En recension om Inosine Pranobex immunterapi för cervikala HPV-positiva patienter

Abstrakt:

Syftet med denna översyn var att undersöka och sammanfatta data för inosine pranobex (IP) immunterapi hos cervikala HPV-positiva patienter. Ihållande eller återkommande infektion med humant papillomvirus (HPV) i livmoderhalsen är en viktig orsak till livmoderhalscancer. Självclearance och blockering av cervikal HPV-infektion beror på statusen hos värdens immunsystem. Immunterapi hjälper till att påskynda elimineringen av infektionen.

Värdens immunitet är involverad i utvecklingen av HPV-infektion. Flera mekanismer för interaktion mellan viruset och immunsystemet har avslöjats; mekanismerna har dock inte klarlagts helt. Ett korrekt fungerande immunsystem hindrar HPV-utvecklingen och hjälper till att rensa bort patogenen från kroppen. IP har antiviral effekt eftersom det modulerar både cellulära och humorala immuniteter. IP har funnits på marknaden sedan 1971. Ändå har det sällan administrerats för att behandla cervikala HPV-infektioner.

Inosin Prano är ett viktigt näringsämne som ger energi till kroppen och hjälper till att återhämta musklerna. Men dessutom kan inosin Prano också stärka kroppens immunitet, vilket spelar en viktig roll för att skydda kroppens hälsa.

För det första kan inosinpanelen öka aktiviteten hos T-lymfocyter och därigenom förbättra cellulär immunitet. T-lymfocyter är en viktig komponent i det mänskliga immunsystemet och har starka antivirala och antibakteriella effekter. Genom att öka aktiviteten hos T-lymfocyter kan Inosine Prano göra det möjligt för celler att mer effektivt identifiera och attackera virus och bakterier och därigenom förbättra kroppens motståndskraft.

För det andra kan inosin Prano också påskynda proteinsyntesen och muskelåterhämtningen, och därigenom hjälpa kroppen att bättre motstå sjukdomar. Kroppens immunförsvar behöver visst protein- och muskelstöd, och inosin Prano kan ge dessa näringsämnen för att hjälpa kroppen att återhämta sig snabbt.

Kort sagt, inosin Prano kan effektivt förbättra kroppens immunitet och därigenom skydda kroppens hälsa. Därför bör vi i det dagliga livet ta inosin Prano rimligt för att säkerställa kroppens näringstillförsel, hjälpa kroppen att bättre möta utmaningarna med virus och bakterier och bibehålla hälsan. Ur denna synvinkel måste vi förbättra vår immunitet. Cistanche har effekten att avsevärt förbättra immuniteten. Köttpasta är rik på en mängd olika antioxidantämnen, såsom vitamin C, vitamin C, karotenoider, etc. Dessa ingredienser kan rensa fria radikaler och minska oxidation. Stress, förbättra immunförsvarets motstånd.

Klicka cistanche deserticola tillägg

I denna recension söktes Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library och Research Gate för perioden 1971–2021. Prospektiva kontrollerade studier, observations- och retrospektiva studier, metaanalyser och recensioner av immunterapi mot HPV-infektion i livmoderhalsen undersöktes. Tidigare studier visade den starka kliniska effekten av kombinerad och fristående IP-terapi för att vända HPV-inducerade förändringar i livmoderhalsen, förhindra sjukdomsprogression och rensa patogenen. IP-behandling förbättrade värdens antivirala aktivitet mot HPV, fördröjde eller stoppade cervikal onkogenes och avlägsnade snabbt HPV från kroppen.

Nyckelord:

Cervikal neoplasi, clearance, humoral immunitet, medfödd immunitet, onkogenes, inosin pranobex.

Introduktion

To date, >200 typer av humant papillomvirus (HPV) har upptäckts.1–3 Den vanligaste HPV-överföringsvägen är sexuell kontakt.2 Sexuellt aktiva individer kommer någon gång i livet att förvärva mer än eller lika med 1 anogenital HPV-genotyp.4 Känslig PCR-övervakning har indikerat att de flesta HPV-infektioner rensas ut av immunsystemet och försvinner inom 1–2 år utan kliniska komplikationer.5,6 Epidemiologiska bevis för HPV-karcinogenicitet presenterades först av zurHausen 1983 och accepterades 1995 av International Agency for Cancer Research ( IARC) från Världshälsoorganisationen (WHO).4

HPV-karcinogenicitet fastställdes först för livmoderhalscancer och cancer. Livmoderhalscancer är en process i flera steg som börjar med HPV-infektion i livmoderhalsepitelet. Cancer debuterar dock efter ihållande eller återkommande HPV-infektion.7 Det finns gott om bevis för att stödja hypotesen att värdens immunologiska status och HPV-inducerade immunförändringar är ansvariga för ihållande HPV-infektion och efterföljande utveckling av cervikal neoplasi.7–9

Immunsystemet eliminerar viruset och känner igen tumörantigenet som är associerat med cervikal karcinogenes.7,9 Både cellulär och humoral immunitet är avgörande för att eliminera cervikal HPV-infektion.8,9

Hittills har inga antivirala läkemedel effektivt dödat eller hindrat utvecklingen av cervikal HPV. 10 Därför måste enbart värdimmunitet avvärja och rensa genitala HPV. 11 Värdens immunsvar kan dock vara otillräckligt och kräver modulering.12 Undertryckande moduleringar kan krävas när värdens immunsvar är för starkt. Däremot behövs immunstimulering när värdens immunitet är svag.12

Immunterapi är en väsentlig behandlingsmodalitet för mikrobiella infektioner, maligniteter och andra former av patogenes.13 Immunterapeutiska medel kan vara specifika och ospecifika.14 Immunmodulatorer är ospecifika immunoterapeutiska medel och kan vara immunstimulerande eller immunsuppressiva medel.15 De förra inducerar ospecifika humorala och cellulära immunsvar. .

Inosine pranobex (IP), även känd som inosine cedobendimepranol (INN) eller methisoprinol, är ett antiviralt läkemedel som består av ett förhållande 1:3 av inosin och dimepranolacedoben. Det senare är ett salt av acetamidobensoesyra och dimetylaminoisopropanol.16 Sedan 1971 har IP varit licensierad för behandling av cellmedierad immunbrist associerad med humant papillomvirus (HPV), herpes simplex-virus (HSV), varicella-zoster-virus (VZV). cytomegalovirus (CMV) och Epstein-Barr-virus (EBV).16

Syftet med denna översyn var att undersöka och sammanfatta data om IP-immunterapi för cervikala HPV-positiva patienter.

Material och metoder

Google Scholar, PubMed/MEDLINE, Scopus, Cochrane Library och Research Gate, söktes från 1971 när IP först licensierades fram till 2021. De viktigaste termerna som användes under databassökningen var cervikal humant papillomvirusinfektion, clearance, persistens, onkogenes, immunitet, inosin pranobex och immunmodulering.

Prospektiva kontrollerade studier, observations- och retrospektiva studier, metaanalyser och översikter av immunterapi mot HPV-cervikal infektion undersöktes. De primära resultaten var persistens och eliminering av cervikala HPV-genotyper hos kvinnor som genomgick IP-behandling och uppkomsten av låg- eller höggradig cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) eller LSIL/HSIL (låg/hög skivepitelskada intraepiteliala lesioner) hos patienter som övervakas för en viss period. Den övergripande kvaliteten på bevis för immunterapi mot cervikal HPV-infektion utvärderades. Av 108 identifierade sammanfattningar granskades 62 fulltextartiklar och 41 studier inkluderades i syntesen.

Cervikal HPV-infektion: Självrensning och uthållighet

Ihållande HPV-infektion är avgörande för utvecklingen av cervikala precancerösa lesioner och cancer. De huvudsakliga olösta frågorna angående HPVs naturliga historia är i vilken utsträckning virusinfektionen är självutrensad och den tid som krävs för denna process.17 Till skillnad från självclearing är persistens, eller den tid under vilken HPV-infektion förblir detekterbar, oklart . 17,18 Persistens är längre för högrisk- än lågrisk-HPV-typer.5,19,20 Endast ~10 procent av alla HPV-infektioner som pågått i flera år var starkt förknippade med en hög absolut risk för en precancerdiagnos.21–23

Rositch et al24 genomförde en metaanalys av publicerade studier om hur länge HPV-infektionen kvarstår och utrensas och riskerna för att utveckla CIN och livmoderhalscancer i samband med det.24 De sammanfattade data för 86 studier som involverade > 100 ,000 patienter.24 Författarna drog slutsatsen att ~50 procent av HPV-infektionerna kvarstod under de senaste 6–12 månaderna.24 Cervikala HPV-tester med 12-månadersintervaller kan identifiera kvinnor med en ökad risk för hög -grad CIN som ett resultat av ihållande HPV-infektion.24 PATRICIA-studien omfattade 4825 kvinnor med cervikala HPV-infektioner.25 Den studien syftade till att fastställa andelen HPV-infektioner som försvinner eller utvecklas till CIN.25 Ihållande infektion med högrisk-HPV genotyper leder oftare till CIN jämfört med ihållande infektioner med lågrisk HPV-genotyper.25 Högriskinfektioner av HPV-typ var minst sannolikt att elimineras.25 Miranda et al26 undersökte 569 kvinnor i Brasilien med avseende på persistens och eliminering av HPV-infektion över 24 mån. 89 av dessa patienter var HPV-positiva.26 Efter 24 månader observerades HPV-persistens och -clearance hos 59,6 procent respektive 40,4 procent av kvinnorna. 26 Högrisk-HPV-genotyper kvarstår under en längre period och spelar en stor roll i patogenesen av CIN och livmoderhalscancer.26

Cervikal HPV-clearance och persistens beror på värdens immunitet. 7,27–30 Adekvat immunsvar är avgörande för självclearing av många cervikala HPV-typer.27,28,30 Ineffektivt immunsvar är associerat med otillräcklig aktivering av medfödd immunitet, utebliven inkludering av det adaptiva immunsvaret eller stark viral persistens. 7,29,31,32 Nguyen et al följde systemiska och mukosala immunsvar mot cervikal HPV hos kvinnor som genomgick radikal hysterektomi för livmoderhalscancer (HCC) eller loopkonisering för livmoderhalsdysplasi.8 De analyserade HPV-specifika antikroppar genom ELISA och cytokinanalyser utförs med Linco-cytokinmultiplexmetoden med Luminex-teknik på vaginaltvättningar.8 De fann relativt lägre nivåer av HPV16 E7--specifikt immunglobulin A (IgA) i vaginaltvätt hos kvinnor med livmoderhalscancer och livmoderhalscancer jämfört med kontrollen . Varken cytokininduktion av Th1-eller Th2-typ detekterades i livmoderhalscancergruppen.8 Således inträffade selektiv nedreglering av lokala HPV-specifika IgA-svar hos patienter med livmoderhalscancer.8

Vid HPV-inducerad karcinogenes kan interaktioner mellan viralt infekterade keratinocyter och det lokala immunsvaret i livmoderhalsen avgöra sjukdomsförloppet.30 Att belysa dessa interaktioner skulle kunna bidra till att utveckla innovativa diagnostiska immuntester för att fastställa pre-cancerprogression i livmoderhalsen och designa nya immunterapimetoder inriktade på mekanismer och vägar involverade i HPV-inducerad carcinogenicitet. 30

Cervikal HPV-infektion och värdimmunsvar

HPV är ett epiteliotropiskt virus som uteslutande angriper epitelceller och i första hand sprider sig och verkar lokalt i denna typ av vävnad. I livmoderhalsen infekterar HPV keratinocyterna i det basala skiktet av livmoderhalsepitelet i livmoderhalsens transformationszon.27,30,33,34 Virala replikationer ökar markant i differentierade epitellager som nyligen har genomgått avskalning.27,35 Virala partiklar sätts ihop när differentierade keratinocyter dör och viruset frisätts under deskvamering till den omgivande miljön.35 Nedreglerat proteinuttryck i de nedre epitelskikten, hög icke-cytolytisk genomisk replikation och frånvaron av en viremisk fas gör att viruset kan undvika immunsystemets igenkänning. .33,34

Keratinocyter infekterade av HPV initierar ett adaptivt immunsvar36 eftersom de är en del av medfödd immunitet. Antigener kanske inte är fullt representerade i keratinocyter men cellerna uppreglerar ändå cytokinerna TH1 och TH2 och cytotoxiska svar i CD4 plus respektive CD8 plus minnes T-celler. 7,30,36 CD4 plus T-hjälpare (Th1 och Th2) och CD8 plus T-cellsvar identifierades hos patienter med genitala HPV-inducerade vårtor.37 Jämförelser av HPV6- och HPV11-antigenspecifika T-cellsvar mellan venerala vårtorpatienter och friska kontroller avslöjade låga frekvenser av IFN- -producerande CD4 plus och CD8 plus T-celler hos HPV-infekterade kvinnor.37 Det relativa antalet IL4-uttryckande CD4 plus T-celler var signifikant högre hos infekterade kvinnor än hos normala kvinnor .37 Den observerade förändringen från Th1 till Th2 hos HPV-infekterade patienter var en konsekvens av ett försvagat immunsvar orsakat av HPV-infektionen.

En direkt effekt av nedsatt CD8 T-cellsaktivitet är försenad eller dålig rensning av genitala vårtor.37 I det kvinnliga könsorganet uttrycker keratinocyter flera Toll-like receptorer (TLR) på cellytorna (TLR-1, TLR{{4 }}, TLR-4, TLR-5 och TLR-6) och i endosomerna (TLR-3 och TLR-9).7,30,38 TLR är en familj av immunologiska receptorer som känner igen patogenrelaterade molekylära mönster (PAMP) och inducerar medfödda och adaptiva immunsvar.7,28 TLR känner igen virala nukleinsyror. TLR-3 känner igen enkelkedjigt RNA (dsRNA) medan TLR-7 och TLR-8 känner igen enkelkedjigt RNA (ssRNA) och TLR-9 känner igen CGG-rikt DNA .28 Aktiverade TLR-receptorer inducerar cytokinproduktion och starka antiinflammatoriska svar.39 Om TLR-9 slås på i keratinocyter initieras produktionen av TNF, IL-8, CCL2, CCL20, CXCL9 och typ 1 IFN. 40,41 Den andra nivån är adaptiv immunitet via cytotoxiska T-lymfocyter (CTL) som riktar sig mot HPVE2 och HPVE6 och eliminerar HPV-infekterade celler.41 CD4 plus och CD8 plus T-lymfocyter dominerar i livmoderhalsepitelet.33 Langerhans-celler finns på ytans epitel. lager.33 När HPV angriper epitelet slås Langerhans-celler på och aktiverar T-lymfocyter.42 Adekvata T-cellsimmunsvar regresserar HPV-inducerade lesioner och klarar lokal HPV-infektion.43 Inaktiva T-cellsimmunsvar är förknippade med långtidsvirus. persistens och livmoderhalscancerinduktion.33

HPV kan undvika möten med immunsystemet.28,33,41 Eftersom HPV saknar en viremisk fas kan immunceller inte lätt komma i kontakt med den.28,33 HPV angriper basala epitellager i livmoderhalsen eftersom immunokompetenta Langerhans-celler endast förekommer i ytepitelskikt och undvik att framkalla T-cellens immunsvar.33,44 HPV cytolyserar inte livmoderhalsepitelet. På detta sätt dämpar det inflammatoriska och immunsvar och kan bestå inkognito.41,44 HPV undviker också immunsvaret genom att nedreglera dess onkogener under hela den initiala livscykeln och endast syntetisera immunogener som L1- och L2-kapsidproteiner i ytepitelskikt som genomgå desquamation.33,34,41

Undvikande av ett lokalt immunsvar krävs för utvecklingen av framgångsrik cervikal HPV-infektion.33,44 Därför kan applicering av terapeutiska medel som stimulerar medfödd immunitet effektivt förhindra uppkomsten av lokala HPV-infektioner.

Inosine Pranobex: Immunmodulerande mekanism

Inosine acedobendimepranol (IAD) är ett syntetiskt purinderivat som består av ett 3:1 förhållande av ett p-acetamidobensoesyrasalt av N,N-dimetylamino-2-propanol (DiP.PAcBA) och anomerens polymorf av inosine.IAD har immunmodulerande och antivirala egenskaper15 och är registrerat i många länder under varumärkena Immunovir, Isoprinosine, Viruxan, Inosiplex, Methisoprinol och Inosine Pranobex.15

IP introducerades 1971 och flera studier från 1970- och 1980-talen visade att det inte framkallade allvarliga biverkningar och tolererades väl av patienter.45,46 Vid höga doser och efter långvarig användning kan metaboliterna av IP orsaka reversibla ökningar i urinsyra i serum och illamående.45,46

Flera studier har visat att IP är antiviralt och immunmodulerande. Dess exakta mekanismer är dock inte helt klarlagda.47 IP påverkar cellulär och humoral immunitet och är antiviral genom immunmodulering.47

IP stimulerar ett Th1-cellsvar kännetecknat av proinflammatorisk cytokin (IL-2 och IFN-c) uppreglering i mitogen- och antigenaktiverade celler.48,49 Induktion av IL-2 och IFN-c aktiverar T-lymfocyter mognad och differentiering och det lymfoproliferativa svaret.49,50 På liknande sätt modulerar IP T-lymfocyter och naturliga mördarceller cytotoxicitet och T8 suppressor och T4 hjälparcellsfunktion och ökar antalet immunglobulin G (IgG) och komplement-ytmarkörer.47 Vissa studier undersökte påverkan av IP på Th1- och Th2- relaterade cytokiner. När lymfocyterna var i vila förblev cytokinnivåerna konstanta.49,51 Lymfocytstimulering med IP-uppreglerad IL-2, interferon c (IFN-c) och tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-a) och nedreglerad IL -4, IL-5 och IL-10.49,51

IFN-c uttryck och IP-block IL-10 produktion. Dessutom nedreglerar IP andra antiinflammatoriska cytokiner och kan blockera deras effekter på immunsvaret.52 IP-administrering ökar antalet och aktiviteten hos naturliga mördarceller (NK).47,53 NK-aktivitet i eosinofiler ökar som svar på ökningar i antalet av lgG och komplement ytmarkörer samt makrofager, monocyter och neutrofil kemotaxi och fagocytos.51,53

IP undertrycker syntesen och translationsförmågan hos lymfocyt-mRNA och hämmar viral RNA-syntes genom:

1) inosinförmedlad inkludering av orotsyra i polyribosomer;

2) undertryckande av polyadenylsyrainfångning av viralt mRNA; och

3) molekylär omorganisation och en nästan trefaldig ökning av tätheten av intramembranplasmapartiklar (IMP).54

Det humorala immunsvaret består av att aktivera B-lymfocyttransformation till plasmaceller och initiera antikroppsproduktion.55 B-lymfocyttransformation kan vara ett svar på IP-verkan men också en konsekvens av effekterna av IP på makrofager och T-hjälparceller.47 IP stimulerar visst immunförsvar. mediatorer, främjar Th1-celler och hämmar Th2-celler.50

De flesta av de 21 friska patienterna som genomgick daglig administrering av 4 g IP i en bulgarisk studie visade snabba immunsvar, ökningar av antalet lymfocyter och dygnsrytmfluktuationer av dessa parametrar i deras perifera blod.56 I en annan bulgarisk studie, serumcytokin nivåer mättes hos 10 friska frivilliga under och efter IP-behandling (1 g IP, 3x dagligen, 3 veckor).48 Ökningar i proinflammatoriska cytokinnivåer observerades.48 En annan studie utvärderade lymfocytundergrupper [CD19 plus B-celler, CD3 plus T-celler, CD4 plus T-hjälparceller, FoxP3hi/CD25hi/CD127lo regulatoriska T-celler (Tregs), CD3-/CD56 plus NK-celler och CD3 plus /CD56 plus NKT-celler], serumimmunoglobuliner och IgG-underklasser hos tio friska frivilliga 4 g IP dagligen för 14 d.15 NK-cellantal ökade med tiden och återkom i slutet av studien. Vidare upptäcktes olika hög/låg Treg- och T-hjälparfraktioner under studieperioden.15

Effekterna av IP på immunförsvaret hos patienter med olika sjukdomar undersöktes också. Herpesvirusinfekterade patienter hade högre lymfocyttransformationshastigheter än friska kontroller.57 Hos patienter med autoimmuna sjukdomar och kronisk aktiv hepatit B ökade IP-terapi antalet aktiva T-cellsrosetter och förbättrade svar på mitogenaktivering.58,59 Hög NK-cellaktivitet och förhöjda antal CD4 plus T-hjälparceller observerades hos patienter med kroniskt trötthetssyndrom som genomgick IP-terapi. 60

Trots de föregående studierna och deras resultat återstår den exakta immunmodulerande mekanismen för IP att klargöras.

Cervikal HPV-infektion och IP-immunterapi

De första studierna om IP-administrering till patienter med genital HPV-infektion publicerades på 1970- och 1980-talen strax efter att läkemedlet lanserades. De flesta rapporter utvärderade den kliniska effekten av IP i kombination med kryoterapi, kirurgi eller elektrokirurgi av genital kondylom. I de flesta fall överträffade den kliniska effekten av kombinationsterapierna den för enbart IP-administrering. Sadoul och Beuret följde två grupper av patienter med cervikala eller vulvovaginala kondylom.61 De behandlades antingen med CO2-laser eller med CO2-laser plus IP. 61

Monoterapi var mindre effektiv än kombinationsbehandlingar.61 Kombinationsterapi bestående av CO2-laser plus IP reducerade signifikant antalet återkommande kondylomacuminate.61 Mohanty och Scott jämförde effektiviteten av IP, konventionell terapi och deras kombinationer hos 165 patienter med genitala vårtor.62 Medan enbart konventionell terapi hade 41 procents effekt, ökade kombinationen av IP plus konventionell terapi effekten till 94 procent .62 Patienterna som genomgick IP-terapi i denna studie visade ett relativt högre antal B-celler.62 I en multicenter, prospektiv, randomiserad placebo -kontrollerad studie, administrerade Davidson-Parker et al 3 g IP dagligen i 4 veckor till 55 patienter med genitala vårtor.63 IP-terapin förbättrade den relativa kliniska effekten av den konventionella behandlingen (podofyllin eller triklorättiksyra).63 Nejmark et al utvärderade effektiviteten av kombinationsbehandling inklusive IP för behandling av manliga könsvårtor.64 Kombinationsbehandlingen hade långtidseffekt och det fanns endast en återfallsfrekvens på 7 procent. Däremot var destruktiv terapi associerad med en återfallsfrekvens på 32 procent.64

Författarna rekommenderade IP (isoprenalin) för både den komplexa behandlingen och förebyggandet av återfall av genitala vårtor.64 Tay utförde en randomiserad, placebokontrollerad studie om effekten av IP-immunterapi. De administrerade oralt 1 g IP tre gånger dagligen i 6 veckor till 55 patienter med vulva HPV-infektioner. Det fanns 22 patienter i IP-gruppen och 24 i placebogruppen.65 Efter 2 månader visade sig IP-monoterapi vara effektiv hos 14 (63,5 procent) av patienterna. Men endast 4 patienter (16,7 procent) i placebogruppen uppvisade en betydande förbättring av vulva epitelial morfologi (P=0.005).65 Författarna drog slutsatsen att IP-terapi är lämplig för behandling av vulva HPV-infektioner.65

IP har funnits på marknaden sedan 1971. Ändå visade vår vetenskapliga litteratur och elektroniska databaser sökningar att endast ett fåtal studier huvudsakligen från de senaste 20 åren har fokuserat på användningen av IP vid behandling av patienter med cervikala HPV-infektioner. Det var först 1983 som zurHausen upptäckte sambandet mellan cervikal HPV-infektion och karcinogenes. Dessutom accepterades denna upptäckt endast som ett obestridligt vetenskapligt faktum av det globala medicinska samfundet på 1990-talet. Det har inte fastställts varför IP-immunterapi sällan har använts vid behandling av cervikal HPV. Dessutom har några av de cancerogena mekanismerna för HPV undersökts, men vissa detaljer måste klargöras helt. Slutligen återstår sambandet mellan cervikal HPV-infektion, värdens immunsvar och immunsystemet att fastställas. Av dessa skäl har IP-immunterapi inte helt använts för behandling av cervikal HPV-infektion.

De flesta studier om IP-administration för cervikal HPV-infektion har sitt ursprung i Östeuropa, särskilt Ryssland.10,66–70 Det verkar som om IP-administration för immunterapi mot virussjukdomar är utbredd i östeuropeiska länder. Tabell 1 ger en sammanfattning av studierna om effektiviteten av IP vid HPV-genitala infektioner.

Bitsadze et al rapporterade att kombinerad behandling inklusive IP eliminerade HPV i 98 procent av alla fall och sänkte den relativa återfallsfrekvensen med tre gånger.68 Rakhmatulina granskade ett flertal ryska studier och drog slutsatsen att IP mot HPV-infektion hade 87,5–97 procent klinisk effekt i kombinationsterapi och 72,4–95 procent klinisk effekt vid monoterapi. 66

Eliseeva et al utvärderade 5650 kvinnor med HPV-infektion i underlivet från 33 städer i Ryska federationen före och efter IP-monoterapi och kombinerade behandlingar.71 Efter 6 månader hade HPV-självrensning utan behandling inträffat i 22,6 procent av alla fall.71 Frekvensen av HPV-negativa fall var 35,5 procent, 54,8 procent och 84,2 procent efter konventionella, enstaka IP-behandlingar respektive kombinerade IP-behandlingar. 71 Därför hade kombinerad IP den största effektiviteten när det gäller att eliminera HPV-infektion i genital och regressera dess associerade sjukdomar.71 Pestrikova och Pushkar utvärderade effektiviteten av IP-behandling hos 123 patienter med cervikal HPV-patologi. HPV16 och HPV18 var de mest frekvent isolerade virustyperna i denna studie. 72 IP-behandling stoppade CIN1-progression hos 96,23±2,62 procent av alla patienter.72 Cervikal HPV-clearance och fullständig återhämtning observerades hos 91,06 procent av alla patienter som administrerades IP. 72

Pestrikova et al använde kolposkopi och PAP och cervikala PCR-tester för HPV16, 18, 31, 33, 35, 39,45, 51, 52, 56, 58 och 59 för att bedöma effekten av IP-behandling hos 39 kvinnor med cervikal HPV-infektion .73 Den terapeutiska kuren omfattade tre kurer om 3000 mg IP dagligen med 10-ds intervall mellan kurerna.73 Vid slutet av studien minskade virusmängden till en kliniskt obetydlig nivå hos 17,95 procent av alla kvinnor och det var 74,36 procent cervikal HPV-clearance.73 Över 3 år följde Ordiyats et al 80 patienter med ihållande cervikal HPV-infektion och dysplasi. De hade utsatts för en kombination av radiovågskonisering och tre kurser med 1000 mg IP tre gånger dagligen i 10 dagar med 14 dagars intervall mellan kurserna.74 I slutet av studien bekräftades eliminering av cervikal HPV-infektion för 97,5 procent av alla patienter.74 Budanov et al bedömde cervikal HPV-infektion hos 100 kvinnor i åldern 19–35 år. 67 Fyrtiofyra av patienterna exkluderades eftersom de hade blandade infektioner. De återstående 56 var alla HPV-positiva och delades in i två grupper.67

Den första bestod av 25 kvinnor (44,6 procent) som fick 1000 mg oral IP-monoterapi tre gånger dagligen i 10 dagar och utsattes för cervikal HPV PCR efter 60 d.67. Den andra bestod av 31 kvinnor (55,4 procent) med bekräftad CIN1 behandlade med elektroablation plus 1000 mg oral IP monoterapi tre gånger dagligen i 10 dagar. De utsattes för cervikal HPV PCR, PAP-tester och kolposkopi efter 60 d.67. I den första gruppen konstaterades eliminering av cervikal HPV-infektion hos 17 patienter (68 procent) och persistens hos åtta patienter (32 procent). Den senare administrerades ytterligare två IP-kurer.67 Cervikal HPV PCR avslöjade 88 procent clearance av cervikal HPV-infektion efter 6 månader.67 I den andra gruppen gav den kombinerade behandlingen 93,5 procent cervikal HPV-clearance efter 6 mån.67

Sålunda hade både IP-monoterapi och kombinerad terapi stark cervikal HPV-clearance-effekt. 67 Kedrova et al utvärderade effekten av kombinerad IP-behandling hos kvinnor med cervikal HPV16- och HPV18-infektion och CIN.75 Efter IP-behandling rensades HPV16 och HPV18 hos 77,8 procent respektive 50 procent av kvinnorna. 75 Få patienter behövde någon ytterligare IP-behandling.75 I en efterföljande studie delades 128 patienter med cervikal HPV-infektion och LSIL in i tre grupper och följdes i upp till 6 månader. I den första gruppen behandlades 48 kvinnor i 28 dagar med sex 0.500-mg IP-tabletter som togs med 8-h intervaller. I den andra gruppen behandlades 41 kvinnor med samma IP-dos under en 14-d period. I den tredje gruppen fick 39 kvinnor ingen IP. 76 Efter 6 månader fanns det inga tecken på cervikal HPV-infektion hos 93,7 procent, 78,0 procent och 43,6 procent av kvinnorna i den första, andra och tredje gruppen. 76 Baserat på ovanstående resultat rekommenderade författarna IP-monoterapi för snabb eliminering av cervikal HPV-infektion.76

I vår 6-y studie hade 32 kvinnor med cervikal HPV-infektion genomgått elektrooxidation (loopelektrokirurgisk excision) av livmoderhalsen för etablerad HSIL och delades slumpmässigt in i två grupper. I den första gruppen fick tio patienter (31,2 procent) inte postoperativ IP-immunterapi medan de 22 patienterna i den andra gruppen (68,8 procent) fick det. Alla kvinnor utsattes för livmoderhalstest efter 24 månader och 48 månader för att kontrollera om HPV-persistens inte var.11

Patienterna i den andra gruppen administrerades 1 g IP tre gånger dagligen med 8- timmars intervall under 1 månad. Under de följande 5 månaderna administrerades patienterna 500 mg IP tre gånger dagligen med 8-h intervall.11 Vid slutet av studien uppvisade fem av patienterna i den första gruppen (15,6 procent) cervikal HPV-infektion medan två av patienterna i den andra gruppen (6,3 procent) hade ihållande HPV-infektion bestående av en blandning av HPV16 och andra högriskgenotyper.11 Tre patienter (9,3 procent) från den andra gruppen hade nya HPV-infektioner bestående av olika genotyper.11 Kl. i slutet av studieperioden hade endast fyra patienter (12,5 procent) i den andra gruppen cervikala HPV-infektioner.10 Två patienter (6,2 procent) i den andra gruppen hade nyligen etablerade cervikala HPV-infektioner omfattande olika genotyper medan ytterligare två patienter (6,2 procent) ) i den andra gruppen hade ihållande HPV-infektioner inklusive HPV16 och andra högriskgenotyper.11

Vid slutet av försöket fanns det signifikanta skillnader mellan grupperna när det gäller HPV-incidens. Därför minskar långvarig IP-behandling återfall av HSIL hos HPV-positiva kvinnor som har genomgått operation. 11 Adjuvant IP-immunterapi ökade clearance av cervikal HPV-infektion och minskade återfall av cervikal dysplasi hos patienter som var positiva för cervikal HPV och som genomgick HSIL-operation. 11

Slutsats

● Genital intraepitelial neoplasi och motsvarande cancer orsakad av HPV är associerade med hög sjuklighet och dödlighet. Därför krävs pågående forskning om HPV-infektion, epidemiologi, patogenes, behandling och profylax för att minska förekomsten och svårighetsgraden av dessa sjukdomar. Det finns ett tydligt samband mellan HPV och mänsklig immunitet, men de bakomliggande mekanismerna har inte helt klarlagts.

●IP-terapi har visat god klinisk effekt för att stimulera medfödd immunitet, stärka värdens immunsystem och främja cervikal HPV-clearance.

●IP-terapi visar löfte om att minska återkommande livmoderhalsdysplasi och precancer orsakade av kronisk cervikal HPV-infektion.

Förkortningar

CCL, kemokinligand; CXCL, CXC kemokinligand; dsRNA, dubbelsträngad ribonukleinsyra; HPV, humant papillomvirus; IAD, inosinacedobendimepranol; IFN, interferon; IgA, immunglobulin A; IgC, immunglobulin C; IL, interleukin; IMP, intramembran plasmapartikel; IP, inosin pranobex; NK, naturlig mördare; PAMP, patogenassocierat molekylärt mönster; ssRNA, enkelsträngad ribonukleinsyra; TLR, Toll-liknande receptor; TNF, tumörnekrosfaktor.

Finansiering

Författaren intygar att inga medel erhölls för att stödja detta arbete.

Avslöjande

Författaren hade inga konkurrerande intressen att deklarera.

Referenser

1. Farahmand M, Moghoofei M, Dorost A, et al. Prevalens och genotypfördelning av genital humant papillomvirusinfektion hos kvinnliga sexarbetare i världen: en systematisk översyn och metaanalys. BMC Public Health. 2020;20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. Kapitel 1: HPV i etiologin av human cancer. Vaccin. 2006;24(Suppl3):1–10.

3. Bzhalava D, Guan P, Franceschi S, Dillner J, Clifford G. En systematisk genomgång av förekomsten av slemhinne- och kutana humana papillomvirustyper. Virologi. 2013;445(1–2):224–231.

4. VEM. International Agency for Research on Cancer (IARC). IARC-monografi. Volym 100-B. Biologiska medel. "Humana papillomvirus - epidemiologi". Utgiven av International Agency for Research on Cancer. Genève 27, Schweiz: WHO Press, Världshälsoorganisationen; 2012:255–313.

5. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. för Instituto Nacional de Cancerologia HPV Study Group (2004). Incidens, varaktighet och bestämningsfaktorer för cervikal humant papillomvirusinfektion i en kohort av colombianska kvinnor med normala cytologiska resultat. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.

6. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiologi av förvärv och eliminering av cervikal humant papillomvirusinfektion hos kvinnor från ett högriskområde för livmoderhalscancer. J Infect Dis. 1999;180:1415–1423.

7. Dugué PA, Rebolj M, Garred P, Lynge E. Immunsuppression och risk för livmoderhalscancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2013;13 (1):29–42.

8. Conesa-Zamora P. Immunsvar mot virus och tumörer vid livmoderhalscancer: behandlingsstrategier för att undvika HPV-inducerad immunflykt. Gynecol Oncol. 2013;131 (2):480–488.

9. Nguyen HH, Broker TR, Chow LT, et al. Immunsvar mot humant papillomvirus i könsorganen hos kvinnor med livmoderhalscancer. Gynecol Oncol. 2005;96(2):452–461.

10. Zhou C, Tuong ZK, Frazer IH. Strategier för att undvika immunförsvar av papillomvirus riktar sig mot den infekterade cellen och det lokala immunsystemet. Front Oncol. 2019;9:682.

11. Kovachev S. Immunterapi hos patienter med lokal HPV-infektion och höggradig skvamös intraepitelial lesion efter livmoderhalskonisering. Immunopharmacol Immunotoxikol. 2020;42 (4):314–318.

12. Nationella forskningsrådet. Behandling av infektionssjukdomar i en mikrobiell värld: Rapport från två workshops om nya antimikrobiell terapi. Washington, DC: National Academies Press; 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. Adoptiv immunterapi för cancer eller virus. Ann Rev Immunol. 2014;32 (1):189–225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. Rollen av antigenspecifik och icke-specifik immunterapi vid behandling av cancer. J Immunotoxikol. 2012;9(3):248–258.

15. Bascones-Martinez A, Mattila R, Gomez-Font R, Meurman JH. Immunmodulerande läkemedel: orala och systemiska biverkningar. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014;19(1):e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com