En fastande härmande diet och C-vitamin: Vända anti-aging strategier mot cancer

Kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comFör mer information

ABSTRAKT

På jakt efter anti-aging interventioner med differentiella effekter på normala och cancerceller visar vi att cykler av en faste-efterliknande diet plus farmakologiska doser av C-vitamin kan vara effektiva för att rikta kras-mutanta cancerformer. Detta tillvägagångssätt representerar en lovande strategi som kan skydda organismen samtidigt som cancerceller dödas.

ARTIKEL HISTORIKMottaget 7 juni 2020 Reviderat 29 juni 2020 Godkänt 30 juni 2020

Nyckelord:Fastande-efterliknande diet; C-vitamin: KRAS-mutanta cancerformer; järn metabolism

Periodiska faste- eller fastehärmande dietcykler (FMD) har visat sig minska metaboliska markörer / riskfaktorer i samband med åldrande och åldersrelaterade sjukdomar som diabetes, hjärt-kärlsjukdomar och cancer hos både möss och människor. Klinisk tillämpning av fasta eller MKD i onkologi växer också fram med flera kliniska prövningar avslutade eller pågående.

Klicka här för att veta mer

MKD är kaloribegränsade växtbaserade dieter som innehåller låga proteiner, lågt socker och höga fetter som representerar ett mer genomförbart och säkrare alternativ än vattenfasta. Viktigt är att våra senaste studier visade att MKD fördröjer tumörprogression och förstärker kemoterapieffekten genom både immunoberoende och immunberoende mekanismer, samtidigt som de skyddar friska vävnader från kemoassocierade biverkningar i olika cancermodeller.flavonoid extraktionsmetod pdf"Dessa fenomen är kända som differentiell spänningssensibilisering respektive differentiell stressmotstånd.

Cistanche kan anti-aging

Under de senaste åren har C-vitamin vid farmakologiska doser återkommer som en potentiell anti-cancermolekyl. I närvaro av metaller, och särskilt järn, utövar en hög dos C-vitamin en prooxidantverkan genom att generera väteperoxid och hydroxylradikaler via Fenton-kemi.'Nya fynd har visat att tumörceller som bär en aktiverande mutation i Kirsten Rat Sarcoma viral onkogen homolog, mest känd som KRAS, är mer mottagliga för farmakologiska doser av C-vitamin än KRAS-vilda typ.flavonoider°KRAS-mutationer har upptäckts i de mest dödliga tumörtyperna (i ~ 45% av kolorektal cancer, ~ 90% av bukspottkörtelns duktala adenokarcinom och ~ 30% av lungadenokarcinom), och de är ofta förknippade med resistens mot majoriteten av standardbehandlingarna.8 Så fr, försök att selektivt rikta RAS-signalering har visat begränsad effekt i kliniken, vilket pekar på behovet av nya behandlingar som är effektiva mot dessa aggressiva tumörer.

För att tillgodose detta behov visar vi i vårt senaste arbete att FMD-cykler förstärker högdos C-vitamin anti-cancereffekter i en rad cancertyper. I synnerhet ger vi bevis för att in vitro ett FMD-liknande odlingstillstånd, kallat kortvarig svält (STS), synergiserar med C-vitamin för att selektivt döda KRAS-mutanta tumörceller härrörande från kolorektal-, bukspottkörtel- och lungcancer. I överensstämmelse med den differentiella känsligheten som vi observerade i cancercellinjer är kolorektala cancerceller genetiskt modifierade för att uttrycka den mutanta formen av KRAS mer sårbara för STS + C-vitamin toxiska effekter än deras KRAS-vilda motsvarighet.

Hos möss förstärker cykler av MKD högdos C-vitamin för att fördröja tumörprogressionen i xenograft-, syngena och ortotopiska modeller av tjocktarmscancer. Viktigt är att FMD och vita-min C kombinationsterapi inte orsakar toxicitet för normala celler in vitro och det är säkert och väl tolererat i olika musstammar.

förlorat imperium cistanche

Våra resultat visar att den selektiva effekten av MKD och högdos C-vitamin i cancerceller med kras-mutant bakgrund orsakas av differentiell reglering av det stressinducerbara proteinet Heme Oxygenase-1 (HO-1). HO-1, genom katabolisering av hem i koloxid (CO), biliverdin och fritt järn, som snabbt binds av HO-1-beroende ferritininduktion, utövar antiapoptotiska, antiinflammatoriska och antioxidantegenskaper. Av alla dessa skäl är HO-1 ofta överuttryckt som ett försvar mot kemoterapi i olika tumörtyper och det är förknippat med resistens mot standardbehandlingar. Vi fann att KRAS-mutanta cancerceller svarar på C-vitaminbehandling genom att uppreglera HO-1 och följaktligen begränsa vitamin Cpro-oxidantverkan (Figur 1).

Våra data visar att MKD kan återställa HO-1-uppreglering och på grund av den därav följande minskningen av ferritinnivåerna leder till en ökning av fria reaktiva järn- och syrearter som orsakar DNA-skador och celldöd (Figur 1). I överensstämmelse med våra resultat återgår antioxidanter som glutation och N-acetylcystein, väteperoxidrensningskatalas och järnkelatorn desferrioxamin STS-beroende sensibilisering till C-vitamin genom att släcka pro-oxidantreaktionerna och väteperoxidgenereringen.

Intressant nog påverkas inte HO-1-uttrycket i tumörceller av KRAS-vild typ vid C-vitaminbehandling, och i dessa vilda typceller utövar FMD / STS en motsatt effekt genom att uppreglera istället för att minska HO-1-nivåerna.

I överensstämmelse med våra tidigare studier som visar differentiell stresssensibilisering genom fasta / MKD i tumörceller och möss, pekar denna studie på KRAS-mutationer som en av medlarna för dessa differentiella effekter på HO-1 / Ferritinuttryck och död i normala och cancerceller.hesperidin använderI överensstämmelse med våra resultat undertrycker HO-1-aktivering STS förmåga att förstärka C-vitamintoxicitet, medan dess farmakologiska hämning eller genetisk nedreglering efterliknar STS vid sensibilisering av cancerceller till behandlingen.

Till stöd för vår upptäckt indikerar analysen från Cancer Genome Atlas Database (TCGA) att patienter som bär KRAS-mutant kolonadenokarcinom, men inte KRAS-vilda kolontumörer, med låg intratumorferritinuttrycksnivå visar en längre 3- och 5-årig total överlevnad jämfört med patienter som bär höga intratumorferritin-mRNA-nivåer, vilket stöder rollen som HO-1 / ferritinreglering i utvecklingen av tjocktarmscancer som hyser KRAS-mutation.

Våra tidigare studier visade att MKD-cykler förstärker kemoterapieffekten i olika tumörtyper, så vi undersökte också om denna nya behandling baserad på kombinationen av två ingrepp som är kända för att fördröja cellulär åldrande också kan öka effektiviteten av standardbehandling. Intressant nog fann vi att den giftfria MKD + C-vitaminkombinationsterapin är lika effektiv som oxaliplatin + C-vitamin för att fördröja tumörprogressionen medan trippel FMD,vitamin C och kemoterapi kombinationsbehandling är den mest effektiva.

förlorat imperium cistanche

Tillsammans med andra pågående studier avslöjar dessa resultat nya möjligheter för användning av flera ingrepp som är giftfria eller till och med kan vara fördelaktiga för normala celler och organ vid cancerbehandling. I synnerhet kan MKD och farmakologisk C-vitaminbehandling representera en ny lovande intervention som ska testas i framtida kliniska prövningar för behandling av KRAS-mutanta cancerformer.

Upplysningar om potentiella intressekonflikter

I enlighet med Taylor & Francis policy och etiska skyldighet som forskare rapporterar V.D.L att han har ett eget kapital i L-Nutra, ett företag som kan påverkas av den forskning som rapporteras i det bifogade papperet.

Finansiering

Detta arbete stöddes av Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC) (IG # 17605, IG # 21820), Fondazione Umberto Veronesi, BCl61452-CDMRP-bidraget från Breast Cancer Research Program Breakthrough Award och US National Institute on Aging-NationalInstitutes of Health (NIA-NIH) -bidraget AG034906 och AG20642.

Denna artikel är extraherad från MOLECULAR & CELLULAR ONCOLOGY 2020, VOL. 7, NR 5, e1791671 (3 sidor) https://doi.org/10.1080/23723556.2020.1791671