Tumörinfiltrerande CD8 plus T-cells antitumöreffektivitet och utmattning: Molecular Insights Del 2
Jul 05, 2023
Metaboliska faktorer som reglerar CD8 plus T-cellsinfiltration av tumörer
Metabolism är summan av de biokemiska reaktionerna i levande celler som tillhandahåller den nödvändiga energin för vitala cellulära processer. Cellulär metabolism tillåter T-celler att förvärva och använda energi som är nödvändig för deras överlevnad, spridning och funktion. Ändringen av metabolism i TME påverkar signifikant TIL-överlevnad och antitumörsvar. På liknande sätt är överlevnaden och effektorfunktionen hos tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler direkt associerad med metaboliska faktorer i TME [167-169]. I aktiverade T-celler inducerar metabolisk omprogrammering glykolytiskt flöde och produktion av laktat, lipid och protein [170]. Emellertid är försämrad glukosmetabolism ett stort problem som negativt påverkar tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler. Effektor T-celler kräver en sund glukosmetabolism; emellertid försämrar bristen på nödvändiga näringsämnen och andra faktorer glukosmetabolismen i tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler.
Specifikt kan metabolisk omprogrammering förbättra kroppens immunfunktion. För det första ökar det naturliga immuniteten. Naturlig immunitet hänvisar till kroppens försvarsmekanismer som skyddar oss från mikrober och andra patogener. Genom rätt kost och träning kan vi stärka vår naturliga immunitet och göra våra kroppar mer motståndskraftiga mot virus och bakterier.
För det andra kan metabolisk omprogrammering förbättra den adaptiva immuniteten. Adaptiv immunitet hänvisar till kroppens immunsvar mot en specifik patogen. När kroppen utsätts för en patogen utvecklar adaptiv immunitet resistens mot den patogenen och undviker därigenom sjukdom. Adaptiv immunitet stärks genom rätt kost och träning, vilket gör kroppen mer kapabel att försvara sig mot och förstöra patogener.
Dessutom kan metabolisk omprogrammering också minska inflammatoriska svar. En inflammatorisk respons är en stressreaktion från kroppens immunsystem på en stimulans. När kroppen stimuleras av infektion eller trauma, utlöser endogena mediatorer det inflammatoriska svaret från immunceller för att förstöra patogener och främja sårläkning. Men långvarig kronisk inflammation kan öka risken för sjukdomar som hjärtsjukdomar, diabetes och cancer. Genom rätt kost och träning kan vi minska inflammationer och därmed minska risken för kronisk sjukdom.
Sammanfattningsvis kan metabolisk omprogrammering avsevärt förbättra kroppens immunitet, vilket leder till bättre hälsa och välbefinnande. Jag hoppas att alla kan uppmärksamma sin livsstil och genomföra lämplig metabolisk omprogrammering efter sina förutsättningar för att skapa ett hälsosammare liv. Ur denna synvinkel måste vi förbättra vår immunitet. Cistanche kan förbättra immuniteten avsevärt, eftersom Cistanche är rik på en mängd olika antioxidantämnen, såsom vitamin C, vitamin C, karotenoider, etc. Dessa ingredienser kan rensa bort fria radikaler och minska oxidativ stress. Stimulera och förbättra immunsystemets motståndskraft.
Klicka på hälsofördelarna med cistanche
I klara njurcellscancer (ccRCC) är tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler rikligt. De har emellertid brist på effektorfunktioner på grund av störd metabolism. Ytterligare analyser antydde att tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler i ccRCC inte kunde ta upp glukos för glykolys. Som ett resultat var mitokondrierna i CD8 plus T-celler fragmenterade, hyperpolariserade och oförmögna att generera robusta reaktiva syrearter (ROS) på grund av hämning av mitokondriell superoxiddismutas 2 (SOD2) [171]. I human- och musmelanom rapporteras också insufficiens i glykolytisk metabolism och oxidativ fosforylering (OXPHOS) i tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler [168].
Snabbt prolifererande tumörceller konsumerar det mesta av näringsämnena och skapar därför en näringsotillräcklig miljö för tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler. I pro-TME saknar infiltrerande CD8 plus T-celler också eller har dysfunktionella metaboliska enzymaktiviteter. Till exempel, i melanom, hade tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler minskad aktivitet hos enzymerna i glykolytisk väg, ENOLASE 1 (dvs alfa-enolas) och fosfoenolpyruvat (PEP) [168]. ENOLASE 1 är ett uppströms enzym som ansvarar för PEP-produktion i den glykolytiska vägen. Dessutom är PEP ett substrat för pyruvatsyntes i glykolys. Därför, när ENOLASE1-aktiviteten är låg, ökar tillförseln av pyruvat CD8 plus T-cells effektorfunktion via uppreglering av glykolys. Pyruvat är involverat i glykolys och OXPHOS-reaktioner; därför ökar tillförseln av pyruvat funktionen hos tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler [168]. Den aktiva metabolismen av PEP främjar kalciumjon (Ca2 plus) - nukleär faktor av aktiverade T-celler 1 (NFATc1) som signalerar för att inducera T-cellseffektorfunktion [172].
Molekylära studier i en melanommodell visade att PEP minskar sarco/ER Ca2 plus - ATPas aktivitet för att främja Ca2 plus -NFATc1 signalering i T-celler [172]. Terapeutiskt har fosfoenolpyruvat karboxykinas 1 varit inriktat på att öka fosfoenolpyruvat i T-celler för att öka CD8 plus T-cells effektorfunktion [172]. Den avvikande ökningen av det glykolytiska gate-keeping-enzymet, pyruvatdehydrogenaskinas 1 (PDK1), rapporterades ha en protumorroll och negativt reglera överlevnaden och effektorfunktionerna hos tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler [169]. Vid äggstockscancer reglerar PDK1 PD-L1 genom aktivering av JNK-aktivitet. Överuttrycket av PDK1 kan förbättra PD-1–PD-L1-axeln i CD8 plus T-celler och försvaga dess effektorfunktion [169]. Med tanke på den avgörande rollen av glukosmetabolism i tumörinfiltrerande CD8 plus T-cellfunktion, har flera direkta eller indirekta tillvägagångssätt föreslagits för att återställa normal glukosmetabolism i tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler. Som ett exempel har acetat, en monokarboxylsyraanjon, föreslagits för att övervinna begränsad glukosmetabolism i tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler [173]. Den positiva effekten av acetatbehandling har också rapporterats i acetyl-koenzym A (acetyl-CoA) metabolism, lipogenes och proteinacetylering [173,174].
Aminosyror har en avgörande roll i T-cellsdifferentiering och funktioner. Till exempel har glutaminmetabolism, en -aminosyra, en reglerande roll i framgångsrik adoptiv immunterapi [175]. En studie med en tumörinokulerad musmodell visade att adoptiv överföring av CD8 plus T-celler med försvagad glutaminmetabolism främjade tumörregression och total överlevnad. Dämpningen av glutaminmetabolism inducerade CD8 plus T-cellsproliferation och överlevnad via nedreglering av PD -1 uttryck på CD8 plus T-celler [175]. En annan -aminosyra, L-arginin, förbättrar T-cellsmetabolism, tumörinfiltration och antitumörimmunsvar [176,177]. I en studie där ovalbumin-uttryckande B16-melanomceller ortotopiskt implanterades i C57BL/6-möss, inducerade adoptiv överföring av Larginin-behandlade OT-1 T-celler (specifika för ovalbuminantigen) signifikant antitumörsvar och ökade överlevnaden för möss [ 177]. I allmänhet är DC involverade i antitumörsvar; I en studie av BALB/NeuT bröstkarcinommodellen bestämde emellertid en fenotyp (dvs. MHC II plus /CD11b plus /CD11chigh) av tumörinfiltrerande DCs (dvs. TIDCs) undertryckandet av CD8 plus T-cellsmedierade antitumörsvar [176]. Intressant nog reglerar arginasmetabolism av L-arginin TIDC-medierad CD8 plus T-cellsfunktion och överlevnad [176]. Förutom glutamin och L-arginin är flera andra aminosyror också involverade i regleringen av tumörinfiltrerande CD8 plus T-cellsfunktioner. Därför kan en grundlig bedömning av dessa aminosyror inom TME hjälpa strategier för effektiv cancerimmunterapi.
Fettsyrakatabolism har en betydande roll i tumörinfiltrerande CD8 plus T-cellseffektorfunktion och T-cellsmedierade antitumörimmunsvar [178]. I en musmodell av melanom, på grund av samtidiga hypoglykemiska och hypoxiska tillstånd i tumörer, ökade uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverad receptor- (PPAR-) och fettsyrakatabolism i tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler [178]. För att överleva i en hypoxisk TME anpassar sig tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler för att öka transkriptionsfaktorer för hypoxiinducerbar faktor (HIF), specifikt HIF-1, men inte HIF-2 [179]. Nukleosiden, adenosin, är en komponent av DNA och RNA. Intressant nog är dess ackumulering involverad i tumörtillväxt och -progression och försämrar effektorfunktionen hos CD8 plus T-celler. Ytterligare analys visade att adenosin dämpar generering av T-celler i centralt minne via den A2A-receptormedierade vägen i perifera och tumörinfiltrerande T-celler [180]. Förutom de metabola faktorer som diskuterats tidigare, reglerar ytterligare metaboliska faktorer tumörinfiltrerande CD8 plus T-cells överlevnad och funktion. En detaljerad förståelse av alla dessa metaboliska faktorer kan hjälpa till att återställa antitumörfunktionerna hos tumörinfiltrerande CD8 plus T-celler.
Tullliknande receptoragonister vid cancerimmunterapi
TLR är involverade i regleringen av immunaktivering vid patogena möten. TLR kan fungera som naturliga immunmodulatorer och därför kan deras potential utnyttjas i cancerimmunterapi [181]. TLRs känner igen patogenassocierade molekylära mönster (PAMPs), som uttrycks av patogener och även associerade med endogena skadeassocierade molekylära mönster (DAMPs), som frigörs från döende och stressade celler [182]. Med tanke på den immunstimulerande naturen hos TLR har TLR-agonister varit inblandade i cancerimmunterapi för att öka värdimmuniteten mot tumörer [183]. TLR-agonister rapporteras främja immuncellsaktivering i TME och att dämpa tolerans och immunhämmande signalering [184]. Rollen för flera TLR, inklusive TLR1/2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR7, TLR8 och TLR9 ligander, är väl etablerade för att förbättra CD8 plus T-cells antitumöreffektivitet [185-190]. TLR1/2 och 7 minskar PD1-uttryck på CD8 plus T-celler, vilket leder till ökad antitumöreffektivitet och tumörsuppression [185]. Den reglerande funktionen av TLR1/2 har rapporterats i 4-1BB-medierad aktivering av CD8 plus T-celler och antitumörsvar [191]. Agonisten av TLR1/2, diplodocid, förbättrade antitumör CD8 plus T-cellseffektivitet under anti-PD-L1-baserad cancerimmunterapi [192]. I en murin modell av leukemi inducerade småmolekylära agonist 23 (SMU-Z1) TLR2 via association med TLR1, vilket främjade proliferationen av CD8 plus T-celler [193]. Denna TLR2-agonist var också associerad med den humana DC-fenotypen CD141 plus, som krävs för att inducera antitumöreffekter av CD8 plus T-celler [194]. TLR3-agonister har också rapporterats förbättra CD8 plus T-cells effektorfunktion tillsammans med antikroppsmedierad cancerimmunterapi [186].
Irreversibel T-cellsutmattning är associerad med fel på checkpoint-hämmare. Inriktning på CD40-TLR4-axeln återställde T-cellseffektorfunktionen i en preklinisk cancermodell [195]. TLR4-agonister och andra cancerterapier har rapporterats framgångsrikt främja CD8 plus T-cells antitumöreffektivitet [187,196]. CBLB502, en agonist av TLR5, främjade CD8 plus T-cellsmedierade antitumörsvar i graft-versus-tumor-modeller [197]. I kolon- och bröstmetastaserande prekliniska in vivo-modeller visade TLR5-agonister organspecifik immunadjuvansfunktion oberoende av tumörantigener [188]. Den intratumorala behandlingen med en TLR7-agonist främjade M1-makrofager i TME och inducerade CD8 plus T-cellseffektorfunktion genom att öka IFN-expression [198]. En agonist av TLR7/8 (dvs MEDI9197) främjade lokaliserade effekter, vilket ledde till förbättrad CD8 plus T-cells effektorfunktion och antitumöreffekter [199]. Den bispecifika agonisten av TLR7/8 har rapporterats i melanom-, blåsa- och RCC-tumörmodeller. Den bispecifika TLR7/8-agonisten ökade DC-aktivering och expansion i lymfkörtlar, vilket ledde till förbättrad priming och expansion av cytotoxiska CD8 plus T-celler [200]. TLR9 har rapporterats reglera ackumulering, mognad och lymfkörtelmigrering av antigenladdade tumör-DC, som i slutändan expanderar cytotoxiska CD8 plus T-celler, vilket leder till ökad dödande av tumörceller [201]. Tillsammans föreslår dessa resultat TLR-agonister som potentiella terapeutiska verktyg för att förbättra anticancereffektiviteten vid cancerimmunterapi.
STING i cancerimmunterapi
Stimulatorn av interferongener (STING) är en intracellulär receptor av det endoplasmatiska retikulumet (ER), vilket är avgörande för DNA-medierade immunologiska reaktioner [202]. Det är också en cytosolisk DNA-avkänningsväg. DNA-sensorn i cytosolen är cykliskt GMP-AMP-syntas (cGAS), som aktiverar det medfödda immunsystemet huvudsakligen via IFN-1-uttryck [203]. STING-inducerad IFN-1-produktion främjar DC-aktivering, vilket i slutändan aktiverar CD8 plus T-celler mot tumörantigener [204]. Det differentiella uttrycket av STING har rapporterats i CRC. Högre STING-uttryck observeras i de tidiga stadierna av cancer och är associerat med högre tumörinfiltration av CD8 plus T-celler. Det högre uttrycket av STING i CRC är också associerat med ökad total överlevnad hos patienter med cancer. Däremot är lägre STING-uttryck associerat med lägre infiltration och lägre överlevnad hos patienter [205]. Cykliska dinukleotider (CDN) är STING-agonister som kan inducera ett immunsvar [206]. I en in vivo-studie visade koloncancertumörer behandlade med en STING-agonist en minskad tumörbörda och ökat uttryck av ICOS och IFN på CD8 plus T-celler [205]. STING modulerar också effekten av kemoterapeutiska läkemedel. Till exempel, i BRCA-defekta modeller av TNBC, var effekten av PARP-1-hämmare beroende av STING-medierade CD8 plus T-cells antitumöreffekter [207]. Den kombinerade effekten av STING-baserad immunterapi med blockad av VEGFR2, PD-1 och CTLA-4 har visat lovande resultat i cancerterapi genom att förbättra CD8 plus IFN-plus T-cellpopulation och funktion [208].
Förutom immunterapeutiska medel har STING-agonister och andra kemoterapeutiska läkemedel visat lovande resultat. Till exempel, i en preklinisk in vivo-tumörmodell, främjade kombinerad behandling med en STAT3-hämmare och STING-agonist CD8 plus T-cellsinfiltration och minskade Tregs och MDSCs i TME, vilket ledde till ett antitumörsvar [209]. CDN har vissa begränsningar, inklusive hinder för läkemedelstillförsel och deras snabba eliminering; därför har en förbättrad version av CDN också rapporterats. STING-aktiverande nanopartiklar (STINGNPs), tillsammans med immunkontrollpunktshämmare, ökar STING-signaleringen i TME och sentinellymfkörtlar, vilket leder till förbättrade immunogena och tumördödande mikromiljöer [206]. Den framväxande och lovande rollen för STING-agonister kan ha en lovande framtid för att förbättra CD8 plus T-cells effektorfunktioner, vilket leder till ett robust antitumörsvar.
Slutord
Sammanfattningsvis är cancerinducerade immunsuppressiva miljöer i värden och TME nyckelorsaker till misslyckandet av många antineoplastiska terapier och, därefter, läkemedelsresistens. Nuvarande tillvägagångssätt för cancerbehandling är baserade på behandling av tumörceller för att inducera celldöd. Upptäckten av checkpoint-hämmare och deras effektivitet har dock tvingat oss att överväga tumörimmunitet för en framgångsrik behandlingsplan. Nya trender tyder på att inriktning på tumörer och immunsystem har lovande terapeutiska resultat, särskilt vid hematologisk cancer; men resultaten från flera pågående kliniska prövningar på patienter med solida maligniteter förväntas fortfarande. Kemoterapeutiskt medel-inducerad TME-plasticitet är avgörande för CD8 plus T-cell-medierade antitumörsvar och därför kommer en tydlig förståelse av de läkemedelsinducerade förändringarna i TME att vara avgörande för att övervinna läkemedelsresistens. Därför kommer grundläggande kunskaper om antineoplastiska terapeutiskt inducerade förändringar i cytokiner/kemokiner, proteinkinaser och metabola faktorer i TME vara avgörande för att återställa CD8 plus T-cellsmedierade antitumörsvar.
Erkännanden
Författarna erkänner Enrico Benedetti för att ha gett tillgång till avdelningsresurser och ekonomiskt stöd, Arnav Rana för redigering av manuskriptet och finansiering av stöd från Department of Surgery, Veterans Affairs Career Scientist Award (BX004855) och National Cancer Institute Award (CA 216410) till ARBR stöds av NCI Award (CA 219764) och Veterans Affairs Merit Award (BX003296).
Författarbiografier
Sandeep Kumar
Sandeep Kumar har en bred bakgrund inom immunologi och cancerbiologi, med specifik utbildning och expertis inom T-cellsmedierade antitumörsvar. Under sin postdoktorala utbildning vid Roswell Park Cancer Institute undersökte Dr Kumar rollen av cytokiner/kemokiner associerade med apoptosresistens i cancerceller. För närvarande undersöker Dr. Kumar rollen för olika MAPK uppströms och nedströms familjemedlemmar i T-cellsbiologi och implikationerna av dessa fynd för immunterapi vid bröst- och pankreascancer.
Basabi Rana
Basabi Rana tog sin doktorsexamen i biokemi från University of Calcutta (nu Kolkata), och postdoktoral utbildning från Boston University School of Medicine. Hon har arbetat mycket med att belysa de signalmekanismer som styr WNT/-catenin-signalering och på effekten av kombinationsterapier för TRAIL-PPAR-ligand för att förbättra resistens. Aktuell forskning i hennes laboratorium fokuserar på att förstå signalmekanismerna för terapiresistens och att utforma strategier för att övervinna dessa, med särskild tonvikt på sorafenibresistens vid hepatocellulärt karcinom.
Ajay Rana
Ajay Rana avslutade sin Ph.D. i biokemi vid Indian Institute of Chemical Biology och hans postdoktorala utbildning vid Harvard Medical School i cellsignalering och cancerbiologi. Dr. Rana är välkänd inom cellsignalering och bröstcancer. Det nuvarande fokuset för hans laboratorium är att avgränsa MAPK och andra relaterade proteiner i bröst-, pankreas- och levercancer, med särskild tonvikt på att identifiera mekanismbaserade riktade terapier.
Sunil K. Singh
Sunil Singh fick sin Ph.D. i biovetenskap från Jawaharlal Nehru University, New Delhi, Indien. För närvarande studerar han den reglerande funktionen hos MAPK uppströms regulatorer i pankreas- och bröstmaligniteter.
Referenser
1. Vacchelli E et al. (2016) Trial Watch–immunstimulering med cytokiner i cancerterapi. Oncoimmunology 5, e1115942 [PubMed: 27057468]
2. Kronke J et al. (2014) Lenalidomid inducerar nedbrytning av IKZF1 och IKZF3. Oncoimmunology 3, e941742 [PubMed: 25610725]
3. Wei SC et al. (2017) Distinkta cellulära mekanismer ligger bakom anti-CTLA-4 och Anti-PD-1 checkpointblockad. Cell 170, 1120–1133 [PubMed: 28803728]
4. Buchbinder EI och Desai A (2016) CTLA-4 och PD-1 vägar: likheter, skillnader och implikationer av deras hämning. Am J Clin Oncol 39, 98–106 [PubMed: 26558876]
5. Seidel JA et al. (2018) Anti-PD-1- och Anti-CTLA-4-terapier vid cancer: verkningsmekanismer, effekt och begränsningar. Front Oncol 8, 86 [PubMed: 29644214]
6. Jansen CS et al. (2019) En intratumoral nisch upprätthåller och differentierar stamliknande CD8 T-celler. Nature 576, 465–470 [PubMed: 31827286]
7. Son SM et al. (2020) Distinkta tumörimmunmikromiljöer i primära och metastaserande lesioner hos magcancerpatienter. Sci Rep 10, 14293 [PubMed: 32868848]
8. Trujillo JA et al. (2018) T-cellsinflammerade kontra icke-T-cellinflammerade tumörer: en konceptuell ram för läkemedelsutveckling för cancerimmunterapi och val av kombinationsterapi. Cancer Immunol Res 6, 990–1000 [PubMed: 30181337]
9. Gajewski TF et al. (2017) Cancerimmunterapimål baserat på förståelse av T-cellsinflammerad kontra icke-T-cellinflammerad tumörmikromiljö. Adv Exp Med Biol 1036, 19–31 [PubMed: 29275462]
10. Evans RA et al. (2016) Brist på immunredigering i murin pankreascancer vänds med neoantigen. JCI Insight 1, e88328
11. Chen DS och Mellman I (2017) Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature 541 (7637), 321–330 [PubMed: 28102259]
12. Lambrechts D et al. (2018) Fenotypformning av stromaceller i lungtumörens mikromiljö. Nat Med 24, 1277–1289 [PubMed: 29988129]
13. Pearce OMT et al. (2018) Dekonstruktion av en metastatisk tumörmikromiljö avslöjar ett vanligt matrissvar i humana cancerformer. Cancer Discov 8, 304–319 [PubMed: 29196464]
14. Valentijn LJ et al. (2012) Funktionell MYCN-signatur förutsäger resultatet av neuroblastom oavsett MYCN-förstärkning. Proc Natl Acad Sci USA 109 (47), 19190–19195 [PubMed: 23091029]
15. Relation T et al. (2018) Intratumoral leverans av interferon-gamma-utsöndrande mesenkymala stromaceller repolariserar tumörassocierade makrofager och undertrycker neuroblastomproliferation in vivo. Stamceller 36, 915–924 [PubMed: 29430789]
For more information:1950477648nn@gmail.com
