En rikstäckande analys av autotransplantation av njurar

ZHOBIN MOGHADAMYEGHANEH, MD

Det finns begränsade data om utfall av patienter som genomgåttnjureautotransplantation. Denna studie syftar till att undersöka resultatet av sådana patienter. Den rikstäckande provdatabasen för slutenvården användes för att identifiera patienter som genomgicknjureautotransplantation från 2002 till 2012. Multivariata analyser med logistisk regression utfördes för att undersöka morbiditetsprediktorer. Totalt 817 patienter genomgick njurautotransplantation från 2002 till 2012. Den vanligaste indikationen på operation var njurartärpatologi (22,7 procent) följt av urinledarepatologi (17 procent). Totalt utfördes 97,7 procent av operationerna på urbana undervisningssjukhus. Antalet ingrepp från 2008 till 2012 var betydligt högre jämfört med antalet ingrepp från 2002 till 2007 (473 vs 345, P < 0,01).="" den="" totala="" dödligheten="" och="" sjukligheten="" för="" patienterna="" var="" 1,3="" respektive="" 46,2="" procent.="" de="" vanligaste="" postoperativa="" komplikationerna="" var="">njurefel(10,7 procent) följt av hemorragiska komplikationer (9,7 procent). Fetma [justerad oddskvot (AOR): 9,62, P < 0.01],="" vätske-="" och="" elektrolytrubbningar="" (aor:="" 3,67,="" p="">< 0,01)="" och="">kronisknjuresjukdom(AOR: 1,80, P 5 0.03) var prediktorer för sjuklighet hos patienter. Sammanfattningsvis,Njureautotransplantationär förknippat med låg dödlighet men hög sjuklighet. De vanligaste indikationerna på autotransplantation av njure är patologier i njurartären respektive urinledaren. En njurtransplantationssviktfrekvens på 10,7 procent observerades hos patienter med njurautotransplantation. Den vanligaste postoperativa komplikationen var hemorragisk till sin natur.

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchedeserticola förhindrarnjuresjukdom, klicka här för att få provet

Sedan början av 1960-talet, dånjureautotransplantationsprocedur introducerades av Hardy,1 njurautotransplantation har utförts för flera indikationer såsom njurkärlspatologier, ureteravulsion, urotelial malignitet och njurtrauma.1–6 Framgångsrik njurautotransplantation med bibehållen njurfunktion har rapporterats i 94 procent av fallen.7 Nyligen publicerade artiklar har förstärkt rollen av njurautotransplantation som en effektiv metod för att undvika nefrektomi eller komplexa ureteralrekonstruktioner och bevara njurenheten.2, 8 Att undersöka indikationer, utfall och postoperativa komplikationer av njurautotransplantation kan hjälpa till att avgränsa värdet av förfarandet som ett alternativt alternativ i utvalda fall. Det finns för närvarande begränsade data om utfall från patienter som genomgick autotransplantation av njure.

En framgångsriknjureautotransplantation med retention avnjurefunktion har rapporterats.7, 8 Totalt sett har postoperativ mortalitet rapporterats så låg som 4 procent.7 Även om genomförbarheten och säkerheten för autotransplantation av njure är väl etablerad, är användningen av proceduren av kirurger mycket begränsad. Tidigare studier omnjuredonatorer föreslog att heminefrektomi är en säker procedur som inte ökar långvarig sjuklighet eller dödlighet.9 Men även en liten minskning av njurfunktionen har kopplats till hjärt-kärlsjukdom och högre dödlighet,10 och nyare studier har antytt att även noggrant utvalda njurar givare löper verkligen en långvarig risk för njursjukdom i slutstadiet och för tidig död.11, 12 När den återstående njuren hos en patient som har genomgått heminefrektomi misslyckas, är dialysbehandling förknippad med höga medicinska kostnader, låg livskvalitet och hög dödlighet.13 Autotransplantation kan därför vara värdefullt för att förhindra dessa tillstånd när en medicinsk situation kräver övervägande av heminefrektomi. Detta gäller särskilt för unga patienter eller högriskpatienter med redan existerande komorbiditeter såsom hjärt-kärlsjukdom, diabetes och kronisk njursjukdom.

Även om det finns framsteg inom kirurgiska tekniker som bänkkirurgi och minimalt invasiva metoder för autotransplantation av njure,14–18 är den kirurgiska litteraturen om autotransplantation fortfarande begränsad, och de flesta publicerade studier har rapporterat om det begränsade antalet fall. Mer information behövs för att definiera rollen av njurautotransplantation. Med hjälp av en stor nationell databas syftar denna studie till att rapportera de vanligaste indikationerna, kortsiktiga utfall och prediktorer för sjuklighet hos patienter som genomgick autotransplantation av njure i USA.

Metoder

En retrospektiv analys av databasen för rikstäckande slutenvårdsprov (NIS) från 2002 till 2012 gjordes för denna studie. NIS är den största databasen för slutenvård i USA som underhålls av Agency for Healthcare Research. Det är en årligen sammanställd databas som innehåller information om mer än åtta miljoner sjukhusinläggningar varje år som representerar 20 procent av alla amerikanska sjukhusutskrivningar för att beräkna befolkningsuppskattningar.19 Det informerade samtycket erhölls från enskilda patienter inom de enskilda sjukhusens patientsamtyckesformulär av NIS. Denna studie utvärderade patienter som genomgick autotransplantation av njure enligt ICD-9-CM-procedurkoden på 55,61 från 2002 till 2012. Vi uteslöt patienter från studien som hade en historia av njurtransplantation. Patienternas diagnoser av operation extraherades med ICD-9-CM-diagnoskoder från databasen. Variabler av intresse var inneboende variabler i NIS-databasen, som inkluderar demografiska data (ålder, kön och ras), komorbiditeter (såsom högt blodtryck, högt blodtryck och diabetes mellitus), sjukhusvistelselängd och intagningstyp (elektiv kontra icke-elektiv). De primära effektmåtten var mortalitet och postoperativa komplikationer enligt ICD{10}}-diagnoskoderna, som rapporterades som den andra till 25:e diagnosen för patienter i databasen. En riskjusterad analys utfördes för att undersöka morbiditetsprediktorer.

Statistisk analys

Statistiska analyser utfördes med hjälp av programvaran Statistical Package for Social Sciences, version 22 (SPSS Inc., Chicago, IL). Huvudanalysen var multivariat analys med logistisk regression. Sambanden mellan sjuklighet och variabeln av intresse undersöktes med hjälp av en multivariabel logistisk regressionsmodell. Vi inkluderade alla potentiella konfoundervariabler i modellen som kovariater som alla var variabler i studien. Den uppskattade justerade oddskvoten (AOR) med ett 95 procents konfidensintervall (CI) beräknades. Signifikansnivån sattes till P <>

Resultat

Vi identifierade 817 patienter som genomgick autotransplantation av njure mellan 2002 och 2012. Sammantaget utfördes 97,7 procent av autotransplantationerna av njurarna på undervisningssjukhus i städerna. Medianåldern för patienten var 44; majoriteten av patienterna var vita (67,5 procent) och kvinnor (58,3 procent). Totalt opererades 85,4 procent av patienterna elektivt. Den vanligaste komorbiditeten var hypertoni (35,5 procent). Dessutom hade 12,5 procent av patienterna preoperativ kronisk njursjukdom. Den vanligaste indikationen på autotransplantation av njure var njurartärpatologi (22,7 procent) följt av ureterpatologi (17 procent) och aortapatologi (14,9 procent). Den genomsnittliga sjukhusvistelsen för patienterna var sex dagar. Demografi och kliniska egenskaper hos patienter visas i tabell 1.

Det var en stadig ökning av antalet patienter som genomgick njurautotransplantation mellan 2002 och 2012 (Fig. 1). Antalet patienter ökade från 67 under 2002 till 100 fall under 2012. Antalet ingrepp var också signifikant högre från 2008 till 2012 jämfört med 2002 till 2007 (473 vs 345, P < 0,01).="" den="" totala="" dödligheten="" och="" sjukligheten="" för="" patienter="" som="" genomgick="" njurautotransplantation="" var="" 1,3="" procent="" respektive="" 46,2="" procent="" (tabell="" 2).="" patienter="" som="" genomgick="" transplantation="" för="" en="" komplikation="" av="" en="" annan="" procedur="" hade="" de="" högsta="" mortalitets-="" och="" sjuklighetsfrekvenserna="" och="" riskerna="" (7,8="" procent="" respektive="" 92="" procent,="" p="">< 0,01).="" patienter="" som="" opererades="" för="" ureterpatologi="" hade="" dock="" lägst="" sjuklighetsfrekvens="" och="" risk="" (29,5="" procent="" ,="" p="">< 0,01;="" tabell="">

Riskjusterad analys av faktorer associerade med sjuklighet hos patienter rapporteras i tabell 4. Patienter med fetma (AOR: 9,62. P < 0.01),="" preoperativa="" vätske-="" och="" elektrolytrubbningar="" (aor:="" 3,67)="" ,="" p="">< 0.01)="" och="" preoperativ="" kronisk="" njursjukdom="" (aor:="" 1,80,="" p="" 4="" 0.03)="" hade="" signifikant="" högre="" sjuklighet.="" även="" om="" endast="" 5,7="" procent="" av="" patienterna="" hade="" en="" laparoskopisk="" nefrektomi,="" hade="" sådana="" patienter="" signifikant="" lägre="" sjuklighet="" (aor:="" 0,39,="" p=""><>

Den totala frekvensen av transplanterad njursvikt var 10,7 procent. Efter multivariat analys hade patienter som hade preoperativ kronisk njursjukdom en signifikant högre frekvens av transplanterad njursvikt (AOR: 3,27, KI: 1,59–6,74, P <>

Den vanligaste postoperativa komplikationen var hemorragiska komplikationer (9,7 procent) följt av förlängd ileus (9,2 procent). Faktorer för fetma (AOR: 12,52, CI: 4,48–34. 95, P < {{10}}.01)="" och="" preoperativ="" kronisk="" njursjukdom="" (aor:="" 4.51,="" ki:="" 2.12–9.61,="" p="">< 0.01="" )="" var="" signifikant="" associerade="" med="" postoperativa="" hemorragiska="">

Bland patienter som lades in icke-selektivt var de vanligaste orsakerna till inläggning en skada på urinledaren utan att nämna öppet sår i hålan (41 procent), skada på urinledaren med öppet sår in i hålan (39,2 procent) och skada på njurartär (19,7 procent). Sjukligheten hos patienter som lades in oselektivt och opererades för skada på njurartären var 100 procent.

Postoperativa komplikationer efter typ av inläggning rapporterades i tabell 5. Patienter som lades in icke-selektivt hade signifikant högre mortalitet, lunginflammation, djup ventrombos och långvarig sjukhusvistelse.

Diskussion

Autotransplantation av njureär en säker procedur som kan användas för behandling av en mängd olika vaskulära, urologiska och andra sjukdomar med ett acceptabelt funktionellt resultat. Vår studie visar att dödligheten och sjukligheten för patienter som genomgick autotransplantation av njuren är 1,3 procent respektive 46,2 procent. Förutom patienter som behöver autotransplantation på grund av en komplikation av en annan procedur, som är associerad med hög mortalitet och sjuklighet, fann vi acceptabel mortalitet och sjuklighet vid autotransplantation av njure som behandling av en mängd olika sjukdomar. Våra resultat visar också att transplantationsfel inträffar hos en relativt liten andel av patienterna (10,7 procent). Även om detta är högre än de flesta rapporterade resultat från enskild institution (3,6–10 procent), återspeglar det nationella resultat med olika sjukhusmiljöer och kirurgers expertis.7, 8 Förutom att minska risken för nefrektomi, används njurautotransplantation som ett alternativ för komplexa njursjukdomar som kräver kirurgiska ingrepp såsom in situ njurartärbypass eller rekonstruktion, som orsakar den betydande njurskadan på grund av den långvariga varma ischemin. Vi fann att njurautotransplantation är en praktisk behandling för att återuppta njurfunktionen. Användningen av autotransplantation av njure i klinisk praxis är dock mycket begränsad och det finns hinder som behövs för att undersöka. På grund av den avsevärda sjuklighet som är förknippad med autotransplantation av njure bör kandidater för ingreppet hänvisas till tertiära centra där tillräcklig personal och kirurgisk erfarenhet kan vara mer lättillgänglig.

Våra resultat visar att autotransplantation av njure utförs för behandling av en mängd olika godartade och maligna tillstånd såsom njurkärlsjukdom, aortasjukdom, maligna tumörer, ureterpatologi och trauma. Som förväntat är njurartärpatologier de vanligaste indikationerna på autotransplantation av njure i vår studie. Njurartärpatologier har tidigare rapporterats som den vanligaste indikationen på autotransplantation av njurar.7 Även om njurartärpatologier för närvarande ofta behandlas med interventionella radiologiska tillvägagångssätt,20, 21 i de fall där det finns ett behov av öppen vaskulär behandling av njurartärpatologier, njurautotransplantation har rapporterats som en överlägsen teknik jämfört med konventionell bypasskirurgi.22 Det finns dock begränsade data om detta ämne. Njurautotransplantation som en alternativ behandling av komplexa njurvaskulära procedurer behöver mer utredningar.

Vi fann urinledarepatologier som den näst vanligaste indikationen på autotransplantation av njure. Ett antal ureterpatologier såsom tuberkulos, fibros, trauma och tumörer har rapporterats resultera i omfattande ureteral förlust som kan dra nytta av autotransplantation av njure med återställande av kontinuiteten hos urinledaren till urinblåsan när enklare rekonstruktionsmetoder inte är möjliga.7, 23, 24 Våra resultat visar att njurautotransplantation för dessa patienter har den lägsta postoperativa sjuklighetsfrekvensen bland indikationer på njurautotransplantation. Detta är i linje med tidigare rapporterade utmärkta resultat för autotransplantation av njure för patienter som behöver byta urinrör.25 Vi föreslår autotransplantation av njure som en alternativ metod

för komplex ureterrekonstruktion. Emellertid behöver resultaten av njurautotransplantation med komplex ureterrekonstruktion undersökas ytterligare.

Den tredje vanligaste indikationen på autotransplantation av njure var maligna tumörer i njuren eller intilliggande strukturer i vår studie. Genomförbarheten och fördelarna med njurautotransplantation efter resektion av maligna tumörer har tidigare rapporterats. 26, 27 Vår studie visar att nästan hälften av patienterna (47,5 procent) kommer att utveckla en komplikation i denna grupp. Sådana patienter hade också den högsta frekvensen av transplanterad njursvikt (12,3 procent) i vår studie. Detta kan vara relaterat till förfarandets komplexitet. Säkerhet och långsiktiga resultat av njurautotransplantation efter resektion av malignitet behöver ytterligare undersökningar.

Även om antalet patienter som genomgick autotransplantation av njure i USA ökade under det senaste decenniet, är det totala antalet patienter fortfarande lågt. Den främsta orsaken till ett så lågt antal kan vara bristen på expertis på icke-urbana eller icke-akademiska sjukhus, eftersom vi fann att 97,7 procent av njurautotransplantationerna utfördes i urbana undervisningssjukhus. Med tanke på våra resultat av acceptabel dödlighet och funktionella resultat för autotransplantation av njure, bör detta behandlingsalternativ beaktas.

Även om autotransplantation av njure har en generellt låg dödlighet, är sjukligheten hos patienter hög i de flesta fall. När vi inkluderade mindre komplikationer som förlängd ileus och urinvägsinfektioner, fann vi en total sjuklighet på 46,2 procent. Vi fann hemorragiska komplikationer som den vanligaste komplikationen vid autotransplantation av njure. Intensiv perioperativ vård för patienter som genomgår autotransplantation av njure behövs. På grund av den betydande sjukligheten bör kandidater för autotransplantation av njure remitteras till tertiära centra där mer perioperativ vård är lättillgänglig. Patienter som genomgår autotransplantation av njure kan också dra nytta av minimalt invasiva metoder. Nyligen publicerade artiklar har rapporterat om säkerheten och genomförbarheten av minimalt invasiva metoder för autotransplantation av njure.16–18 Även om i vår studie endast ett begränsat antal patienter opererades laparoskopiskt för nefrektomi, fann vi signifikant lägre sjuklighet för sådana patienter. Det finns dock begränsad information om detta ämne.

Vår studie visar att autotransplantation av njure har acceptabla kortsiktiga resultat i både elektiva och akuta situationer. Även om vi fann att riskerna för komplikationer inklusive lunginflammation, DVT och långvarig sjukhusvistelse ökade signifikant i icke-elektiva miljöer, ökar den totala risken för transplantatfel inte signifikant i icke-elektiva miljöer. I icke-elektiva miljöer är det rimligt att besluta om autotransplantation av njure beroende på preoperativa komorbida tillstånd och dödsrisk för patienter. Ytterligare studier är dock indikerade för att utvärdera fördelarna med autotransplantation av njure hos patienter med flera komorbida tillstånd som genomgick icke-elektiv njurautotransplantation.

Autotransplantation av njurar på grund av en komplikation av andra procedurer är förknippad med hög mortalitet och sjuklighet. Vi fann mortalitet och sjuklighet på 7,8 och 92 procent när autotransplantation av njure gjordes för en komplikation av en annan procedur. Det finns dock begränsad information om detta ämne. Ytterligare studier är indikerade för att kontrollera alternativa behandlingar hos sådana patienter och se om intensiv perioperativ vård kan minska dödlighet och sjuklighet hos patienter.

Bland komorbida tillstånd fann vi fetma som en faktor som har det starkaste sambandet med sjuklighet hos patienter som genomgick autotransplantation av njure. Dessutom fann vi överviktiga patienter har en över 12 gånger högre risk för hemorragiska komplikationer. Sambandet mellan fetma och postoperativa komplikationer har länge etablerats.28 Inom njurallotransplantation finns det en kontrovers om fördelarna med njurtransplantationer hos överviktiga patienter, särskilt hos afroamerikanska patienter med ett kroppsmassaindex på mer än 40.29 Överviktiga patienter som genomgår autotransplantation av njure kan dra nytta av minimalt invasiva metoder. Njurtransplantation hos överviktiga patienter behöver dock ytterligare utredning. Hos patienter utan komorbiditet av fetma, kan korrigering av vätske- och elektrolytrubbningar preoperativt samt användning av minimalt invasiva metoder för autotransplantation av njure minska postoperativa komplikationer.

Preoperativ njurfunktion kan förutsäga risken för postoperativ njursvikt vid autotransplantation av njure. Våra resultat visar att patienter som hade kronisk njurdysfunktion preoperativt har en mer än tre gånger högre risk för postoperativ transplanterad njursvikt. Potentiella fördelar med autotransplantation av njure i närvaro av kronisk njursjukdom behöver utredas mer.

Studiebegränsningar

Studiens huvudsakliga begränsning var dess retrospektiva karaktär, vilket gör varje definitiv slutsats svår. Antalet transplanterade patienter var begränsat i vår studie, därför var kraften i studien mycket liten. Även om vi använde multivariat analys i studien, erhölls statistiskt signifikanta resultat endast i närvaro av enorma skillnader i resultat mellan två jämförda grupper av patienter. Dessutom kunde vi bara använda den univariata analysen för morbiditets- och dödlighetsprediktorer. Det fanns ett stort antal indikationer på njurautotransplantation med ett begränsat antal patienter i vår studie och 24,7 procent av patienterna klassificerades i andra diagnoser och vi kunde inte justera våra resultat med alla operationsindikationer. NIS gav inte information om patienters långsiktiga resultat och orsakerna till njurtransplantationssvikt. På grund av begränsningarna i databasen jämförde vi också resultaten av elektivt och icke-selektivt intagna patienter och vi hade ingen information om typen av operation (elektiv kontra icke-elektiv). NIS lämnade ingen information om andelen patienter som överfördes från andra sjukhus för autotransplantation av njure. Informationen om varma och kalla ischemitider lämnades inte heller. Vissa patienter kan ha genomgått andra stora samtidiga ingrepp med autotransplantation av njure, såsom reparation av abdominal aortaaneurism, vilket kan påverka patienternas resultat. Trots dessa begränsningar är denna studie en av de första studierna som rapporterar resultat från patienter som genomgick autotransplantation av njure med hjälp av en rikstäckande databas.

Slutsats

Njurautotransplantation är en säker och genomförbar procedur med tillfredsställande kortsiktiga funktionella resultat. Den vanligaste indikationen på autotransplantation av njure är njurartärpatologier följt av urinledarepatologier. Även om dödligheten vid autotransplantation av njure är låg, är sjukligheten hos patienter signifikant hög. Patienter som genomgick autotransplantation av njure för urinledarepatologier och de som gjorde det för en komplikation av andra procedurer har lägst respektive högsta sjuklighetsfrekvens. Fetma, preoperativa vätske- och elektrolytrubbningar och preoperativ kronisk njursvikt är sjuklighetsprediktorer för patienter. Kontroll av vätske- och elektrolytrubbningar, perioperativ intensivvård och minimalt invasiva metoder för autotransplantation av njure kan alla minska postoperativ sjuklighet hos patienter.

From than Departmsvt of Surgery, University of California, Irvine, School of Medicine, Orångest, Calomornia

REFERENSER

1. Hardy JD. Höga urinrörsskador. Hantering genom autotransplantation av njuren. JAMA 1963;184:97–101.

2. Bluebond-Langner R, Rha KH, Pinto PA, et al. Laparoskopisk assisterad njurautotransplantation. Urologi 2004;63:853–6.

3. Brunetti DR, Sasaki TM, Friedlander G, et al. Framgångsrik njurautotransplantation hos en patient med bilateral njurartärtrombos. Urology 1994;43:235–7.

4. Fabrizio MD, Kavoussi LR, Jackman S, et al. Laparoskopisk nefrektomi för autotransplantation. Urology 2000;55:145.

5. Novick AC, Jackson CL, Straffon RA. Rollen av renal autotransplantation i komplex urologisk rekonstruktion. J Urol 1990;143:452–7.

6. Murphy JT, Borman KR, Davidson I. Renal autotransplantation efter hästsko-njurskada: en fallrapport och litteraturöversikt. J Trauma 1996;40:840–4.

7. Flatmark A, Albrechtsen D, Sødal G, et al. Renal autotransplantation. World J Surg 1989;13:206–9.

8. L'opez-Fando Lavalle L, Burgos Revilla J, S'aenzMedina J, et al. Renal autotransplantation: ett giltigt alternativ för att lösa komplexa fall. Arch Esp Urol 2007;60:255–65.

9. Ibrahim HN, Foley R, Tan L, et al. Långsiktiga konsekvenser av njurdonation. N Engl J Med 2009;360:459–69.

10. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al. Kronisk njursjukdom och riskerna för dödsfall, kardiovaskulära händelser och sjukhusvistelse. N Engl J Med 2004;351:1296–305.

11. Muzaale AD, Massie AB, Wang MC, et al. Risk för njursjukdom i slutstadiet efter levande njurdonation. JAMA 2014; 311:579–86.

12. Mjøen G, Hallan S, Hartmann A, et al. Långsiktiga risker för njurdonatorer. Kidney Int 2014;86:162–7.

13. US Renal Data System. USRDS årsrapport 2013: Atlas of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease i USA, National Institutes of Health,

National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2013. Tillgänglig på: http://www.usrds.org/adr.htm. Åtkomst 16 april 2015.

14. Gill IS, Uzzo RG, Hobart MG, et al. Laparoskopisk retroperitoneal levande donator höger nefrektomi för allotransplantation och autotransplantation. J Urol 2000;164:1500– 4.

15. Meng MV, Freise CE, Stoller ML. Utökad erfarenhet av laparoskopisk nefrektomi och autotransplantation vid svår urinrörsskada. J Urol 2003;169:1363–7.

16. Øyen O, Lien B, Line PD, et al. Minimalt invasiv njurautotransplantation: den första rapporten. J Surg Res 2010;164:e181–4.

17. Abaza R, Ghani KR, Sood A, et al. Robotisk njurtransplantation med intraoperativ regional hypotermi. BJU Int 2014;113:679–81.

18. Meraney AM, Gill IS, Kaouk JH, et al. Laparoskopisk njurautotransplantation. J Endourol 2001;15:143–9.

19. Nationsomfattande slutenvårdsprov HCUP. (NIS). HealthcareCost and Utilization Project (HCUP) 2000–2011. Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. Tillgänglig på: http://www.hcup-us.ahrq.gov/nisoverview.jsp.

20. Schwarzw¨alder U, Zeller T. Kritisk granskning av indikationer för stentning av njurartärer: ger randomiserade studier svaret? Catheter Cardiovasc Interv 2009;74:251–6.