Vad är Cistanche-spelets roll hos en njurtransplantationsmottagare

Akut njurskada efter chimär antigenreceptor T-cellsterapi för B-cellslymfom hos en njurtransplantationsmottagare

för mer information:ali.ma@wecistanche.com

Nyckelord:akutnjureskada, chimärantigenreceptor, njurtransplantationsmottagare, njure

BAKGRUND

Anti-CD19 chimär antigenreceptor T-cellsterapi är ett nyare och mer effektivt terapeutiskt alternativ godkänt för patienter med återfall/refraktär akut lymfatisk leukemi och diffust storcelligt B-cellslymfom.Akutnjureskadaär en komplikation av chimär antigenreceptor T-cellsterapi som kan resultera injurefel. I de flesta fall tros det vara relaterat till hemodynamiska förändringar på grund av cytokinfrisättningssyndrom. Anjurebiopsi i detta kliniska scenario utförs vanligtvis inte. Vi rapporterar om ennjuretransplantationmottagarei 40-årsåldern som utvecklade en posttransplantationslymfoproliferativ störning av B-cellsursprung som var motståndskraftig mot konventionella behandlingar och fick anti-CD19 chimär antigenreceptor T-cellsterapi som medlidande behandling. Med början på dag 12 efter infusion av chimär antigenreceptor T-cell, i frånvaro av kliniska symtom, en progressiv minskning av den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten förnjuretransplantat inträffade. En efterföljande allotransplantatbiopsi visade milda tubulointerstitiell lymfocytinfiltrat, som hamnade i en Banff-kategori för borderline-förändringar och liknade en akut immunallergisk tubulointerstitiell nefrit. Varken chimära antigenreceptor-T-celler eller lymfomatösa B-celler detekterades i transplantatcellinfiltratet, vilket tyder på en indirekt mekanism förnjureskada. Fastännjuretransplantatfunktionen återhämtade sig delvis efter steroidbehandling, den lymfoproliferativa störningen efter transplantation fortskred och patienten dog 7 månader senare.

Cistancheär bra förakutnjureskadai ennjuretransplantationmottagare

Klicka till Cistanche vitaminbutik och Cistanche för njursjukdom

INTRODUKTION

Lymfoproliferativ störning efter transplantation representerar en sällsynt men allvarlig komplikation efter organtransplantation. 1 Behandling inkluderar minskning eller utsättning av immuno-

suppression följt av rituximab med eller utan kemoterapi. 2,3 Transplantationsmottagare som inte svarar eller återfaller efter konventionella behandlingar har en dålig prognos. 4 Chimära antigenreceptor-T-celler riktade mot CD19-ytantigen representerar en ny typ av autolog adoptiv överföringscellterapi som för närvarande är godkänd för behandling av återfall/refraktär diffust storcellslymfom och andra hematologiska maligniteter. 5-8 Förutom cytokinfrisättningssyndrom och neurotoxicitet har 9,10 andra biverkningar beskrivits, inklusiveakutnjureskadaoch elektrolytnivåavvikelser. 11 Nyligen rapporterades flera mottagare av solida organtransplantationer som behandlats med chimär antigenreceptor T-cellsterapi. 12 Vi beskriver fallet med ennjuretransplantationmottagaresom utvecklats svårtakutnjureskadaefter chimär antigenreceptor T-cellsterapi. Anjurebiopsi utfördes, vilket hjälpte till att klargöra patogenesen av detta unika fall.

ÄRENDERAPPORT

A njuretransplantationmottagarein his 40s was diagnosed with monomorphic type B-cell posttransplant lymphoproliferative disorder approximately 18 years after transplantation; induction therapy included basiliximab. He had a large abdominal mass and supraclavicular lymphadenopathy but no additional organ involvement was detected with staging positron emission tomography-computed tomography. He was classified with Ann Arbor stage IVB disease, with an international prognostic score of 2. Histologic characterization of malignant cells showed the following: CD20+, CD79+, CD10+, bcl6+, bcl2+, p53+, c-myc+, CD3−, and CD5−. Additionally, Epstein-Barr virus-encoded small RNA and human herpesvirus-8 were negative. Fluorescence in situ hybridization was positive for BCL2 but negative for either BCL6 or c-MYC. Ki67 expression was >80 procent. patogenesen av detta unika fall.

Immunsuppression minskade, med takrolimus bytte till everolimus och mykofenolatmofetil-dosen minskade till 50 procent. Fyra veckoinfusioner av rituximab administrerades. På grund av sjukdomsprogression fick han därefter 3 cykler av R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicinhydroklorid, vinkristinsulfat och prednison) immunokemoterapi. Everolimus reducerades till 50 procent och mykofenolatmofetilbehandlingen avbröts. På grund av ihållande sjukdom administrerades intensifieringsbehandling med 2 cykler av R-GDP (rituximab, gemcitabin, dexametason och cisplatin) immunkemoterapi och, med undantag för 5 mg prednison dagligen, avbröts immunsuppression. Konsolidering av autolog hematopoetisk stamcellstransplantation utfördes men återfall observerades vid positronemissionstomografi-datortomografi utförd 3 månader efter autolog hematopoetisk stamcellstransplantation. Ungefär 28 månader efter den initiala diagnosen fick patienten lymfodpletionskemoterapi med intravenös fludarabin och intravenös cyklofosfamid i 3 dagar, följt av infusion av chimär antigenreceptor T-cellsterapi (tisagenlecleucel). Patienten utvecklade grad 3 neutropeni utan betydande akuta komplikationer. Baslinjekreatininnivån var 1,5 mg/dL. På dag 12 efter infusion av chimär antigenreceptor T-cell började serumkreatinin och C-reaktivt proteinnivåer att öka, utan relevanta symtom och utan oliguri (fig 1). Varken cytokinfrisättningssyndrom eller immuneffektorcellassocierat neurotoxicitetssyndrom observerades. Alla potentiellt nefrotoxiska läkemedel (omeprazol och acyklovir) stoppades. Proteinuri var proteinutsöndring på 0,4 g/d och sediment visade mild leukocyturi utan erytrocyter. Myoglobin- och kreatinkinasnivåerna var inom det normala intervallet. Polymeraskedjereaktion för cytomegalovirus var negativ. Doppler ultraljud visade en mild ökning avnjureekogenicitet, med normalt resistivt index och inga tecken på obstruktion. Den beräknade panelreaktiva antikroppsnivån vid tidpunkten för biopsi var 39 procent för närvaron av alloantikroppar mot klass II, utan donatorspecifika antikroppar.

Cistanchekan undvikaakutnjureskada.

På dag 21 efter administrering av chimär antigenreceptor T-cellsterapi hade serumkreatininnivån ökat till 6 mg/dL och ennjurebiopsi utfördes; C-reaktivt proteinnivå var 43 mg/dL vid den tiden. Biopsien visade interstitiellt fibroadenom med måttliga mononukleära infiltrat och fläckvis tubulär skada med epitelförtunning, grov cytoplasmatisk vakuolisering och mild isolerad tubulit.

Arteriella förändringar var framträdande och visade periodic acid-Schiff-positiva hyalinavlagringar djupt i muskelskikten. Glomeruli var omärkliga. C4d och immuno-

globuliner var negativa på direkt immunofluorescens. Immunhistokemisk färgning för apvirus 40 var negativ. Banff klassificering var förenlig med borderline förändringar som inte graderade 1A akut cellulär avstötning (Fig S1). Den presumtiva diagnosen var akuta borderlineförändringar i samband med mild alloimmun avstötning kontra akut immunallergisk interstitiell nefrit.

Vi syftade därefter till att karakterisera ursprunget till det lymfocytiska infiltratet injurebiopsi. Såsom visas i fig 2 bestod lymfocytinfiltrat uteslutande av CD3 plus

lymfocyter, utan CD19 plus-celler. RNA-scope, en teknik som används för att utvärdera uttrycket av genen som kodar för den konstruerade chimära antigenreceptorn, visade inga tecken på chimär antigenreceptor T-cell-19-infiltration injure. I syfte att minska lymfocytinfiltrat men också bevara den chimära antigenreceptorns T-cellsfunktion, initierades prednison med en dos av 1 mg/kg per dag. 13Njureallotransplantatfunktionen återhämtade sig delvis och nådde en nadir på 3,17 mg/dL efter 60 dagar (fig 2), medan proteinurin var oförändrad. Prednisondosen minskade gradvis till 10 mg per dag 40 dagar efternjurebiopsi. Vid 30 och 60 dagar efter chimär antigenreceptor T-cellsterapi var antalet CD19 plus B-celler i perifert blod ej detekterbart. Patienten dog cirka 3 år efter den initiala diagnosen efter transplantation av lymfoproliferativ störning på grund av utvecklingen av maligniteten.

DISKUSSION

Såvitt vi vet är detta den första rapporten av ennjurebiopsi utförd i ennjuretransplantationmottagarebehandlas med anti-CD19 chimär antigenreceptor T-cellsterapi. Den huvudsakliga akuta behandlingsrelaterade toxiciteten var KDIGO (NjureSjukdom: Förbättring av globala resultat) steg IIIakutnjureskada14 som delvis återhämtade sig med steroidbehandling.akutnjure skadahar rapporterats hos 19 procent till 30 procent av patienterna som genomgår chimär antigenreceptor T-cellsterapi. 12,15 Förekomsten avakutnjureskadaefter chimär antigenreceptor tros T-cellsterapi vara funktionell, sekundär till arteriell hypotension i samband med cytokinfrisättningssyndrom. Ändå svårareakutnjureskadaepisoder beror sannolikt på ihållande av allvarliga hemodynamiska förändringar som leder till akut tubulär nekros, 16 men ingen av dessa studier gav data om histopatologin hosnjureskada.

Nyligen rapporterade en studie att bland patienter med B-cellslymfoproliferativa störningar ochnjurelymfominfiltration,akutnjureskadavar vanligt. 17 Denna observation väcker oro för att chimär antigenreceptor T-cellsterapi kan skadanjuregenom att känna igennjurevävnadsbosatta B-celler. I vårt fall observerade vi inte B-cellsinfiltration injurepå ennjurebiopsi utförd 3 veckor efter infusion av chimär antigenreceptor T-cellsterapi. Viktigt är att ingen chimär antigenreceptor19-RNA detekterades, vilket uteslöt närvaron av chimära antigenreceptor-T-celler injureallograft vid tidpunkten förnjurebiopsi. Fynd som observerats i transplantathistologin kunde ha främjats av en chimär antigenreceptor T-cell-inducerad systemisk inflammatorisk status, vilket förklarar likheten med en akut immunallergisk tubulointerstitiell nefrit. Alternativt kan biopsifynd återspegla ett alloimmunsvar stimulerat av besläktad T-cell med endogen lymfocyt som inducerar en akut cellulär avstötning. Vi bestämde oss för att använda steroider för att hantera denna komplikation, och observerade partiell återhämtning av transplantatfunktionen som var tillräcklig för att förhindra dialysterapi och potentiellt bevara den chimära antigenreceptorns T-cellsfunktion, vilket framgår av frånvaron av CD19 plus-celler från perifert blod. 18 Även om användning av protonpumpshämmare har förknippats medakutnjureskadahos patienter som behandlats med immunkontrollpunktshämmare 19 genom en andra träffmekanism har inga liknande data rapporterats med chimär antigenreceptor T-cellsterapi, vilket tyder på att användning av protonpumpshämmare troligen inte var orsaken tillakutnjureskada.

SLUTSATS

Sammanfattningsvis, även om det inte fanns några bevis för skador förmedlad av direkt infiltration av chimära antigenreceptor-T-celler injure, vårt fall tyder på att denna nya terapi kan genereranjuretransplantatfel genom en indirekt inflammatorisk och/eller immunförmedlad mekanism, vilket betonar den centrala rollen avnjurebiopsi för att vägleda terapi.

REFERENSER

Källan är från Edoardo Melilli etc, al onNjureMed. 3(4):665-668. Publicerad online 28 maj 2021.