslår att vitamin D-brist bör korrigeras om CKD stadier 3 till 5a, ännu inte dialyserade-patienter har en progressiv eller ihållande hög PTH-nivå [19]. Administrering av D-vitamin kan anses vara den adjuvanta behandlingen för att förebygga sekundär hyperparatyreoidism på grund av den höga förekomsten av D-vitaminbrist i den allmänna befolkningen och hos patienter med kronisk nycknesjukdom. Dessutom har vitamin D flera pleiotropa och systemiska effekter, som beskrivits ovan. Även om fler bevis stöder fördelen med att initiera D-vitamintillskott för att sänka utvecklingen av sekundär hyperparatyreoidism, behöver effektiviteten av D-vitamintillförsel för detta ändamål fortfarande mer randomiserade, kontrollerade försök att bevisa.

5. Effekt av vitamin D-terapi

På grund av den långa livslängden för komplex 25(OH)D och det vitamin D-bindande proteinet (15 dagar), kan dagliga, veckovisa eller månatliga administreringsregimer vara effektiva för att återställa 25(OH)D-nivåer [18,36,37] .

För närvarande finns det inga aktuella bevis för att föredra en formulering av näringsvitamin D framför en annan vid CKD, och inga bevis har hittats för att analysera fördelarna som härrör från att kombinera näringsvärde (ergocalciferol, kolekalciferol och calcifediol) och aktiverat vitamin D (VDRA, kalcitriol och paricalcitol) [14]. De senaste rapporterna indikerar att näringsformer av vitamin D hos patienter med CKD har dålig PTH-sänkande effekt och vitamin D-tillskott är sämre än VDRA för hyperparatyreoidism, särskilt hos dialyspatienter [14,27]. Kolekalciferoltillskott hos dialyspatienter orsakar dock en ökning av både 25(OH)D- och 1,25(OH)2D-nivåer, vilket tyder på att extrarenal aktivitet kan vara signifikant hos dessa patienter [14]. Dessa effekter beror på D-vitamindoseringen, typen av D-vitaminföreningar, studiens varaktighet och den undersökta populationen

Kandula et al. rapporterade att näringsmässigt vitamin D leder till ökade 25(OH)D-nivåer utan att påverka kalcium- och fosfornivåerna men orsakar en minskning av serum-PTH-nivån (41% minskning), mest hos dialyspatienter [38–40]. Jean et al. beskrev en positiv effekt av systematiskt 25(OH)D-tillskott under pre-dialysperioden för att förhindra sekundär hyperparatyreoidism (SHPT) [41].

När det gäller mineralmetabolism har D-vitamin visat flera effekter som involverar progression av njursvikt och hjärt-kärlsjukdom. Höga doser av kolekalciferol tycks förbättra kardiovaskulära och endotelparametrar hos barn med CKD, mätt genom flödesmedierad dilatation, arteriell stelhet och plasmatisk dosering av homocystein och von Willebrand [42]. Icke desto mindre har Karakas et al. bekräftade att administrering av kolekalciferol förbättrade andelen flödesmedierad dilatation hos patienter under kronisk dialysbehandling [43].

Hos diabetiska CKD-patienter som använder angiotensinomvandlande enzymhämmare beskrevs en minskning av proteinuri genom tillsats av naturligt D-vitamin [44]. En RCT av Meireless et al. avslöjade att kolekalciferol främjade uppregleringen av CYP27B1 och VDR-uttryck i monocyter och minskade serum IL -6 och C-reaktivt proteinnivåer [45]. I en färsk metaanalys, Mann et al. misslyckades med att hitta signifikanta effekter av D-vitamintillskott på dödligheten [46].

År 2014 visade en Cochrane-analys vissa bevis för att D-vitamin kan minska dödligheten av alla orsaker och cancerdödligheten hos äldre deltagare. Förhöjd kalciumutsöndring i urinen, njurinsufficiens, cancer och kardiovaskulära, gastrointestinala, psykiatriska eller hudsjukdomar påverkades inte statistiskt signifikant av D-vitamintillskott [47].