En narrativ genomgång av farmakologin hos ginsenosidförening K del 2

Cytotoxicitet av CK

Studier har utförts för att undersöka CKs cytotoxicitet mot högmetastaserande melanom från mus (B16- BL6), humant hepatom (HepG2), human myeloid leukemi (K562), humant högmetastaserande lungkarcinom ({{6} }D), human leukemi (HL-60) och humana koloncancercellinjer (9,41,80). Medelkoncentrationerna av CK som hämmade cellproliferation med 50 procent (IC50) var 12,7, 11,4, 8,5, 9,7, 14 respektive 32 μmol/L och effekten var tidsberoende (9,41,80).

Glykosid av cistanche kan också öka aktiviteten av SOD i hjärt- och levervävnader och avsevärt minska innehållet av lipofuscin och MDA i varje vävnad, effektivt rensa upp olika reaktiva syreradikaler (OH-, H₂O₂, etc.) och skydda mot DNA-skador orsakade av OH-radikaler. Cistanche-fenyletanoidglykosider har en stark rensande förmåga av fria radikaler, en högre reducerande förmåga än vitamin C, förbättrar aktiviteten av SOD i spermiesuspension, minskar innehållet av MDA och har en viss skyddande effekt på spermiemembranets funktion. Cistanche-polysackarider kan öka aktiviteten av SOD och GSH-Px i erytrocyter och lungvävnader hos experimentellt åldrande möss orsakade av D-galaktos, samt minska innehållet av MDA och kollagen i lungor och plasma, och öka innehållet av elastin, har en god renande effekt på DPPH, förlänger hypoxitiden hos åldrande möss, förbättrar aktiviteten av SOD i serum och fördröjer den fysiologiska degenerationen av lungor hos experimentellt åldrande möss. Med cellulär morfologisk degeneration har experiment visat att Cistanche har den goda antioxidantförmågan och har potential att vara ett läkemedel för att förebygga och behandla åldrande hudsjukdomar. Samtidigt har echinacoside i Cistanche en betydande förmåga att avlägsna DPPH-fria radikaler och har förmågan att avlägsna reaktiva syrearter och förhindra friradikal-inducerad kollagennedbrytning, och har även en god reparationseffekt på anjonskada av tymin-fria radikaler.

Klicka på Var kan jag köpa Cistanche

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

De antiproliferativa effekterna av CK

I ett annat experiment uppvisade CK signifikanta antiproliferativa effekter mot humana kolorektala cancercellinjer (HCT-116 och SW-480) vid koncentrationer på 30–50 μM, vilket indikerar att det kan vara ett effektivt anti-cancerframkallande läkemedel ( 83). På liknande sätt har de antiproliferativa effekterna av CK på humana och animala tumörcellinjer visats i många studier (9,41,80). Dessutom inducerade CK signifikant cellcykelstopp under G1-fasen i icke-småcelliga lungcancerceller (A549, H1975) (69), humana kolorektala cancerceller (HCT-116, HT-29) (75 ,77,81), glioblastomceller (U87MG, U373MG) (84), humana glioblastomceller (U251 MG, U87-MG) (86), humana monocyter (U937) (140), och akut myeloid leukemiceller (93), som var dos- och/eller tidsberoende. De viktigaste regulatoriska målen för CK visade sig vara cyklinberoende hämmare, inklusive p21, p27, p15 och cyklin D (75,77,81). Dessutom blockerade CK cellcykeln i G2-fasen i humana magcancerceller (BGC823 och SGC7901) för att utöva en antiproliferativ effekt (89).

De apoptotiska effekterna av CK

Apoptos visade sig vara signifikant inducerad av CK i A549 (69), H1975 (69) och HL-60 (9) cellinjer, humana kolorektala cancerceller (HCT-116, HT{{7} }) (75-78,80-82), glioblastomceller (U87MG, U373MG) (84), humana glioblastomceller (U251 MG, U87-MG) (86), humana monocyter (U937) (140), akut myeloid leukemiceller (93), humana magcancerceller (BGC823 och SGC7901) (89), humanhepatocellularca rc I noma (HCC) celler (MHCC97-H) (72) och blåscancerceller (T24) (92).

Det visades också inducera apoptos i cancerceller via en kaspasberoende väg vid en koncentration som hade låg toxicitet för normala celler (72). Induktionen av apoptos i HT-29- och HCT-116-celler av CK medierades av mitokondrieberoende och kaspasberoende mekanismer via generering av reaktiva syrearter (ROS) och det mitogenaktiverade proteinkinaset (MAPK), den kalmodulinaktiverade proteinkinas/adenosinmonofosfatproteinkinasvägen (AMPK) och den tumörnekrosfaktor (TNF)-relaterade apoptosinducerande ligandmedierade dödsreceptorvägarna (76,78,80,82). Den transkriptionella aktiveringen av flera tumörfrämjande vägar i CRC hämmades av CK, vilket indikerar att det kan förebygga eller behandla CRC (77). Morfologiska förändringar inducerades i HL-60-celler av CK, vilket ledde till cellapoptos, vilket indikeras av typiska egenskaper såsom DNA-fragmentering (9).

Autofagi leder till cellanpassning, cellöverlevnad eller celldöd (87). Regleringen av autofagi betraktas alltmer som en lovande cancerbehandling (87). En studie visade att CK inducerade den ROS-medierade hämningen av autofagiflöde, vilket hämmade proliferationen av neuroblastomceller och främjade cellapoptos (87). I icke-småcelliga lungcancerceller (A549, H1975) främjade CK autofagi för att inducera cellapoptos genom AMPK-mTOR och c-Jun N-terminal kinas (JNK) signalvägar (69). Dessutom inducerade CK apoptos av koloncancercellinjer (HT-29, HCT-116) genom autofagi via ROS-produktion och JNK-aktivering (76,78).

Hämning av tumörcellsinvasion och metastasering av CK

Invasionen och metastaseringen av tumörceller är viktiga för prognosen för cancerpatienter och är terapeutiska mål för tumörterapi. CK Signifikanta minskningar av kolonibildningen, vidhäftningen och invasionen av HCC-celler utövades av CK in vitro, och det hämmade metastaser och tillväxt av HCC in vivo relaterat till kärnexporten av kärnkraftsfaktor kappa B (NF-KB) p65 kärnkraftsexport och minskningen av uttryck av metalloproteinas 2/9 (MMP-2/9) (73). Det visades också att CK reducerade glioblastomcellmarkörer (CD133, Nanog, Oct4 och Sox2) för att hämma deras tillväxt, metastasering och invasionspotential (84). Migrationen och invasiviteten hos C6-gliom- och astrogliomceller hämmades av CK, vilket tyder på att det kan kontrollera tillväxten och invasiviteten hos hjärntumörer (85,88). Osteosarkom är en malign bentumör och CK visades hämma migrationen och invasionen av osteosarkomceller via signalvägen PI3K/mTOR/p70S6K1 (90).

Myelosuppression av CK

I en studie av effekterna av CK på myelosuppression hos möss inducerad av cyklofosfamid (CTX), kunde CK öka tymusindexet, utbytet av kolonibildningsenheter-granulocytmonocyter och kolonibildningsenheter megakaryocytiska. CK kunde kontrollera apoptos och främja celler att gå in i den normala cellcykeln genom signalvägen bcl-2/bax och MEK/ERK-signalvägen. Det föreslog att CK kan förbättra den hematopoetiska funktionen av myelosuppression bland möss (141).

Antiinflammatorisk och anti-Allergic effekter av CK

Inflammation, inklusive den ihållande produktionen av kväveoxid (NO) och prostaglandiner (PGs), är viktig i de patofysiologiska förändringarna av reumatiska sjukdomar och andra inflammatoriska sjukdomar (142). Nyligen genomförda studier har visat att de antiinflammatoriska aktiviteterna av CK på lipopolysackarid (LPS)-inducerade mononukleära makrofager (RAW264.7) och rapporterade att CK nedreglerade inducerbar kväveoxidsyntas (iNOS), ROS och cyklooxygenas-2 proteiner genom att hämma nukleär faktor-KB (NF-KB) och MAPK-aktivering, vilket undertryckte produktionen av NO och prostaglandin E2 (PGE2) (IC50 =0.012 respektive 0,004 mM) (11 143). Det kan också hämma migrationen av RAW264.7 genom att blockera aktiveringen av NF-KB och uppreglera uttrycket av PPAR, vilket indikerar att CK kan hämma aktiveringen av inflammatoriska makrofager och öka uttrycket av antiinflammatoriska makrofager (144). Det hade en negativ reglerande effekt på produktionen av proinflammatoriska cytokiner och aktiveringen av inflammatoriska vägar i LPS- eller zymosan-inducerade mononukleära makrofager vid icke-cytotoxiska koncentrationer, vilket indikerar att CK är involverat i regleringen av inflammation (96-99 ). Vid administrering in vivo hämmade CK produktionen av systemiska inflammatoriska cytokiner och minskade dödligheten av inflammatorisk chock hos möss (99). Därför kan CK kontrollera överdriven dödlig inflammation (96-99).

I modellen för kollageninducerad artrit (CIA) hämmade CK den onormala aktiveringen och differentieringen av T-celler och B-celler och förbättrade resultatet av CIA genom att minska andelen M1- och M2-makrofager (100-102). CK skulle kunna främja TLR4-Gs-koppling och hämma TLR4-Gi-koppling genom -arrestin2-reglering i makrofager, vilket leder till funktionshämning av immunceller inklusive makrofagpolarisering och fagocytos (102). Flera studier med kompletta Freunds adjuvansinducerade råttmodeller för adjuvansartrit har rapporterat att CK minskade sjukdomens svårighetsgrad, trampdynornas svullnad och graden av patologi i lederna genom att hämma proliferationen av B-celler, T-celler och fibroblastliknande synoviocyter, och nivån av autoantikroppar, makrofagfagocytos och utsöndringen av proinflammatoriska cytokiner (104-107).

Andra studier med dextran-natriumsulfat-inducerad kolitmusmodeller visade att CK lindrade histopatologisk skada vid mild och svår kolit. I dessa studier riktade CK sig mot progesteron X-receptorn (PXR)/NF-KB-interaktioner för att förbättra myeloperoxidas (MPO) aktivitet, minska produktionen av proinflammatoriska cytokiner (TNF-, IL-1 och IL-6 ), och ökar de antiinflammatoriska cytokinerna (108, 109). Dessutom kan CK också vara en läkemedelskandidat för IgA-nefropati genom att hämma aktiveringen av NLRP3-inflammasom i njurvävnader, makrofager och benmärgshärledda dendritiska celler, vilket ökar induktionen av autofagi genom ökat SIRT1-uttryck och framkallar autofagi-medierad NLRP3 inflammasomhämning (145).

Anti-diabetiska effekter av CK

Diabetes mellitus, orsakad av brist på insulinutsöndring och verkan, leder ofta till kronisk progressiv sjukdom, funktionsnedgång och svikt i flera vävnader och organ på grund av metabola störningar (146). För närvarande finns det inga effektiva läkemedel för att behandla diabetes. Nuvarande behandlingar fokuserar på att stimulera insulinproduktionen, öka känsligheten hos perifera vävnader för insulin och hämma leverglukosproduktionen med hjälp av insulinliknande preparat (146). Viktigt är att CK också främjar dessa funktioner.

In vitro-studier med HIT-T15-celler och primärodlade öceller har visat att CK ökar insulinutsöndringen på ett dosberoende sätt, vilket kan vara relaterat till adenosintrifosfat (ATP)-känsliga K plus-kanaler (10). I likhet med sulfonylurea, stimulerade CK insulinutsöndringen och förstärkte den antidiabetiska effekten av metformin i db/db-möss. Således har CK potentiella tillämpningar för diabetesterapi när den används i kombination med sulfonylurea (112). En studie med MIN6 pankreasceller rapporterade att CK signifikant förbättrade insulinutsöndringen genom att uppreglera uttrycket av glukostransportprotein 2 (113,117).

I en långtidsstudie av db/db-möss ökade CK plasmaadiponektinproduktionen, förändrade glukosmetabolismen i levern från glukosproduktion till glukosutnyttjande, vilket förbättrade insulinkänsligheten, inducerade hypoglykemiska effekter och förbättrade glukostoleransen (10). Efter att ha matat diabetiska modellmöss med CK 30 mg/kg/dag i 4 veckor, förbättrades hypoglykemisk och insulinkänslighet för typ 2-diabetes genom att minska fosfoenolpyruvatkarboxikinas och glukos 6-fosfatasuttryck i levern (114). Hyperglykemi och insulinresistens hos diabetiska råttor förbättrades av CK genom förbättring av insulinkänslighet och insulinsignalering och inhibering av inflammation (115,117).

Antidiabetiska effekter inducerades av CK genom att reducera uttrycket av viktiga glukoneogena enzymer i levern och leverglukoneogenesen hämmades genom förstärkning av AMPK-aktivitet (116). Dessutom främjade CK upptaget av glukos av adipocyter, vilket indikerar att det kan ha hypoglykemiska egenskaper och insulinliknande aktivitet, vilket är viktigt för dess potentiella användning vid diabetes (118). Behandling med CK förhindrade destruktion av pankreasöar och behöll mer insulin i db/db-möss (10). Dessa anti-diabeteseffekter av CK medierades genom att hämma AMPK-JNK-vägen och förhindra apoptos av pankreatiska öceller in vitro och in vivo (119).

Glukagonliknande peptid-1 hämmar pankreatisk cellapoptos och stimulerar glukosstimulerad insulinutsöndring (147). Studier visade att CK inducerade hypoglykemiska effekter genom att stimulera utsöndringen av glukagonliknande peptid-1 i NCI-H716-celler via gallsyrareceptoraktivering (120) (125) och skyddade mot diabetisk nefropati genom att hämma NLRP3-inflammasomaktivering och NF- KB/p38 signalväg (121,126).

Effekter av CK på CNS

Många studier har rapporterat att CK förbättrar kognitionen av neurologiska sjukdomar, har en neuroprotektiv effekt (122) och skyddar neurotransmission (27).

Kognition och neuroprotektionseffekter av CK

Amyloid-(A)-peptid är en biomarkör för Alzheimers sjukdom (AD) (148). Det har visats att CK främjar clearance av A genom att förbättra autofagi i primära astrocyter och förbättrar minnet hos skopolaminhydrobromidskadade möss genom att hämma A-ackumulering och aktivera Nrf2/Keap1-signalvägen (123). Dessutom minskade CK oxidativ skada på neuroner och hämmade neuronapoptos (65). I råttmodellen för långsam cerebral hypoperfusion (CCH) hämmade CK CCH-inducerad neuronskada och A-ackumulering. Dessutom försvagade CK kognitiva brister hos vaskulära demensråttor (122). När HT22-celler inkuberades med CK och exponerades för A hämmades neuronal skada orsakad av A genom att aktivera energimetabolismens signalväg (124). Därför kan CK vara ett användbart förebyggande eller terapeutiskt medel för AD (65,122-124). Vid behandling av sjukdomar i nervsystemet leder kemoterapi ofta till neurokognitiv försämring, inklusive inlärning och minne. Det är därför viktigt för patienten att permanent reparera och förbättra kognitiv funktionsnedsättning (149). Behandling med 10 mg/kg CK lindrade minskningen av hippocampus neurogenes orsakad av cyklofosfamid, vilket tyder på att CK kan förbättra eller reparera biverkningarna orsakade av kemoterapimedel (108,112,131,149).

Mikrogliaaktivering är viktig i patogenesen av olika neurologiska sjukdomar. De antiinflammatoriska och neuroprotektiva effekterna av CK har visats i hjärnsjukdomsmodeller av sepsis (systemisk inflammation) och hjärnischemi hos möss. Det visade sig minska infarktvolymen av ischemiska hjärnor inducerad av ocklusion av mellersta cerebral artär och undertrycka mikroglial aktivering i den ischemiska cortex samt hämma aktiviteterna av ROS, MAPK och NF-KB/aktivatorprotein för att undertrycka mikroglial aktivering i LPS- inducerade BV2-celler och primärt odlade mikrogliaceller (16). Uttrycken av hjärnhärledd neurotrofisk faktor och nervtillväxtfaktor ökade hos råttor behandlade med CK, vilket indikerar att det främjar neurotrofiskt skydd av CNS (125).

Proliferationen och differentieringen av Schwann-celler är avgörande för remyelinisering av skadade perifera nerver. Det visades att CK inducerade cellproliferation, migration och differentiering via aktivering av MEK/ERK1/2- och PI3K/AKT-vägar i odlade primära Schwann-celler (133 150).

Neurotransmissionsmodulering av CK

Vid en dos på 10 μmol/L ökade CK den spontana frisättningen av gamma-aminosmörsyra (GABA) genom att främja frisättningen av Ca2 plus från presynaptiska Ca2 plus-lager och hämmade överföringen av hippocampus CA3 pyramidala neuroner hos råttor och de fysiologiska funktionerna medierade vid hippocampus (27). Det hämmade också GABA-inducerad inåtriktad toppström (IGABA) genom att hämma GABA-receptor C (GABAC) (IC50-värde på 52,1±2,3 μmol/L) (126). Detta tyder på att CK kan reglera GABAC-receptorkanalaktivitet i hjärnan. En obalans mellan GABA-medierad hämning och glutamatmedierad excitation är en viktig patologisk mekanism för epilepsi och därför har GABA och glutamat-neurotransmission blivit viktiga mål för epilepsikontroll (127). Genom att främja frisättningen av GABA i hippocampus och förbättra GABA-medierad hämmande synaptisk transmission utövade CK en antiepileptisk effekt.

Yamada et al. (128) fann att CK hade en fördelaktig effekt i en musmodell av ett depressionsliknande tillstånd inducerat av ovariektomi genom att förhindra postoperativ förlängd fixering, som medierades av serotonin (5-HT)-receptorn på ett dosberoende sätt . Song et al. (125) etablerade en kronisk oförutsägbar mild stressmodell hos råttor och fann att CK lindrade depressionsliknande beteende, ökade nivåerna av 5-HT, dopamin och deras metaboliter i den prefrontala cortex och hippocampus, och vände om monoaminoxidas B överuttryck i prefrontala cortex och hippocampus. Dessa resultat tyder på att CK har en antidepressiv effekt hos gnagare, vilket är relaterat till regleringen av monoamin-neurotransmittorkoncentrationer.

Anti-angiogeneseffekter av CK

Få studier har undersökt de kardiovaskulära effekterna av CK, även om det har en skyddande effekt på vaskulära endotelceller och glatta muskelceller (13 132).

Det har visats att CK dämpar uttrycket av cyklin D1 och signifikant hämmar proliferationen, migrationen och lumenbildningen av basal fibroblasttillväxtfaktor (bFGF)-inducerade humana navelvenendotelceller (HUVEC) och förhindrar bFGF-inducerad angiogenes hos möss (13 129).

Vidhäftningen av leukocyter till endotelceller och leukocyttransport är involverad i det tidiga skedet av ateroskleros (130). Antiaterogena effekter utövades av CK genom att negativt reglera NF-KB-signalering och blockera leukocyttransport genom att hämma interaktioner mellan leukocyter och endotelceller (130). Det minskade också HUVEC-inflammation och apoptos inducerad av oxiderat lågdensitetslipoprotein genom att hämma nukleär translokation av NF-KB och fosforylering av p38MAPK och JNK (131). Vidare hämmade CK signifikant proliferationen av vaskulära glatta muskelceller stimulerade av blodplättshärledd tillväxtfaktor-BB in vitro genom en dosberoende mekanism som involverade blockad av celler i G1-fasen (132). Bildandet av den angiogena intima inhiberades signifikant in vivo av CK, vilket indikerar att det kan vara ett terapeutiskt kandidatmedel för ateroskleros (132).

I en musmodell av myokardischemi-reperfusionsskada (I/R) skyddade CK myokardiet, minskade infarktområdet och hämmade myokardcellsapoptos, vilket indikerar att det har en skyddande effekt på hjärtskadan orsakad av I/R (133,134) ).

Anti-aging effekter av CK

Den lokala appliceringen av CK på huden hos hårlösa möss ökade hyaluronsyrahalten i epidermis och papillärdermis genom att uppreglera hyaluronsyrasyntas 2 (14). Därför kan lokal användning av CK förebygga eller förbättra xeros och rynkor i huden (14). Det undertryckte MMP-1-utsöndring och ökade typ I-prokollagensekretion i TNF- -stimulerade humana hudfibroblaster (HS68-celler), vilket hämmade kollagennedbrytning i humana fibroblaster (135). Det nedreglerade också MMP- 1-aktivitet, cyklooxygenas-2-produktion och återställde produktionen av typ I-kollagen i ultravioletta (UV) A/UV-bestrålade fibroblaster och skyddade UV-bestrålade HaCaT-celler från apoptos genom att inducera DNA reparation (67.136.137). Dessa studier indikerar att CK har anti-aging och återfuktande effekter och kan användas i kosmetiska produkter för att skydda huden från UV och öka hudens fuktnivåer (137).

Hepatoskyddande effekter av CK

Studier har visat att CK har hepatoskyddande aktivitet. Det hämmade leverskada inducerad av paracetamol in vivo och minskade signifikant koncentrationer av asparaginsyraaminotransferas och alaninaminotransferas genom att hämma JNK-signalering i HepG2-celler (15). Det vände också signifikant leverskada inducerad av natriumvalproat (SVP) och hade en markant hepatoskyddande effekt på SVP-inducerad levertoxicitet via antioxidanteffekter inklusive reglering av peroxisomvägen, nedreglering av lösligt epoxidhydrolas (sHE, UniProt ID P80299) och reglering av järnberoende homeostasis. om hepcidinuppreglering (68).

Slutsatser

Som sällsynt ginsenosid finns CK inte i naturlig ginsenosid men kan produceras effektivt med tillkomsten av modern enzymteknologi. Det är allmänt överens om att förening K är mer biotillgänglig än moderginsenosiderna, inklusive Rb1, Rb2 och Rc, och är den huvudsakliga bidragande faktorn till hälsofördelarna med ginseng. Det har ett brett utbud av farmakologiska funktioner, särskilt anticancereffekter. Tillämpningen av CK ger ett nytt perspektiv för utvecklingen av anticancermedel. På liknande sätt har CK viktiga roller i många fysiologiska processer och kan användas som ett förebyggande eller terapeutiskt medel för olika sjukdomar.

Även om det är möjligt att nya mekanismer inte nämns i denna artikel inom överskådlig framtid, är många mekanismer för CK fortfarande okända. För det första är det mesta av förståelsen för olika systemiska sjukdomar och farmakologiska effekter av CK och dess prekursor härledd från djur- och cellmodeller, resultaten kan inte direkt översättas till den friska normala befolkningen, ytterligare experimentverifiering om mänsklig in vitro är nödvändig. För det andra behöver fler experiment utföras för att bekräfta den specifika rollen av CK i relaterade systemiska sjukdomar och relaterade mekanismer. För det tredje krävs ytterligare kliniska prövningar för att undersöka säkerheten och effekten av CK. För det fjärde har ginseng och ginsenosider visat sig ha en mängd olika farmakologiska effekter, ytterligare forskning krävs för att fastställa om CK är huvudkomponenten i ginseng som är ansvarig för dess farmakologiska aktiviteter.

Sammanfattningsvis måste vi genomföra fler studier för att förbättra de relevanta mekanismerna för CK, för att bättre ge hjälp för den kliniska tillämpningen av CK.

【För mer information:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】