En 13-veckors studie av subkronisk toxicitet av 2-(l-mentoxi)etanol i F344-råttor Ⅲ

Diskussion

Hittills har 24 aromämnen, inklusive 2-(l-mentoxi)etanol, utvärderats av JECFA som ämnen som är strukturellt relaterade till mentol, och alla är listade som "ingen säkerhetsrisk" vid nuvarande uppskattade intagsnivåer1, 11. 2-(lMenthoxy)etanol klassificeras i en undergrupp av alicykliska alkoholer eller etrar och anses huvudsakligen vara konjugerad med glukuronsyra, följt av urinutsöndring1. Även om orala LD50-värden av dessa substanser hos gnagare är relativt höga, är data från toxicitetsstudier med upprepade doser fortfarande begränsade. En 13-veckors toxicitetsstudie med upprepade doser har visat att mentylpyrrolidonkarboxylat (CAS-nr 68127-22-0), en förening som är strukturellt besläktad med mentol, kan associeras med ökade relativa lever- och njurvikter hos män och kvinnor Wistar-råttor.

Cistanche Supplement Njurfunktion Support Supplement PhGs75% Ech 30% Act 12%

Ackumulering av 2u-globulin i proximala tubuli hos råttor av hankön observerades också vid en dos av 1 111 mg/kg kroppsvikt/dag, och NOAEL bestämdes till 109 mg/kg kroppsvikt/dag1.I den aktuella 13-veckorsstudien av subkronisk toxicitet av 2-(l-mentoxi)etanol observerades inga toxikologiska förändringar i allmäntillstånd, kroppsvikt och matintag. Efter hematologisk bedömning observerade vi en minskning av HGB (96,6 % av kontrollmedelvärdena), HCT (96,3 %), MCV (98,4 %) och MCH (98,2 %) och en ökning av PLT (111 %) hos män 250 mg/kg grupp, som ansågs vara toxikologisk påverkan av 2-(l-mentoxi)etanolbehandling. Både absoluta (115 % hos båda könen) och relativa (119 % hos män och 111 % hos kvinnor) levervikter ökade signifikant hos båda könen i 250 mg/kg-grupperna. Även om det inte fanns några histopatologiska förändringar i levern, ökade nivåerna av serum-T-Chol (110 % hos män och 121 % hos kvinnor) och TP (105 % hos män) och en minskning av TG (60,1 % hos kvinnor) hos de 250 mg/kg grupper indikerar toxiska förändringar associerade med lipidmetabolism och proteinsyntes i levern. Minskad HGB och MCH och förhöjd PLT, T-Chol och TP hos män och minskad TG och ökad absolut och relativ levervikt hos båda könen upptäcktes också, med statistisk signifikans i 28-dagens preliminära studie (data visas inte ), vilket bekräftar att dessa förändrade hematologiska och serumbiokemiska parametrar, såväl som levervikter, inte var tillfälliga utan testsubstansrelaterade effekter. Däremot åtföljdes inte den signifikanta ökningen av relativa levervikter som upptäcktes i den manliga 60 mg/kg-gruppen i denna studie av en ökning av absoluta vikter eller förändringar i relaterade biokemiska parametrar, vilket tyder på att denna ökning var en adaptiv förändring.

Tabell 2. Serumbiokemidata för F344-råttor behandlade med 2-(l-mentoxi)etanol i 13 veckor

Signifikant ökade absoluta (120 %) och relativa (118 %) vikter av binjurar i manliga 250 mg/kg-gruppen ansågs vara associerade med testkemikalien. Dessutom visade ökade absoluta och relativa vikter av binjurar hos båda könen ett tydligt dosberoende i 28-dagens preliminära studie (data visas inte), vilket indikerar sambandet med testkemisk behandling. Även om binjurehypertrofi kan vara ett resultat av stress, fanns det inga fynd som tydde på stress, såsom minskad kroppsviktsökning eller atrofi av tymus och andra lymfoida organ, i både nuvarande och preliminära studier. Eftersom det kanske inte finns några histopatologiska förändringar i binjuren även vid nedsatt glukokortikoidproduktion i fall av hämning av steroidogenesrelaterade enzymer12, kan möjligheten att den ökade binjurevikten är ett toxiskt fynd inte uteslutas. Däremot ansågs ökade relativa vikter av mjälten och testiklarna i manliga 250 mg/kg-gruppen, som inte observerades i den preliminära studien, toxikologiskt obetydliga på grund av frånvaron av histopatologiska lesioner eller signifikant ökade absoluta vikter. På liknande sätt avslöjade serumbiokemi en minskning av A/G och en ökning av Ca hos båda könen, vilket ansågs inte ha någon toxikologisk betydelse, med tanke på att inga abnormiteter upptäcktes i relaterade parametrar. Dessutom stod minskade Bil- och ALP-nivåer hos båda könen och minskade ASAT och ALAT hos kvinnor i motsats till förväntade toxiska effekter och ansågs inte vara meningsfulla.

Tabell 3. Organviktsdata för F344-råttor behandlade med 2-(l-mentoxi)etanol i 13 veckor

Kronisk nefropati karakteriserad av basofila tubuli, hyalint gips och fokal interstitiell inflammation observerades med statistisk signifikans hos män i alla behandlade grupper. Dessutom detekterades ökad serum Cre och absoluta och relativa njurvikter i manliga 60 och 250 mg/kg grupperna; dessa förändringar observerades inte i kvinnliga behandlingsgrupper. I dessa fall ökades graden av ackumulering av eosinofila granuler i proximala tubulära epitelceller på ett uppenbart dosberoende sätt. Dessa granuler bekräftades som 2u-globulin genom immunhistokemi, vilket indikerar förekomsten av 2u-globulinnefropati. 2u-globuliner bundna till vissa kemikalier, såsom d-limonen, ackumuleras i lysosomer och observeras i de proximala tubuli som eosinofila eller hyalina granuler9. Denna ansamling kan skada epitelceller, vilket leder till kronisk progressiv nefropati och åtföljande tumörbildning9. Även om NOAEL för 2-(l-mentoxi)etanol associerat med 2u-globulinnefropati i hanråttnjurar inte identifierades, är denna typ av nefropati enligt uppgift specifik för hanråttor och därför inte relevant för riskbedömning av människor13. En ökad risk för njursvikt medierad via mekanismer relaterade till 2u-globulinackumulering är högst osannolik, eftersom detta protein saknas hos människor14. Därför ansågs det rimligt att utesluta förändringar associerade med kronisk nefropati som observerats hos män från bestämning av NOAEL.

Sammanfattningsvis visade den aktuella 13-veckans studie av subkronisk toxicitet att 250 mg/kg kroppsvikt/dag 2-(l-mentoxi) etanolbehandling orsakade toxiska förändringar i hematologi, serumbiokemi och organvikter hos män och F344 honråttor. Baserat på de observerade resultaten utvärderades NOAEL för 2-(l-mentoxi)etanol till 60 mg/kg kroppsvikt/dag för båda könen.

Offentliggörande av potential

Intressekonflikter: Författarna förklarar att det inte finns någon intressekonflikt.

Tack: Denna studie stöddes av ministeriet för hälsa, arbetskraft och välfärd, Japan. Författarna tackar Ayako Saikawa och Yoshimi Komatsu för sakkunnig teknisk assistans vid bearbetning av histologiskt material.

Referenser

1. JECFA. WHO Food Additives Series: 60. Säkerhetsutvärdering av vissa livsmedelstillsatser. 579–593. 2009.

2. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Toyoda T och Ogawa K. Subkronisk toxicitetsutvärdering av 5-hexenylisotiocyanat, ett naturidentiskt smakämne från Wasabia japonica, i F344/DuCrj-råttor. Food Chem Toxicol. 122: 80–86. 2018. [Medline] [CrossRef]

3. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T och Ogawa K. En 13-veckors studie av subkronisk toxicitet av vanillinpropylenglykolacetal i F344-råttor. Food Chem Toxicol. 132: 110643. 2019. [Medline] [CrossRef]

4. Matsushita K, Toyoda T, Morikawa T, Takahashi M, Inoue K och Ogawa K. En 13-veckors studie av subkronisk toxicitet av 2-etylbutanal i F344-råttor. Regul Toxicol Pharmacol. 100: 118–126. 2018. [Medline] [CrossRef]

5. Toyoda T, Cho YM, Matsushita K, Tachibana S, Senuma M, Akagi J och Ogawa K. En 13-veckors studie av subkronisk toxicitet av hexylacetat i SD-råttor. J Toxicol Pathol. 32: 205–212. 2019. [Medline] [CrossRef]

6. Akagi J, Cho YM, Mizuta Y, Tatebe C, Sato K och Ogawa K. Subkronisk toxicitetsutvärdering av isoeugenylmetyleter i F344/DuCrj-råttor genom 13-veckors oral administrering. Regul Toxicol Pharmacol. 102: 34–39. 2019. [Medline] [CrossRef]

7. Ide T, Mizuta Y, Akagi J, Masumoto N, Sugimoto N, Sato K, Ogawa K och Cho YM. En 90-dagars toxicitetsstudie med upprepad oral dos av fyra stereoisomerer av 2,4-dimetyl- 4-fenyltetrahydrofuran, ett syntetiskt smakämne, i F344-råttor. Regul Toxicol Pharmacol. 114: 104664. 2020. [Medline] [CrossRef]

8. Furukawa S, Nagaike M och Ozaki K. Databaser för tekniska aspekter av immunhistokemi. J Toxicol Pathol. 30: 79–107. 2017. [Medline] [CrossRef]

9. Seely JC, Hard GC och Blankenship B. Kidney. I: Boorman's Pathology of the Rat, 2nd ed. AW Suttie (red). Academic Press, London. 125–166. 2018.

10. Takanobu K, Aiso S, Umeda Y, Senoh H, Saito M, Katagiri T, Ikawa N, Ishikawa H, Mine T, Take M, Haresaku M, Matsumoto M och Fukushima S. [Bakgrundsdata för spontana tumörer i F344 /DuCrlCrlj råttor]. Sangyo Eiseigaku Zasshi. 57: 85–96. 2015 (på japanska). [Medline] [CrossRef]

11. JECFA. WHO Technical Report Series: 891. Utvärdering av vissa livsmedelstillsatser (Femtioförsta rapporten från FAO/WHO:s gemensamma expertkommitté för livsmedelstillsatser). 111–118. 2000.

12. Wallig MA. Endokrina systemet. I: Fundamentals of Toxicologic Pathology, 3:e upplagan. MA Wallig, WM Haschek, CG Rousseaux, B Bolon och BW Mahler (red.). Academic Press, London. 565–624. 2018.

13. Swenberg JA. 2u-globulin nefropati: en översyn av de involverade cellulära och molekylära mekanismerna och deras konsekvenser för mänsklig riskbedömning. Environ Health Perspect. 101(Suppl 6): 39–44. 1993. [Medline] [CrossRef] 14. Greaves P. Urinvägar. I: Histopatology of Preclinical Toxicity Studies, 4:e upplagan. Academic Press, London. 537–614. 2012.