Vitamin D3-brist resulterar i dysfunktioner i immuniteten med svår trötthet och depression i en mängd olika sjukdomar

ANNA DOROTHEA HÖCK

Office of Internal Medicine, Köln, Tyskland

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrakt

Nya immundata om vitamin D3-brist hjälper till att tydligare förstå kroniska tröttande sjukdomar, såsom autoimmuna sjukdomar, cancer och kroniskt trötthetssyndrom (CFS). Vitamin D3-vägen aktiveras av stress och kräver tillräckliga förråd av prekursor 25- hydroxivitamin D3 för korrekta cell- och immunfunktioner. Vid vitamin D3-brist minskar utsöndringen av den antimikrobiella peptiden cathelicidin, vilket leder till försämrad auto/xenofagi. Som ett resultat blir fagocytos, cytotoxicitet, antigenbearbetning och antigenpresentation dysregulerade. Dessutom påverkar vitamin D3-brist aktiveringen av T- och B-lymfocyter, såväl som kvantitet, mognad och funktion av regulatoriska naturliga mördar-T-celler och deras motsvarigheter i tarmen, dvs. T-cellsreceptor-, differentieringskluster{{ 11}}positiva intraepiteliala lymfocyter. Följaktligen blir medfödd och adaptiv immunitet avreglerad, med mikrobiella effekter som ytterligare bidrar till detta. Ihållande infektioner, kronisk inflammation och trötthet följer. Vitamin D3 substitution under sådana tillstånd kan bidra till att förebygga eller lindra sådana kroniska tillstånd, även hos patienter med cancer. Vitamin D3 och kalciumbrist finns i olika sjukdomar, inklusive immunförsvar (1-6) och vid tillstånd med kronisk trötthet (7-15). Vissa positiva D-vitaminbehandlingsrapporter (11, 12, 15, 16) indikerar ett möjligt samband mellan vitamin D3-brist och kronisk trötthet, utmattning och depression. Den här artikeln granskar immunreaktivitet relaterad till vitamin D3-nivåer och energiavreglering vid vitamin D3-brist.

Nyckelord: Vitamin D3, Trötthet, Depression

Tillräcklig tillgång på vitamin D3 är viktig för korrekta mänskliga cellfunktioner och stressrespons

Efter ljusaktivering i huden och ytterligare enzymatisk bearbetning, syntetiseras den aktiva metaboliten 1,25-dihydroxivitamin D3 [1,25(OH)2D3] av vitamin D3-prekursor, även kallad kalcitriol, från det omedelbara prohormonet 25- hydroxikolekalciferol (25OHD3) av enzymet cytokrom p450-hydroxylas27B1 (CYP27B1). Reaktionen förmedlas i njurarna av parathormon och är kalciumberoende (17). Denna endokrina väg tjänar till en snäv reglering av serumkalciumnivåer (5, 6, 17). Men de flesta celler omvandlar också 25OHD3 till aktivt 1,25(OH)2D3, vilket fungerar som en para- eller autokrin transkriptionsfaktor som binder till många genloci (17-22). Dessutom påverkar 1,25(OH)2D3, på ett epigenetiskt sätt, direkt cellsignaler och cellfunktioner (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 är en viktig cellregulator och påverkar cellutveckling, differentiering, proliferation och cellcykelkontroll (20, 21). Olika typer av cellstress orsakar aktivering av vitamin D-vägen och genereringen av 1,25(OH)2D3 kräver en tillräcklig tillförsel av prekursorn 25OHD3 för att etablera ett effektivt skyddssvar (17, 22). I synnerhet är immunfunktionerna starkt beroende av 1,25(OH)2D3. Adekvat funktion hos immunceller beror på vitamin D3-vägen som initieras av uttrycket av vitamin D-receptor (VDR) och vitamin D-aktiverande enzym CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). Dessutom medierar 1,25(OH)2D3 induktionen av spänningsstyrda klorid- och kalciumjonkanaler, vilket reglerar utsöndringen av cellulära produkter, t.ex. transmittorer och immungranuler (23). Det komplexa samspelet av vitamin D3-inducerade effekter som leder till immuneffektivitet och balanserade immunreaktioner sammanfattas i figurerna 1-3.

Fysiska och funktionella epitelbarriärer förstärks av 1,25(OH)2D3

I det första försvarsstadiet vid dermala och mukosala barriärer reglerar 1,25(OH)2D3 genuttrycket av huvudproteiner som är ansvariga för att täta epiteliala tight junctions, dvs claudiner, vilket stabiliserar hud- och mukosala barriärer (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 förbättrar keratindifferentiering (33-34), modulerar mitogenaktiverat proteinkinassignalering i keratinocyter genom att utöva antiinflammatoriska och skyddande effekter (35), och nedreglerar matrismetalloproteinas{{16} } (36). Även 1,25(OH)2D3 skyddar mot strålningseffekter (37) och mot programmerad celldöd i stressade keratinocyter (38). 1,25(OH)2D3 minskar känsligheten hos interleukin-2(IL-2)-aktiverade T-lymfocyter, vilket minskar stressinducerade lokala inflammatoriska reaktioner (39).

Figur 1.Vitamin D3-tillskott säkerställer effektiv mikrobiell eliminering, men kombinerat med snabb skyddande antiinflammation och immunreglering.

Inverkan av 1,25(OH)2D3 på antimikrobiella peptider (AMiPs)

AMiPs produceras efter en mikrobiell utmaning av epitelceller, av naturliga mördarceller (NK), δ-T-lymfocyter och även av B-lymfocyter (28, 29, 40, 41) som fungerar som viktiga biokemiska barriärer. AMiPs destabiliserar bakteriella membran genom katjoniska och elektrostatiska effekter (28, 29, 40). Dessutom är de multifunktionella och binder till vissa cellsignalreceptorer och till DNA (42-45). De interagerar med immun-, endotel- och epitelceller (42, 46, 47), förstärker fagocytos, auto/xenofagi, cellulär cytotoxicitet, kemoattraktion av immunceller, induktion av minnes-T-celler, angiogenes och sårläkning (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiPs har också immunreglerande effekter genom att undertrycka pro-inflammatoriska cytokiner, nedreglera uttryck av toll-like receptor (TLR) och genom att neutralisera endotoxiner (27, 28, 42, 46, 47). Hos människor ökar 1,25(OH)2D3 signifikant uttrycket av två antimikrobiella peptider, kallade katelicidin och defensin-4B (27-29, 40, 49, 50). Viktigt är att AMiPs verkar synergistiskt med 1,25(OH)2D3, vilket förbättrar medfödda immunfunktioner, samt nedreglerar inflammation och adaptiv immunreglering. I en motåtgärd minskar bakteriella toxiner katelicidinuttrycket (51). Intressant nog, i motsats till människor, reglerar möss som saknar solexponering, katelicidinuttryck oberoende av 1,25(OH)2D3 (52). Sekretoriskt immunglobulin A (sIgA), en annan biokemisk barriär av hud och slemhinna, stöds av 1,25(OH)2D3 ganska indirekt genom att inducera uttrycket av immunglobulin A-fragment kristalliserbar (IgA Fc) receptor på fagocyter vilket leder till ökad bindning av sIgA ( 53-55). Vidare inducerar 1,25(OH)2D3 CC-motivets kemokinreceptor-10 (CCR10) i humana B-celler, vilket resulterar i förbättrad B-cellsdifferentiering till IgA-sekretoriska celler, med potential för att vända sig till tarmen ( 56, 57).

Auto/Xenofagi som en viktig cellulär reostat och dess relation till 1,25(OH)2D3 och katelicidin

Autofagi, en infektion som även kallas immuno- eller xenofagi, är avgörande för cell- och immunfunktion (58-62). Skadat material (t.ex. cell eller vävnad) bryts ned i en flerstegsprocess, där dess produkter används för funktionsanpassning, återvinning av byggstenar och energiproduktion (58, 60). Autofagi fungerar som en reostat, som kopplar interna och externa förhållanden till cellreglerande vägar (60, 63). Distinkta autofagiska steg (initiering/induktion med kärnbildning; förlängning och stängning av det autofagosomala dubbelmembranet; mognad och fusion med lysosomen), genererar auto(fago)lysosomen, som bryter ned eller extruderar det intagna materialet med större effektivitet än fagolysosomen ( 52, 58, 60, 62, 64). Tre cellsignalsystem initierar auto/xenofagi. För det första, hämning av däggdjursmålet för rapamycin (mTOR)- AuTophaGy-relaterat-1 (ATG1) komplex; för det andra komplexet beclin1/klass III fosfoinositol-3 kinas C3/vakuolärt proteinsorteringsassocierat protein (PI3KC3)/VPS34 (58, 65); och för det tredje, de AuTophaGy-relaterade proteinerna ATG5- ATG12-ATG16L1 och ATG7-ATG3-ATG8/mikrotubul-associerat protein 1A/1B-lätt kedja 3 (LC3) /gamma-aminosmörsyrareceptorassocierat proteinkomplex (GABARAP) (59). Dessa signalsystem svarar på stress genom att aktivera TLR, eller nukleotidbindande oligomeriseringsdomän (NOD)-liknande receptorer, nukleär faktor-ĸB (NF-kB) och pro-inflammatoriska cytokiner, såsom interferon-gamma (IFN-) och tumör nekrosfaktor-alfa (TNF- ), samt genom att höja intra- eller subcellulärt kalcium med efterföljande aktivering av adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Viktigt i autofagolysosomer är att själv- och icke-självpeptider förenas med antigenpresenterande molekyler (58, 62), en process som väsentligt bidrar till immunkontroll, antiinflammatorisk aktivitet, immunminne (59, 62, 68-70 ) och induktion av självtoleranta T-celler (58, 65). Thymiska epitelceller och tymocyter använder effektiv auto/xenofagi för positivt och negativt urval av T- och B-celler (71). Avreglerad autofagi har rapporterats resultera i autoimmun sjukdom (62, 64) och cancer (63, 72). 1,25(OH)2D3 förstärker auto/xenofagi på flera nivåer, såsom NOD2-receptoruttryck, ATG16L-rekrytering till platsen för bakteriell inträde (73), eller PI3KC3-aktivering, vilket stöder initiering, kärnbildning och förlängning av det autofagosomala membranet ( 64). Men vad som är mer effektivt vid auto/xenofagi är samarbetet mellan både 1,25(OH)2D3 och katelicidin (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Båda medlen förstärker beclin-1-genuttrycket (66, 75, 76) och främjar autofagosommognad, såväl som lysosomal fusion (26, 64, 74). De ökar också surheten och proteasaktiviteten i autofagolysosomer (66, 74). Intressant nog äventyrar störd autofagi katelicidinuttrycket, vilket avslöjar dubbelriktad koppling mellan katelicidin och auto-xenofagi (64). Auto/xenofagi beror vidare på negativa kontrollmekanismer (77). Negativa kontrollregulatorer inkluderar medlemmar av själva autofagimaskineriet som ATG16L1 och ATG5-ATG12-komplex, vilket resulterar i minskad produktion av IL-1, IL-18 och typ I IFN- (58, 62) 77). 1,25(OH)2D3 bidrar till den negativa kontrollen genom att hämma proinflammatoriska signaler som NF-kB, TNF-, IFN- och genom att främja den cyklinberoende kinashämmaren P19INK4D (64).

Figur 2.De viktigaste direkta och indirekta kooperativa, och delvis, dubbelriktade immuneffekterna av vitamin D3-vägen. 25-OHD3 25- Hydroxivitamin D3; 1,25(OH)2D3 1,25-dihydroxivitamin D3; VDR-vitamin D-receptor; mDC myeloid dendritisk cell, NK T-celler Natural Killer T-celler.

Figur 3.Vitamin D3-utarmning resulterar i en betydande medfödd immundefekt, medan den förväntade adaptiva immunintoleransen förmodligen modifieras av mikrobiella immunsubversionsmekanismer, kännetecknade av markant immuntolerans, trots pyrande kronisk inflammation. En hierarki av ytterligare immunavregleringssteg kommer att följa, som kulminerar i problemet med kronisk kalciumbrist med exacerbation av immunregleringen.

Endo- och fagocytos förstärks av 1,25(OH)2D3 och katelicidin

1,25(OH)2D3 förstärker endocytos genom förstärkt genuttryck av antigenupptagsreceptorer, inklusive mannosreceptor och FC-receptor II (CD32) (74, 78). Fagocytos främjas av 1,25(OH)2D3-förmedlad förstärkning av makrofagmognad, lysosomal produktion av sura fosfataser och vätesuperoxid (H2O2) och förstärkt xenofagi (1, 5, 28, 50, 79). Även om det främjar endocytos och fagocytos, minskar 1,25(OH)2D3 antigenpresentation, T-cellsaktivering och utsöndring av pro-inflammatoriska cytokiner (80, 81). Samarbete mellan 1,25(OH)2D3, katelicidin och auto-xenofagi optimerar neutralisering av endotoxin-inducerad pro-inflammatorisk TNF- och kväveoxidproduktion (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 inducerar immuntoleranta myeloida dendritiska celler och regulatoriska T-celler

Medfödd och adaptiv immunitet är kopplad till dendritiska celler (DC) som orkestrerar adaptiva immunsvar och antiinflammatorisk reglering (56, 83, 84). De mest kända DC-subtyperna är myeloida (mDCs) och plasmacytoida (pDCs) dendritiska celler (56, 83, 85). mDC: er är antigenpresenterande celler (86) ​​och bär antigenbindande ytreceptorer från gruppen major histocompatibility (MHC) (83, 86, 87), såväl som MHCI-liknande receptorer, som t.ex. som glykoproteinklustret av differentieringsprotein-1 familjemedlem (CD1d) (83). Aktiverade mDC utsöndrar IL-12 (87, 88) och inducerar distinkta T-cellspopulationer som Th1--celler för intracellulära och Th17--celler för extracellulära patogener och Th{{24 }}populationer med regulatoriska T-celler (Treg) för ofullständigt förstörda patogener (86, 87). Utan aktivering är mDCs starkt beroende av 1,25(OH)2D3, vilket inducerar betydande immuntolerans (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Omogna mDCS, ännu inte stimulerade, och deras prekursorceller uttrycker rikligt med VDR, i motsats till stimulerade mDCs. Därför bevarar mer differentierade mDCs, med mindre VDR-uttryck, sin nödvändiga defensiva potential (56, 84, 88). Men även vid antigenstimulering är mDC mer toleranta när 1,25(OH)2D3 är närvarande (56, 84, 88, 89). 1,25(OH)2D3-inducerad immuntolerans orsakas av nedreglering av pro-inflammatoriska molekyler i mDCs, såsom CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 och CC-motivets kemokinligand 17 (CCL17) (56, 84, 88). Dessutom uppregleras immunhämmande molekyler inklusive immunglobulinliknande transkript-3 (ILT3) och programmerad dödligand-1 (PDL-1) (56, 84). Som ett resultat utsöndrar mDC:er mindre IL-12, men mer IL-10 och transformerande tillväxtfaktor (TGF) (26, 56, 91), vilket främjar en övergång från Th17 och Th9 till regulatorisk CD4 plus CD25 plus Tregs (3, 92, 93).

Tregs uttrycker ökade hämmande receptorer inklusive FOXP3 och cytotoxiskt lymfocytantigen-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Av intresse är den ömsesidiga toleransinduktionen som observerats mellan DCs och Tregs (56, 96). Emellertid har induktionen av en signifikant Th2-polaritet med 1,25(OH)2D3 nyligen ifrågasatts (97). 1,25(OH)2D3-inducerad T-cellstolerans förmedlas också av direkt verkan på aktiverade T-celler (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 minskar den proliferativa aktiviteten av Th1-celler genom att minska uttrycket av pro-inflammatoriska cytokiner såsom IL-2, IFN- och TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 förbättrar också T-cellsekretionen av IL-4 och IL-13 (90) genom att inducera stress- och translationshämmarproteinet cytidin cytidin-adenosin-adenosin-tymidin-box-motivet (CCAAT) )/ förstärkarbindande protein (EBP) homologt protein (CHOP) (101, 102), och inducerar viktiga Th2-transkriptionsfaktorer, såsom signalomvandlare och transkriptionsaktivator-6 och GATA-bindande protein och CD 200 , en immunoglobulinliknande molekyl på CD4 plus T-lymfocyter, som hämmar Th17-differentiering (103). Skyddande slemhinnetolerans induceras också av 1,25(OH)2D3 genom att förbättra slemhinnan hos immunregulatoriska dendritiska celler (1, 28, 104-106). Stress- och 1,25(OH)2D3-inducerad induktion av vitamin D-uppreglerande protein (VDUP1) undertrycker dessutom pro-inflammatoriska lymfocyter i lamina propria (107). Till skillnad från mDC är pDC specialiserade för viruskontroll via IFN-sekretion (56, 84, 89). De inducerar också Tregs, men verkar ändå vara oberoende av 1,25(OH)2D3 (56). pDCs inducerar Tregs och adaptiv immuntolerans på flera sätt: i) genom uppreglering av inducerbar co-stimulatorisk ligand (ICOSL) med eller utan utsöndring av indolamin 2,3- dioxygenas (IDO) (84, 108), ii ) genom uppreglerat uttryck av IL-27, IL-10 och TGF- 1-förmedlad hämning av Th17-polarisering (84, 85), iii) genom utsöndring av den vasoaktiva intestinala polypeptiden (VIP) ) vid tillstånd såsom kronisk inflammation och/eller autoimmunitet (109), och iv) av tymiskt stromalt lymfopoietin (TSLP) av pDCs eller epitelceller (84, 110). Tregs induceras också av retinsyra (84, 111).

Cathelicidin- och NK-celler i medfödd och adaptiv immunitet

NK-celler aktiveras genom direkt DC/NK-kontakt och samarbetar med CD8 plus cytotoxiska T-celler (112, 113). Ytterligare aktiverande signaler på ett dubbelriktat sätt kan tas emot från och skickas till makrofager, polymorfonukleära leukocyter, T- och B-lymfocyter, mast- och epitelceller eller som hämmande signaler från Tregs (112, 114, 115, 116). NK-celler utsöndrar antimikrobiella peptider såsom -defensin och katelicidin (48, 115, 117) och inducerar antiinflammatoriska, immunreglerande (118) och immunminneseffekter (112, 113, 115). Deras mognad och funktion beror på miljösignaleringsmiljön (112-114, 118, 119). Pålitlig in vivo utvärdering av NK-cellfunktioner begränsas emellertid av komplex cellkinetik och variabla signaler från den omgivande miljön (114, 120, 121). "Utmattade" NK-effektorceller beskrevs i kroniska infektionsprocesser (113). På grund av dessa komplexa samband förblir rapporterade effekter av 1,25(OH)2D3 på NK-celler motsägelsefulla. Vissa rapporter beskriver hämmande effekter (122), med minskad NK-cellaktivering och cytotoxicitet hos råttor (123-125), minskad NK-cellskemotaxi mot eosinofiler och minskad IL-15--inducerad IL-8-utsöndring ( 126). Andra visade hämning av NK-cellsaktivering av 1,25(OH)2D3, men ingen hämning av cytotoxicitet, med omvänd hämning efter immunaktivering med IL-2-utsöndring eller exogen IL-2-addition (127, 128) . I uppenbar kontrast observerades förhöjd NK-cellscytotoxicitet efter behandling med aktivt vitamin D3 (kalcitriol) hos patienter i hemodialys (129). Förbättrad NK-cytotoxicitet mot cancerceller resulterade från en 1,25(OH)2D3--inducerad ökning av katelicidin (46, 48). Indirekta positiva effekter på NK-cytotoxicitet medierades av 1,25(OH)2D3--inducerad ökning av glutationsyntes (130, 131) och av 1,25(OH)2D3--inducerad ökning av extracellulärt kalciumnivåer med förhöjd aktivitet av proteinkinas C (PKC) och N-alfa-bensyl-oxikarbonyl-L-lysintiobensylester (BLT) esteras (132). Dessutom förstärktes NK-cellsdifferentiering och mognad av VDUP1-uttryck, en effekt som kunde förstärkas ytterligare av differentiellt cellulärt kalciuminflöde (107, 133).

Vitamin D-receptor och 1,25(OH)2D3 är viktigast för invarianta NK T-celler

NK T-celler uttrycker NK- och T-celltypspecifika receptorer (134, 135). De flesta NK T-celler tillhör undergruppen av invarianta NK T-celler, även kallade klass I NK-celler (110, 136- 139), som liknar Tregs funktionellt snarare än NK-celler (134, 135). De anses vara mest väsentliga för den totala immunbalansen (134, 140, 141). Termen "invariant" syftar på deras semi-invarianta speciella T-cellsreceptor (TCR), med en invariant alfa och en begränsad betakedja (140). Till skillnad från konventionella T-celler utsöndrar de konstitutionellt IL-4 och IFN- och ökar utsöndringen snabbt efter immunförsök (134-136). IL-4 är viktigt för immun B-cellsaktivering (142) och förhindrar immunöverstimulering, kronisk inflammation och autoimmunitet (136). Däremot är IFN- viktigt för virusclearance, ytterligare immunaktivering, antimikrobiellt försvar (143, 144) och fagosommognad (52). Liksom NK-celler utövar invarianta NK T-celler både immunaktiverande och immunreglerande aktivitet, och länkar medfödda och adaptiva immunfunktioner genom ett ömsesidigt och flerdimensionellt överhörande (145-148). De förstärker cytotoxiska CD8 plus T-cellssvar genom induktion av CD70-uttryck på dendritiska celler (147). Invarianta NK T-celler består av flera undergrupper med funktionella skillnader (145, 146). Deras antal verkar minskat vid vissa autoimmuna sjukdomar (145, 146). Invarianta NK T-celler är tätt anslutna till vitamin D-vägen (100, 136-139). Utveckling och funktion av en dubbelpositiv intratymisk invariant NK T-cellsprekursor beror uteslutande på intratymisk VDR-uttryck och VDR-beroende induktion av den icke-klassiska MHCI-receptorn CD1d (100, 136-139). CD1d är strukturellt associerad med 2-mikroglobulin, liknande MHCI-receptorn (134, 140). CD1d-receptorn presenterar självantigener, företrädesvis endogena lipider och glykolipider (136, 138, 141). Invarianta NK T-celler är självreaktiva, men inte självdestruktiva (134, 136-138).

Medan agonistselektion av invarianta NK T-celler fullbordas i tymus, fullbordas full mognad i periferin där invarianta NK T-celler företrädsvis bebor levern och mjälten (140, 141, 143, 145). Under sina specifika differentieringssteg förlorar invarianta NK T-celler CD8, ofta också CD4 co-receptor (100). De börjar uttrycka NK-härstamningsreceptorer, såsom den aktiverande typ II integral membranproteinreceptorn (NKG2D), medlemmarav Ly-49-familjen, och slutligen den naturliga mördar-(NK)-cellassocierade markören NK1.1 (CD161) (138) och T-cellsminnes-CD44-receptorn (137). Under dessa mognadssteg förvärvas immunreglerande egenskaper med skydd mot patogener, cancer och autoimmunitet (145, 146). Intressant nog krävs inte bara 1,25(OH)2D3, utan även VDUP1 för invariant NK T-cellsutveckling (133). Studier på möss med en utslagen VDR avslöjade minskat invariant NK-T-cellantal och minskad IFN- och Il-4-sekretion efter antigenutmaning (100, 136, 149, 150). Cellmognad äventyrades, med oförmåga att uppreglera CD44 plus- och NK1.1 plus-receptorer (100, 138, 149-151). D-vitaminbrist3-vildtypsmöss hade minskat antal invarianta NK T-celler på grund av ökad apoptos i tymus, men efter vitamin D3-tillskott hade de nästan normal cellfunktion (100, 106, 138, 150). Ersättningen av 1,25(OH)2D3 återställde dock inte helt oförändrade NK T-cellsantal, en effekt som till och med överfördes till deras avkomma, möjligen på grund av epigenetiska förändringar inducerade av vitamin D3-brist (150). Både VDR- och vitamin D-bristdjur var benägna att utveckla inflammatorisk tarmsjukdom och experimentellt inducerad encefalomyelit (32, 100, 106, 149).

Intra-epitelial CD8 TCR-celler är invarianta NK T-cell-ekvivalenta tarmslemhinnaceller och väsentliga för lokal immunbalans

I tarmepitelet har en cellpopulation visat sig funktionellt likna invarianta NK T-celler (32, 100, 106, 136). De utvecklas också från samma intratymiska invarianta NK T-prekursorcell. Liksom invarianta NK T-celler är de beroende av intratymisk agonistselektion, är självreaktiva utan självdestruktion och uppvisar fenotyper av regulatoriska celler eller minnesceller (32, 100). I motsats till invarianta NK T-celler uttrycker de en tarmspecifik homodimer CD8 plus-kedja i närvaro av IL-15 (152), och identifieras som TCR plus CD8 plus intraepiteliala lymfocyter (100, 106, 136) . Tarmslemhinnan hos VDR-knockout-djur innehåller endast hälften så många CD8 plus-celler, och CD4/CD8-intraepiteliallymfocyterna är helt frånvarande, förmodligen på grund av misslyckad tarmsökning (3, 100, 106, 136).

Aktiverade B-celler uttrycker VDR och B-cell/invariant NK T-cellsinteraktioner modulerar immunsvar

Aktiverade B-celler, liksom aktiverade T-celler, uttrycker VDR. Medierad av deras antigenspecifika B-cellsreceptor presenterar B-lymfocyter också antigener och stödjer fagocytos (153, 154). Slutligen utsöndrar aktiverade B-celler katelicidin, och genom interaktion med 1,25(OH)2D3 och katelicidin bidrar de till optimalt immunförsvar och balans (155, 156). 1,25(OH)2D3 hämmar direkt B-cellsproliferation genom att stabilisera den cyklinberoende kinashämmaren p27 (157). Det hämmar också differentieringen av "post-switch" minnes B-celler och plasmaceller och minskar immunglobulinproduktion och -sekretion, t.ex. genom hämning av CD40-signalering (56, 157, 158), särskilt av IgE (158). 1,25(OH)2D3 främjar B-lymfocytapoptos, IL-10-sekretion och uttrycket av CCR10 (56, 157). Av betydelse har flera typer av B-cell/invariant NK T-cell interaktioner rapporterats. För det första stödjer invarianta NK T-celler B-cellsantikroppsproduktion och proliferation av minnes B-celler, även utan CD4-T-cellshjälp (159). För det andra minskar invarianta NK T-celler proliferation och främjar apoptos av mjältens självreaktiva, CD1d- och IL--18--uttryckande marginalzon-B-celler (MZB) som har medfödd autoimmun potential (160-163). För det tredje ökar invarianta NK T-celler proliferationen av immunregulatoriska follikulära B-celler (162), medan omvänt MZB och DC aktiverar invarianta NK T-celler (164). Dessutom verkar högt ytuttryck av CD1d på omogna B-celler vara väsentligt för proliferation och differentiering av invarianta NK T-celler (165). Patienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) har en B-cellsspecifik subcellulär transportdefekt av CD1d som orsakar minskade mängder CD1d på ytan. De har också reducerat invariant NK-T-cellantal med minskad IL-2-stimulering och minskad IFN- och TNF-sekretion, medan IL-10-utsöndring är förstärkt (165). Denna transportdefekt hittades inte i andra immunceller. En inneboende invariant NK T-cellsdefekt uteslöts i dessa experiment. Av okända skäl kunde normalt CD1d-ytuttryck på andra celltyper, såsom kortikala tymocyter, lymfkörtelmantelzon och mjält-MZB, och vilande monocyter inte kompensera för denna SLE-specifika inneboende B-cellsdefekt (165). Mest intressant är att patienter med SLE som svarade på rituximabbehandling visade återställda CD1d-egenskaper i omogna CD1dhi B-celler och normalisering av invariant NK T-cellsantal, aktivering och funktion (165).

Diskussion

Som visas här är vitamin D3-nivåer, metabolism och fysiologisk immunreaktivitet intimt relaterade. Otillräckliga nivåer och aktiviteter av D3 kan orsaka immunförstöring, vilket resulterar i olika sjukdomar, och kan negativt påverka förloppet av en mängd olika sjukdomar. Initiala symtom på låga 25OHD3-nivåer är intermittent trötthet och återkommande infektioner som försvinner säsongsvis eller efter semestern. Lömskt kan kroniskt trötthetssyndrom utvecklas över tid, vanligtvis främjat av stressiga och uttömmande livsförhållanden, infektioner, traumatiska eller toxiska skador. Kännetecknande för kroniskt trötthetssyndrom/myalgisk

encefalopati (CFS/ME) är svår och invalidiserande trötthet, frånvaro av feber trots allmän sjukdomskänsla som liknar en akut infektion, och ansträngningsinducerad förvärring av funktionsnedsättningar, samt många ytterligare symtom, i synnerhet generaliserad smärta, sömnstörningar och gastrointestinala obehag. Uppenbara organskador saknas, medan reaktiva depressiva symtom råder. Symtomskifte till fibromyalgi (FMS) verkar vara regeln när patienterna blir äldre. Typiskt är FMS korrelerad med kroniska skelettsjukdomar med låg inflammatorisk aktivitet och neuropatiska smärtor. Ändå får många människor inte CFS/ME eller FMS. De lider av tydliga sjukdomar som förmodas utlösas av vitamin D3-brist eller -insufficiens. Vanligtvis åtföljer invalidiserande trötthet kroniska inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, såväl som cancer, medan mindre allvarlig trötthet vanligtvis rapporteras av patienter med kronisk vävnadsdegeneration. Allvarlig kronisk trötthet har även observerats vid psykiatriska sjukdomar. Ofta ser patienterna trötthet som det mest invalidiserande bland alla andra sjukdomssymtom. Även om ledtrådar dyker upp om att lågt 25OHD3 kan orsaka kronisk trötthet, skulle förändrad livsstil och beteende också förklara det, särskilt med avseende på patienter som verkar depressiva eller utmattade. Dessutom är mätningen av kronisk trötthet mycket subjektiv.

Diagnosen depression eller utmattning är dock också subjektiv, särskilt när differentialdiagnosen CFS/FMS eller FMS inte beaktas. Däremot, vid kroniska inflammatoriska, autoimmuna eller maligna sjukdomar, uppskattar läkare att trötthet utan tvekan är sjukdomsinducerad. För att övervinna de vanliga fördomarna mot kronisk trötthet bör det övervägas att inflammation inte bara kan inducera trötthet, utan även förändring av mitokondriell funktion, auto/xenofagi eller excitation-metabolism-koppling på grund av sänkta subcellulära kalciumförråd (22, 166, 167). Lyckligtvis erkänner ett ökande antal författare vikten av vitamin D i immunreglering (168-180). Epidemiologiska studier rapporterar en korrelation mellan en otillräcklig nivå av 25OHD3 och flera immunsjukdomar, såsom kroniska lunginfektioner (168-170), multipel skleros (171-174), SLE (175, 180), diabetes och kardiovaskulär sjukdomar (22, 176) och cancer (7, 177-179). Dessutom hittades låga 25OHD3-nivåer och förhöjd immunreaktivitet mot Epstein-Barr-virus före uppkomsten av multipel skleros (171), och uppreglering av VDR och CYP27B1 hittades i aktiva lesioner (174). Låga 25OHD3-nivåer korrelerade också med återfall av spinal inflammatoriska lesioner (172) och minskad överlevnad vid äggstockscancer (179). Genetiska variationer i enzymer i vitamin D-vägen visade sig öka risken för multipel skleros (173) och differentierat sköldkörtelkarcinom (178). Låga 25OHD3-nivåer var också vanliga hos patienter med FMS och CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). I motsats till dessa epidemiologiska studier är interventionsstudier fortfarande sällsynta och små. Efter ett års behandling med 2,000 IE (50 ug)/dag förbättrades kolekalciferol, inflammatoriska och hemostatiska markörer och sjukdomsaktivitet vid SLE (180).

Detta är vår produkt mot trötthet! Klicka på bilden för mer information!

En dos på 800 IE (20 ug) kolekalciferol/dag användes under 2,5-10 månader förbättrade tröttheten hos patienter med myasthenia gravis (10). Rehabiliteringsresultaten förbättrades efter D-vitamintillskott hos personer med flera sjukdomar (16). 4,000 IE (100 μcg) kolekalciferol/dag under ett år minskade signifikant återkommande infektioner i luftvägarna (169). Viktigt är att en pilotstudie visade tydligt förbättrad mitokondriell oxidativ funktion efter normalisering av 25OHD3-nivåer hos 12 patienter med allvarlig D-vitamin{13}}brist med kronisk trötthet och myopati (166). Det saknas dock fortfarande stora interventionsstudier och tydliga bevis för användbarheten av D3-vitaminbehandling. En orsak till uppenbar ovilja att genomföra större interventionsstudier kan vara den pågående debatten och den övergripande osäkerheten om doser och möjliga biverkningar av vitamin D3-behandling. Snabb diagnos av underliggande vitamin D3-brist eller brist och adekvat behandling, även vid oförklarlig kronisk trötthet, är motiverad. Att mäta blodnivåerna av prekursorn 25OHD3 är enkelt och kostnadseffektivt. En förhöjd nivå av den aktiva metaboliten 1,25(OH)2D3 indikerar däremot inte D-vitamintillräcklighet men kan vara en viktig ledtråd till kalciumbrist, förmodligen associerad med autoimmunitet (2).

Tillräcklighet definieras som 25OHD3-nivåer över 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Nivåer på 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indikerar insufficiens, de under 10 ng/ml (25 nmol/l) tydlig brist. Terapi är lika lätt. Cholecalciferol kan appliceras oralt, och kontinuerlig daglig substitution rekommenderas. Den terapeutiska dosen sträcker sig från 4,000 till 10,000 IE (100-250 ug)/dag. Högre doser på cirka 10,000 IE/dag, och samtidig ersättning av mineraler eller andra kofaktorer är motiverade för att övervinna eventuell vitamin D3-resistens, till exempel vid kalciumbrist. Till skillnad från läkemedel som vanligtvis rekommenderas för kroniska inflammatoriska, autoimmuna eller maligna sjukdomar, är kolekalciferol mycket billigt. Tidig behandling av kronisk trötthet och återkommande infektioner kan förhindra fullskalig CFS/ME. Att höja 25OHD3-nivåerna i de tidiga stadierna av sjukdomar kan förbättra förloppet och förkorta tiden som behövs för induktionsterapi, vilket sänker de totala behandlingskostnaderna. Skadliga biverkningar, ofta livshotande, av moderna biologiska, cytostatiska eller immunsuppressiva föreningar kan undvikas eller åtminstone minskas. Incidensen av återfall och behandlingsresistens kan minska, liksom sjukdomsbördan och terapikostnaderna. Men användbarheten och kostnadseffektiviteten av samtidig behandling med vitamin D3 behöver ytterligare utredning från kraftfulla och noggrant utformade kliniska studier.

Referenser

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL och Hewison M: Vitamin D till försvar av det mänskliga immunsvaret. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ och Proal AD: D-vitaminmetaboliter som kliniska markörer vid autoimmuna och kroniska sjukdomar. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH och Cantorna MT: Konvergerande vägar leder till överproduktion av IL-17 i frånvaro av vitamin D-signalering. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Celiaki hos vuxna: Reumatiska uppkomster är vanliga. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitamin D och immunsystemet: Nya perspektiv på ett gammalt tema. Endocrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF och Chen TC: D-vitaminbrist: Ett världsomspännande problem med hälsokonsekvenser. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N och Bruera E: Preliminär rapport: D-vitaminbrist hos avancerade cancerpatienter med symtom på trötthet eller anorexi. Onkolog 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK och Fischer PR: Järnbrist och hypovitaminos D hos ungdomar med kronisk trötthet och ortostatisk intolerans. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M och Thurgood S: Serum 25- hydroxivitamin D nivåer vid kroniskt trötthetssyndrom: En retrospektiv undersökning. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I och Punga AR: D-vitaminbrist hos patienter med myasthenia gravis och förbättring av trötthet efter tillskott av vitamin D3: En pilotstudie. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: En genomgång av myofascial smärta och fibromyalgifaktorer som främjar deras uthållighet. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck AD. Divalenta katjoner, hormoner, psyke och soma: Fyra fallrapporter. I: Chronic Fatigue Syndrome. Kritiska recensioner och kliniska framsteg. De Meileir K och Patarca-Montero R (red.) New York, Haworth Medical Press. s. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G och Gates F: Bendensitet och kroppssammansättning hos unga kvinnor med kronisk trötthet. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S och Lagerløv P: Vitamin D-status hos patienter med muskel- och skelettsmärta, trötthet och huvudvärk: En tvärsnittsbeskrivande studie i en multietnisk allmänmedicin i Norge. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Upplösning av hypersomni efter identifiering och behandling av D-vitaminbrist. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM och Holick MF: Vitamin D och rehabilitering: Förbättring av funktionella resultat. Nutr Clin Pract 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS och Hewison M: Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ och Seth T: Vitamin D och tarmkalciumabsorption. Mol Cell Endocrinol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS och Hewison M: Tillbaka till framtiden: En ny titt på "gammalt" vitamin D. J Endocrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC och Jurutka PW. Nukleär vitamin D-receptor: naturliga ligander, molekylär struktur-funktion och transkriptionell kontroll av vitala gener. I: Vitamin D. Tredje upplagan. Feldman D, Pike JW och Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 137-170, 2011.

21 Morris HA och Anderson PH: Autokrina och parakrina effekter av vitamin D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M och Cross HS: D-vitamin och kalciumbristrelaterade kroniska sjukdomar: Molekylär och cellulär patofysiologi. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT och Norman AW. Vitamin D sterol/VDR konformationsdynamik och icke-genomiska handlingar. I: Vitamin D. Tredje upplagan. Feldman D, Pike JW och Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minireview: Nya uppdrag för en redan upptagen receptor. Endocrinology 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW och Meyer MB: Vitamin D-receptorn: Nya paradigmer för reglering av genuttryck av 1,25-Dihydoxyvitamin D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamin D och intrakrinologin hos medfödd immunitet. Mol Cell Endocrinol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamin D och molekylära effekter på immunsystemet: Modulering av medfödd och autoimmunitet. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: D-vitamins roll i medfödd immunitet: antimikrobiell aktivitet, oxidativ stress och barriärfunktion. I: Vitamin D. Tredje upplagan. Feldman D, Pike JW och Adams JS (red.) New York, Academic Press, s. 1811-1823, 2011.

29 Vit JH. D-vitamin och medfödd immunitet. I: Vitamin D. Tredje upplagan. Feldman D, Pike JW och Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N och Chiba H: Tight junction proteins claudin{{1 }} och -12 är avgörande för vitamin D-beroende Ca2 plus absorption mellan enterocyter. Mol Biol Cell 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M och Li YC: Ny roll för vitamin D-receptorn för att upprätthålla integriteten hos tarmslemhinnan. Am J Physiol Gastrointest Lever Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitamin D och mukosal immunfunktion. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S och Zlotogorsky A: Endokrina kontroller av keratinuttryck. Bioassays 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN och Slominski AT: 20-Hydroxyvitamin D3, en produkt av vitamin D3-hydroxylering av cytokrom P450scc, stimulerar keratinocytdifferentiering. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E och Ravid A: Det inflammatoriska svaret av keratinocyter och dess modulering av vitamin D: Rollen av MAPK-signalvägar. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A och Koren R: Uppreglering av MMP- 9-produktioner av TNF i keratinocyter och dess försvagning av vitamin D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R och Ravid A: Vitamin D skyddar keratinocyter från skadliga effekter av joniserande strålning. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R och Ravid A: Programmerad celldöd av stressade keratinocyter och dess hämning av vitamin D: Dödens roll och signalvägar för överlevnad. Apoptosis 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A och Ravid A: 1,25-Dihydroxivitamin D3 verkar direkt på humana lymfocyter och interfererar med det cellulära svaret på interleukin-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Vitamin D-antimikrobiella peptidvägen och dess roll i skydd mot infektion. Future Microbiol 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H och Gudmundsson GH: De mänskliga antimikrobiella och kemotaktiska peptiderna LL-37 och alfa-defensiner uttrycks av specifika lymfocyt- och monocytpopulationer. Blood 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C och Bals R: Den antimikrobiella peptiden LL-37 modulerar det inflammatoriska och värdförsvarssvaret hos mänskliga neutrofiler. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH och Agerberth B: Antimikrobiella peptider viktiga i medfödd immunitet. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y och Agerberth B: Rollen av den multifunktionella peptiden LL-37 i värdförsvar. Front Biosci 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O och Oppenheim JJ: Rollen av antimikrobiella peptider och proteiner från däggdjur i uppvaknandet av medfödda värdförsvar och adaptiv immunitet. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Värdförsvarspeptider_En brygga mellan det medfödda och adaptiva immunsvaret. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ och Hancock RE: Immunmodulerande egenskaper hos defensiner och katelicidiner. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD och Gallo RL: Värdens försvarspeptid katelicidin krävs för NK-cellmedierad suppression av tumörtillväxt. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR och Spector SA: Autophagy-induktion av vitamin D hämmar både Mycobacterium tuberculosis och humant immunbristvirus typ 1. Autophagy 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F och Malaguarnera L: Vitamin D3: En hjälpsam immunmodulator. Immunology 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM och Nizet V: ClpX bidrar till medfödd försvarspeptidresistens och virulens fenotyper av Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR och Modlin RL: Vitamin D krävs för IFN- -förmedlad antimikrobiell aktivitet hos mänskliga makrofager. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C och Winkler S: Modulering av IgA-, IgE- och IgG Fc-receptoruttryck på humana mononukleära fagocyter med 1 ,25-dihydroxivitamin D3 och cytokiner. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L och Fanger MW: Uttrycket av receptorer för IgA på humana monocyter och kalcitriolbehandlade HL-60-celler. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF och Fanger MW: IgAmedierad effektorfunktion av HL-60-celler efter behandling med kalcitriol. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Kontroll av adaptiv immunitet av vitamin D-receptoragonister. I: Vitamin D. Tredje upplagan. Feldman D, Pike JW och Adams JS (red.). New York, Academic Press, s. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z och Yoshie O: 1,25-dihydroxivitamin D3 inducerar CCR10-expression i terminalt differentierande humana B-celler. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V och Levine B: Autofagi, immunitet och mikrobiella anpassningar. Cell Host Microbe 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autofagi som ett medfödd immunitetsparadigm: Utvidgning av omfattningen och repertoaren av mönsterigenkänningsreceptorer. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G och Levine B: Autofagi och den integrerade stressresponsen. Mol Cell 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I och Codogno P: Autophagy in health and disease. 1. Reglering och betydelse av autofagi: En översikt. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE och Lee HK: Autofagi i medfödd igenkänning av patogener och adaptiv immunitet. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B och Kroemer G: Autophagy in the pathogenesis of the disease. Cell 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S och Sun J: Vitamin D, vitamin D-receptor och makroautofagi vid inflammation och infektion. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW och Levine B: Autophagy in human health and disease. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F och Jäättelä M: Vitamin D-analog EB1089 utlöser dramatiska lysosomala förändringar och beclin 1- medierad autofagisk celldöd. Cell Death Differentiation 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: AMP-aktiverat proteinkinas. En universell regulator av autofagi. Autophagy 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S och Macleod KF: Autofagi: Cellulära och molekylära mekanismer. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W och He YW: Makroautophagy in T-lymfocyte development and function. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N och Lafont F: Ubiquitylering och autofagi vid kontroll av bakterieinfektioner och relaterade svar. Cell Microbiol 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M och Klein L: Autofagi och T-cellsutbildning i tymus: Ät dig själv för att känna dig själv. Cellcykel 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D och Golab J: Proteolytiska vägar involverade i modulering av CD20-nivåer. Autophagy 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S och Philpott DJ: Nodproteiner kopplar ihop bakteriell avkänning och autofagi. Autophagy 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K och Reiner NE: Kvantitativ analys av fagolysosomfusion i intakta celler: hämning av mykobakteriell lipoarabinomannan och räddning av en 1 ,25-dihydroxivitamin D{{3} }fosfoinositid 3- kinasväg. J Cell Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM och Jo EK: Vitamin D3 inducerar autofagi i mänskliga monocyter/makrofager via katelicidin. Cell Host Microbe 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 överbryggar autofagi, apoptos och differentiering. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Negativ reglering av autofagi. Cell Death Differ 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV och Narayanan PR: Effekt av vitamin D3 på den fagocytiska potentialen hos makrofager med levande Mycobacterium tuberculosis och lymfoproliferativ respons vid lungtuberkulos. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y och Bar-Shavit Z: Nedsatt benmärgsderiverad makrofagdifferentiering vid D-vitaminbrist. Cell Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C och Mathieu C: 1,25-Dihydroxivitamin D3 minskar den inflammatoriska och T-cellstimulerande förmågan hos makrofager genom en IL-10-beroende mekanism. Immunobiology 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N och Levy RB: 1,25-Dihydroxivitamin D3 stimulerar fagocytos men undertrycker HLA-DR- och CD13-antigenuttryck i humana mononukleära fagocyter. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM och Stephens DS: Antimikrobiella peptider och endotoxin hämmar cytokin- och kväveoxidfrisättning men förstärker respiratorisk burst-respons i humana och murina makrofager. Cell Microbiol 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V och Banchereau J: Dendritiska celler och cytokiner i mänskliga inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar. Cytokine Growth Factor Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R och Hu J: Dendritiska cellers roll i induktionen av regulatoriska T-celler. Cell Biosci 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K och Nussenzweig M: Dendritisk cellfunktion in vivo under steady state: En roll i perifer tolerans. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S och Agarwal SS: The paradigm of Th1 and Th2 cytokines. Dess relevans för autoimmunitet och allergi. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K och Walter P. Det adaptiva immunsystemet. I: Molecular Biology of the Cell. Anderson M och Granum S (red.). New York, Garland Science, s. 1539-1601, 2008.

88 Canning MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C och Drexhage HA: 1- ,25-Dihydroxivitamin D3 (1,25(OH)(2)D(3)) hindrar mognaden av fullt aktiva omogna dendritiska celler från monocyter. Eur J Endocrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS och Steinbrink K: Tolerogena dendritiska celler i hälsa och sjukdom: Vän och fiende! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J och Yong VW: Övervägande Th2-polarisering av vitamin D genom en STAT6-beroende mekanism. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K och Sansom DM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 och Interleukin-2 kombineras till hämma T-cellsproduktion av inflammatoriska cytokiner och främja utvecklingen av regulatoriska T-celler som uttrycker CTLA-4 och FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S och Lombardi G: Translationell minirecensionsserie på Th17-celler: Induktion av interleukin-17-produktion av regulatoriska T-celler. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W och Pieber TR: D-vitamintillskott och regulatoriska T-celler hos till synes friska försökspersoner: D-vitaminbehandling för autoimmuna sjukdomar? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Regulatoriska T-celler: olika fenotyper som är integrerade i immunhomeostas och suppression. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC och Schultze JL: Regulatoriska dendritiska celler: Det finns mer än bara immunaktivering. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S och Enk AH: Interaktion av regulatoriska T-celler med antigenpresenterande celler i hälsa och sjukdom. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , och Kolls JK: Vitamin D3 dämpar Th2-svar på Aspergillus fumigatus monterad av CD4 plus T-celler från patienter med cystisk fibros med allergisk bronkopulmonell aspergillos. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N och Geisler C: Vitamin D kontrollerar T-cellsantigenreceptorsignalering och aktivering av mänskliga T-celler. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O och Peterlik M: Regulatory effects of 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 on the cytokine production av humana perifera blodlymfocyter. J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Varför uttrycker T-celler D-vitaminreceptorn? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y och Dong C: Vitamin D undertrycker Th17-cytokinproduktionen genom att inducera uttryck av homologt C/EBP-protein (CHOP). J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S och Youssef S: 1,25-Dihydroxivitamin D(3) förbättrar Th17-autoimmunitet via transkriptionsmodulering av interleukin- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A och Hawrylowicz CM: 1 ,25- Dihydroxyvitamin D3 främjar CD200-uttryck av mänskliga perifera och luftvägsboende T-celler . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D och Daynes RA: TLR-ligander som stimulerar metabolismen av vitamin D3 i aktiverade murina dendritiska celler kan fungera som effektiva mukosala adjuvans till subkutant administrerade vacciner. Vaccine 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM och Chumakov KM: 1,25- Dihydroxivitamin D3 förbättrar systemiska och mukosala immunsvar mot inaktiverat poliovirusvaccin hos möss. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V och Cantorna MT: Misslyckande med T-cells homing, reducerade CD4/CD8 intraepiteliala lymfocyter och inflammation i tarmen hos D-vitaminreceptor KO-möss. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR och Choi I: Diverse funktioner hos VDUP1 i cellproliferation, differentiering och sjukdomar. Cell Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F och Grohmann U: Använda ett gammalt verktyg för att tända och sprida immuntolerans: IDO som inducerare och förstärkare av reglerande T-cellsfunktioner. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Generering av tolerogena dendritiska celler med neuropeptider. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G och Rescigno M: Dendritiska celler producerar TSLP som begränsar differentieringen av Th17-celler, främjar Treg-utveckling och skyddar mot kolit. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Toleranssignalmolekyler. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F och Münz C: icke-cytotoxiska funktioner hos naturliga mördarceller: Direkt patogenrestriktion och hjälp till adaptiv immunitet. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM och Ugolini S: Medfödd eller adaptiv immunitet? Exemplet med naturliga mördarceller. Science 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ och Nutt SL: Interaktionerna mellan flera cytokiner styr NK-cellmognad. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M och Cavaillon JM: Naturliga mördarceller (NK) i antibakteriell medfödd immunitet: änglar eller djävlar? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L och Vivier E: Naturliga mördarceller och dendritiska celler: "l'union fait la force". Blood 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L och Liberman UA: 1,25(OH)2D3 ökar cytotoxicitet och exocytos i lymfokinaktiverade mördarceller. Mol Cell Endocrinol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M och Polić B: Reglering av immuncellsfunktion och differentiering av NKG2D-receptorn. Cell Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM och Khakoo SI: KIR/HLA-interaktioner och patogen immunitet. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Kan vi verkligen veta om en stressfaktor ökar eller minskar naturliga mördarcellsaktivitet? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosenne E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L och Ben-Eliyahu S: PGE(2) undertrycker NK-aktivitet in vivo direkt och genom binjurehormoner: Effekter som inte kan återspeglas av ex vivo-bedömning av NK-cytotoxicitet. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Immunmodulerande roll för 1,25-dihydroxivitamin D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ och Borelli A: Naturlig mördaraktivitet i experimentell privat rakitis. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Hämning av human naturlig mördarcell och lymfokinaktiverad mördarcellscytotoxicitet och differentiering av vitamin D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C och Demignon J: Effekt av kalcitriol på perifer blodlymfocytcytotoxicitet. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE och Lefebvre P: Modulering av NK-cell autokrin inducerad eosinofil kemotaxi genom interleukin-inducerad eosinofil kemotaxi av interleukin-15 och vitamin D3: En möjlig NKeosinofil överhörning via IL-8 i allergisk pathofysiologi rinit. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F och Durantez A: Reglering av naturlig mördarcytotoxicitet med 1,25- dihydroxivitamin D3. Cell Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T och Uchino H: 1 ,25-Dihydroxivitamin D3 förbättrar uppregleringen av interleukin-2-receptorn (p55) av interleukin-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J och Solana R: Kalcitrioleffekt på naturliga mördarceller från hemodialyserade och normala försökspersoner. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P och Darcy F: 1,25- Dihydroxivitamin D3 reglerar syntesen av -glutamyltranspeptidas och glutationnivåer i primära astrocyter från råtta. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M och Flores-Arce M: D-vitamintillskott modulerar blod- och vävnadszink, leverglutation och blodbiokemiska parametrar hos diabetiska råttor på en diet med zinkbrist. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R och Barja P: Effekt av 1,25(OH)2-vitamin D(3) på aktiveringen av naturliga mördarceller: Roll av proteinkinas C och extracellulärt kalcium. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY och Choi I: VDUP1 krävs för utvecklingen av naturliga mördarceller. Immunity 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: NKT-cells självreaktivitet: Evolutionär huvudnyckel för immunhomeostas? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y och Fowke KR: Invarianta NKT-celler: Reglering och funktion under virusinfektion. PLOS Patogener 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mekanismer som ligger bakom effekten av vitamin D på immunsystemet. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B och Gorski J: Utvecklingsdynamik för post-selektion tymisk DN iNKT. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S och Cantorna MT: Vitamin D-receptorn krävs för iNKT-cellutveckling. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A och Borggrefe T: Viktig roll för mediatorsubenheten MED 1 i invariant utveckling av naturliga mördare T-celler. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB och Teyton L: NKT-cellers biologi. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS och Brenner MB: Invarianta naturliga mördar-T-celler känner igen lipid-självantigen inducerad av mikrobiella farosignaler. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N och Maizel AL: Krav för induktion av vitamin D-medierad genreglering i normal human B- lymfocyter. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM och LeRoith T: Regulatoriska T-celler vid arterivirus- och coronavirusinfektioner: Skyddar de mot sjukdomar eller förbättrar de den? Virus 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC och Rowe M: Övergången från latent till produktiv infektion i Epstein-Barr-virusinfekterade B-celler är associerad med sensibilisering för NK-celldöd. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM och Wiltrout RH: NKT-cellers delade personlighet vid malignitet, autoimmuna och allergiska störningar. Immunterapi 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H och Taniguchi M: Utveckling och funktion av naturliga mördar-T-celler som producerar TH{{ 3}} och TH17-cytokiner. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B och Al-Shamkhani A: Invarianta NKT-celler främjar CD8 plus cytotoxiska T-cellssvar genom att inducera CD70-uttryck på dendritiska celler . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S och Monneaux F: Rituximab-behandling övervinner minskning av regulatoriska iNKT-celler hos patienter med reumatoid artrit. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J och Cantorna MT: D-vitaminreglering av immunfunktionen i tarmen: Varför har T-celler vitamin D-receptorer? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S och Cantorna MT: Epigenetisk minskning av iNKT-celler efter in utero vitamin D-brist hos möss. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L och Joyce S: IL-15 reglerar homeostas och terminal mognad av NKT-celler. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T och Schluns K: Transpresentation av IL-15 av tarmepitelceller driver utvecklingen av CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W och Liu Y: Nya funktioner hos murina B1-celler: Aktiva fagocytiska och mikrobicida förmågor. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L och Cao X: Regulatoriska dendritiska celler programmerar B-celler för att differentiera till CD19hiFc IIbhi regulatoriska B-celler genom IFN- och CD40L. Blood 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL och Kearney JF: Cathelin-relaterad antimikrobiell peptid reglerar differentiellt T- och B-cellsfunktion. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K och Hancock RE: Nya insikter om katelicidinmodulering av adaptiv immunitet. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S och Lipsky PE: Modulerande effekter av 1,25-dihydroxivitamin D3 på human B-cellsdifferentiering. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A och Worm M: 1,25-Dihydroxivitamin D3 försämrar NF-kB-aktivering i humana naiva B-celler. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G och Abrignani S: Invarianta NKT-celler upprätthåller specifika B-cellssvar och minne. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A och Karlsson MC: Den inflammatoriska cytokinen IL-18 inducerar självreaktiva medfödda antikroppssvar som regleras av naturlig mördare T -celler. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G och Dellabona P: Follikulära hjälpare NKT-celler inducerar begränsade B-cellssvar och bildning av groddcentrum i frånvaro av CD4( plus ) T-cellshjälp. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ och Singh RR: Homeostatisk reglering av B-celler i marginalzonen av invarianta naturliga mördar-T-celler. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ och Singh RR: Invarianta NKT-celler hämmar autoreaktiva B-celler på ett kontakt- och CD1d-beroende sätt. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F och Faveeuw C: Roll av marginalzon B-lymfocyter i invariant NKT-cellaktivering. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC och Mauri C: Lipid-antigenpresentation av CD1d plus B-celler är avgörande för upprätthållandet av invarianta naturliga mördar-T-celler. Immunity 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S och Cheetham T: Att förbättra D-vitaminstatusen hos vuxna med D-vitaminbrist är associerat med förbättrad mitokondriell oxidativ funktion i skelettmuskulaturen. J Clin Endocrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S och Dirksen RT: Sarkoplasmatisk retikulum-mitokondriell symbios: Dubbelriktad signalering i skelettmuskulaturen. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L och Lindh JD: Vitamin D och luftvägsinfektioner: En systematisk översikt och metaanalys av randomiserade kontrollerade studier. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD och Andersson J: Vitamin D3-tillskott hos patienter med frekventa luftvägsinfektioner: En randomiserad och dubbelblind interventionsstudie . BMJ Open 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE och Hawrylowicz CM: Vitamin D och lungsjukdom. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R och Chan A: Lågt vitamin D och förhöjd immunreaktivitet mot Epstein-Barr-virus före första kliniska manifestation av multipel skleros. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P och Levy M: Låga D-vitaminnivåer i serum och återkommande inflammatorisk ryggmärgssjukdom. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL och Ascherio A: Vitamin D och multipel skleros: epidemiologi, immunologi och genetik. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S och Huitinga I: Expression av vitamin D-receptor och metaboliserande enzymer i multipel sklerospåverkad hjärnvävnad. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ och Duarte AL: 25-Hydroxyvitamin D3-nivåer hos patienter med systemisk lupus erythematosus och dess samband med kliniska parametrar och laboratorietester. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S och Belz GG: Vitamin D för förebyggande av sjukdomar? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (på tyska)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS och Trump DL: Vitamin D och cancer: Clinical aspects. Best Practice Res Clin Endocrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K och Badenhoop K: Försämrad D-vitaminaktivering och association med CYP24A1-haplotyper i differentierat sköldkörtelkarcinom. Thyroid 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A och Sypniewska G: 25(OH)D3 hos patienter med äggstockscancer och dess korrelation med överlevnad. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S och Helmii M: Effekten av vitamin D-tillskott på inflammatoriska och hemostatiska markörer och sjukdomsaktivitet hos patienter med systemisk lupus erythematosus: En randomiserad placebokontrollerad studie. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.