En synopsis om åldrande – teorier, mekanismer och framtidsutsikter del 4

Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information

(1) Kaloribegränsning

I motsats till vad läkemedelsföretag skulle få dig att tro, finns det fortfarande inget sätt att fördröja åldrandet, inte ens svagt, och den länge sökta Fountain of Youth (Grene, 2010) är fortfarande svårfångad än i dag. Ändå kan vissa av effekterna av åldrande försenas. Till exempel kan hudens åldrande minimeras genom att minska exponeringen för solen (Kimlin och Guo, 2012) och det har varit känt sedan 1930-talet att begränsning av kalorier (caloric restriction, CR) kan förlänga livslängden för försöksdjur (McCay, 1935) .bioflavonoiderVissa har postulerat att detta beror på en ökad bildning av fria radikaler i mitokondrierna, vilket orsakar en sekundär induktion av ökad antioxidantförsvarskapacitet (Shimokawa och Trindade, 2010), medan andra tyder på att den begränsade tillgången på näringsämnen tvingar ämnesomsättningen att genomgå optimering (de Magalhaes,2013). Med tanke på observationer gjorda på möss, tror andra att det genetiska programmet kanske "bromsade ner", vilket indirekt påverkade åldrandet (de Magalhaes och Church, 2005). Dessutom, eftersom CR också inducerar olika förändringar, både på hormonet (Kim et al, 2015; Masoro et al., 1992) och på proteomnivån (Baumeier et al., 2015), anses kalorirestriktion vara den enda terapi som kan potentiellt fördröja åldrandet. I fig. 10 framhävs förenklade vyer av de komplexa metaboliska vägarna som reglerar däggdjurs livslängd.

Klicka här för att veta mer

(2) Stamcellsterapier

Det har varit ett kontinuerligt och utbrett surr om stamceller i allmänheten och denna ryktbarhet är välförtjänt. Dessa celler har visat sig vara en livskraftig lösning på hälsoproblem, allt från blindhet (Nazari et al., 2015) och nervregenerering (Faroniet al., 2013) till leverrestaurering (Christ et al, 2015), såväl som potentiella terapier vid rörelsestörningar (Mochizuki et al, 2014) och andra åldersrelaterade sjukdomar, nämligen muskeldystrofier (Bose och Shenoy, 2016) och hudförsämring (Peng et al., 2015). Det är då inte förvånande att stamceller har utpekats som potentiella behandlingar för åldrande sjukdomar och för föryngring. Nyligen rapporterade Liu och medarbetare användningen av blodplättsrik plasma för återhämtning av stamcellsåldring i SAMP8-möss (Liu et al., 2014) och postulerade att föryngring av härstamning kunde uppnås genom transplantation av återställda stamceller i åldrade individer, som skulle kunna användas vid behandling av åldersrelaterade åkommor. Experimentella studier har också föreslagit att CR utövar sin effekt på stamcellsdynamik och livsduglighet, genom att förbättra bevarandet av en mer hållbar population i de olika stamcellsnischerna i kroppsvävnader (recensat på andra ställen (Mazzoccoli et al, 2014). Det finns ändå inga direkta bevis för att stamcellsbaserade anti-aging terapier kommer att fungera, och innan sådana behandlingar är tillgängliga är det nödvändigt att helt förstå verkningsmekanismerna. Även om utarmning av stamceller anses spela en roll i åldrande, är det fortfarande i stort sett okänt om nedgången i stamcellsfunktion under åldrandet påverkar livslängden (Signer Robert och Morrison Sean, 2013) och den exakta förståelsen av mekanismerna är fortfarande vag (Oh et al., 2014), men i somatiska stamceller har det föreslagits att mitokondriell metabolism är en viktig regulator vid åldrande (Ahlqvist et al, 2015). Dessutom kvarstår många tekniska utmaningar. Skörd och/eller förberedelse av stamceller är fortfarande osäker. nd mödosam process (de Magalhåes, 2013) och, när det gäller inducerade pluripotenta stamceller, finns det ett behov av att ta en paus och fastställa om subtila skillnader mellan dessa och embryonala stamceller kan påverka både deras forskningstillämpningar och terapeutiska potential (Robinton och Daley, 2012).köpa cistancheStamcellstillämpningar är mycket i sin linda och det finns ett behov av att undersöka ytterligare, nämligen på vävnadsspecifik nivå, där variationer i mekanismer och signalvägar kan ge betydande undantag för att fördröja åldringsprocessen.

Cistanche kan anti-aging

(3) Brytande AGE

Interventionsstudier har tydligt visat att ett högt intag av AGEs positivt korrelerar med vävnadsskada och att det kan förebyggas genom dietrestriktioner för AGEs (Feng et al., 2007; Poulsen et al., 2013; Van Puyvelde et al., 2014). Detta bevisas ytterligare av det låga kaloriintaget som beskrivs i många studier av hundraåringar (Martin et al., 2013; Redman och Ravussin, 2011; Weiss och Fontana, 2011). Huruvida själva lågkaloridieten eller AGE-innehållet kan påverka åldrandet har också studerats och i djurmodeller visades de höga nivåerna av AGEs i CR-högdieten konkurrera med fördelarna med CR genom mekanismen förblev osäkra ( Cai et al. 2008).

Många farmakologiska medel har också studerats som blockerare av tvärbindningsreaktioner som leder till AGE eller som blockerare av deras verkan, såsom aminoguanidin (Thornalley, 2003), benfotiamin (Stirban et al., 2006), aspirin (Urios et al. 2007) , metformin (Ishibashi et al., 2012) och hämmare av renin-angiotensin-systemet (Zhenda et al., 2014).cistanchBland dessa föreningar har ALT-711 fått stor uppmärksamhet från allmänheten som nästa generations anti-aging-produkt. Det verkar genom att katalytiskt bryta AGE-tvärbindningar och forskning har belyst dess potential för att lindra många åldersrelaterade tillstånd, såsom hjärtsvikt (Little et al, 2005), diabetisk nefropati (Thallas-Bonke et al., 2004), typ II-diabetes ( Freidja et al, 2012) och åldersrelaterad ventrikulär och vaskulär stelhet (Steppan et al., 2012), bland andra.

Trots den omfattande forskning som genomförts, och även om vissa av dessa medel befinner sig i prekliniska prövningar, är de fullständiga effekterna och biverkningarna av dessa läkemedel fortfarande okända och det kan ta lång tid innan någon av dessa substanser framträder som säkra och effektiva medel. med terapeutiska åtgärder mot AGES och/eller deras effekter (Luevano-Contreras och Chapman-Novakofski, 2010).

På senare tid har träning beskrivits som en lovande väg för att förbättra effekterna av AGE.cistanche AustralienDessa rapporter är dock sparsamma och riktningen för orsakssamband mellan träningstolerans och AGE är inte alltid tydlig. Hartog et al.(2011) beskriver till exempel att att bryta AGEs ger positiva effekter på träningstolerans och hjärtfunktion, men Delbin et al.(2012) postulerar att själva träningen kan leda till en minskning av AGEs och följaktligen förbättra vaskulära lyhördhet. Som sådan förblir interaktionsmekanismen oklar, även om den verkligen existerar och ytterligare forskning krävs.

(4) Hormonella terapier

Efter insikten om att patienter med GH- och IGF-brist-1 uppvisar tecken på tidigt åldrande (Anisimov och Bartke, 2013; Vanhooren och Libert, 2013), började tillväxthormon användas som en anti-aging-behandling och där är några bevis som tyder på att mänskligt GH har gynnsamma effekter hos äldre (Taub et al., 2010) och HGH-tillskott har varit inblandade i muskelmassa och ökning av libido, såväl som förstärkning av immunsystemet (de Magalhaes, 2013). Tyvärr, i likhet med många andra anti-aging-produkter, levde den inte upp till förväntningarna, delvis på grund av dess negativa biverkningar, såsom förändringar i kroppssammansättning och metabolism (Carroll et al., 1998), högt blod och intrakraniellt tryck (Malozowski et al, 1993) och diabetes (Lewis et al, 2013). Det finns också oro för huruvida hGH kan stimulera cancer, särskilt hos patienter med befintliga maligna eller premaligna tumörer (Clayton et al., 2011). Som sådan är den allmänna konsensus att dess användning som ett terapeutiskt medel mot åldrande är oförsiktig (Liu et al, 2007). Mer forskning behövs för att utvärdera eventuella skadliga effekter och säkerställa en säker användning som ett terapeutiskt medel.

(5) Antioxidanter

För att bekämpa ROS Eqs. (1)-(4) och deras effekter på lipider (Sharma et al., 2012), proteiner (Youle och Van Der Bliek, 2012) och nukleinsyror (Ray et al., 2012), celler uppvisar en rad endogena antioxidantsystem, ytterligare förstärkt genom input från kofaktorer och genom intag av exogena antioxidanter (Rahman, 2007). Många av dessa kan antingen syntetiseras eller extraheras och därefter renas och sedan säljas (de Magalhaes, 2013).cistanche fördelarDe vanligaste antioxidanterna inkluderar vitamin A, C och E, såväl som koenzym Q0, det senare flitigt annonserat i ansiktskrämer (Prahl et al., 2008), men har också visat sig vara effektiva för att bevara mitokondrierna andningsfunktion i åldrad råttskelett (Sugiyama et al., 1995) och hjärtmuskler (Park och Prolla, 2005). Vissa studier har dock visat att antioxidanter inte fördröjer åldrandet i sig, utan snarare bidrar till att öka livslängden (Holloszy, 1998). Vitamin C, till exempel, har visat sig vara ineffektivt för att förlänga livslängden hos möss, delvis för att eventuella positiva fördelar uppvägdes av kompenserande minskningar av endogena skyddsmekanismer, vilket i slutändan inte resulterade i någon nettominskning av den ackumulerade oxidativa skadan (Selman et al. 2006). Trots dessa data hyllas antioxidanter upprepade gånger som mirakelkurer mot åldrande och finns ofta i kosttillskott (Bailey et al., 2013; Wolfe och Liu, 2007). Den ökade kommersialiseringen av dessa produkter borde vara oroande, eftersom inte bara stora kohortstudier har visat att kosttillskott inte påverkar dödligheten varken positivt eller negativt (Park et al.2011), utan också har visat sig vara involverad i den accelererade cancerutvecklingen i möss (Sayin et al., 2014). Dessutom kan höga doser antioxidanttillskott faktiskt göra mer skada än nytta (Bjelakovic et al, 2004, 2008; Combet och Buckton, 2014), delvis på grund av att, som tidigare nämnts, låga nivåer av ROS kan vara fördelaktiga och kan ha en positiv roll i livslängden (Lee et al., 2010). Därför, även om lågdosblandningar av antioxidanter ibland kan ha en gynnsam effekt (Gutteridge och Halliwell, 2010), återspeglas det mestadels (om inte bara) hos de medlemmar av befolkningen vars kost och livsstil resulterar i brist på mikronäringsämnen (Shenkin, 2013).

Sammantaget finns det få bevis för att antioxidanter har förmågan att fördröja åldrande och dessa är kanske mer lämpade att användas i alternativa tillämpningar, såsom funktionella ingredienser i livsmedelssystem för att minska oxidativa förändringar (Samaranayaka och Li-Chan, 2011) och "kosmeceuticals" "(Bogdan Allemann och Baumann, 2008). Intaget av antioxidanter bör därför ske när, och endast när, kompletteras i vår kost, inte tabletter eller piller (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Telomerbaserade terapier

Om telomerförlängning kan öka cellproliferativ kapacitet in vitro (Ramunas et al., 2015) och förklara vändningen av vävnadsdegeneration hos möss (Jaskelioffet al, 2011), så finns det möjlighet att användas för att dämpa åldrandehastigheten. Det är förvisso kärnkonceptet bakom kommersialiseringen, av vissa företag, av telomermätsatser (Wolinsky, 2011), som syftar till att uppskatta individers biologiska ålder och i viss mån risken att utveckla telomerförkortningsrelaterade sjukdomar, som t.ex. ateroskleros (Samani et al., 2001), kranskärlssjukdomar (Ogami et al, 2004) och levercirros (Wiemann et al., 2002). Trots mediahypen (Geddes och Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), kanske du är bättre av att titta på en kalender, eftersom det finns få bevis som stöder påståendet att telomermätning ger en bättre uppskattning av biologiska ålder än kronologisk ålder(de Magalhaes,2013). Läkemedelsföretag gör dock ansträngningar för att utveckla telomerasbaserade terapier. En naturlig telomerasaktivatorprodukt, TA-65@, är redan tillgänglig (Harley et al, 2011) och även om den inte har kunnat förlänga livslängden, har den gett uppenbar positiv immunförnyelse och gynnsamma effekter på metabolism, ben , och kardiovaskulär hälsa (Harley et al, 2013).

Men motstridiga bevis (Cheung et al, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda et al, 1998) och insikten att möss som överuttrycker telomeras inte lever längre (de Magalhaes och Toussaint, 2004) är kraftfulla skäl till att ta en paus angående sådana terapier. Dessutom har telomerasuttryck länge varit kopplat till främjande av tumörtillväxt och cellproliferation (Peterson et al., 2015), och därför finns det en berättigad rädsla för att användningen av telomerasaktivatorer kan öka risken för cancerutveckling.

(7) Behandlinger som kommer

Det finns olika tillvägagångssätt som har gett lovande initiala resultat för att fördröja åldrandet. Användningen av rapamycin är ett sådant tillvägagångssätt. Detta är ett immunsuppressivt medel, som vanligtvis används för att förhindra organavstötning (Dumont och Su, 1996). Rapamycin har visat sig förlänga maximal livslängd hos däggdjursarter, men det är inte klart om läkemedlet bromsar däggdjurens åldrande eller om det har en isolerad effekt på livslängden genom att undertrycka cancer, som är den främsta dödsorsaken i musstammar (Ehninger et al., 2014) och det har visat sig förlänga murin livslängd, tufft med begränsade effekter på åldrande (Neff et al, 2013). Rapamycin verkar genom att hämma en komplex väg som kallas målet för rapamycin (TOR), och, mer specifikt, över däggdjursmålet för rapamycin (mTOR), ett kinas vid en nyckelsignalnod som aggregerar och integrerar information om extracellulär tillväxtfaktorstimulering, näringsämne tillgänglighet och energiförsörjning (Ehninger et al., 2014)(Fig.10), Denna förening uppvisar ändå allvarliga biverkningar, såsom nefrotoxicitet (Murgia et al., 1996), trombocytopeni (minskning av blodplättar) (Sacks, 1999 ), och hyperdy slipidemi (förhöjda nivåer av lipider) (Stallone et al., 2009). Följaktligen inriktar sig olika laboratorier och företag för närvarande på mer specifika noder nedströms i denna väg, för att utveckla läkemedel mot åldrande utan biverkningar av rapamycin (de Magalhaes et al, 2012).

Klotho-genen, som kodar för ett membranprotein och ett utsöndrat transkript som fungerar som ett cirkulerande hormon, verkar påverka åldrandet, eftersom mutationer i denna gen har resulterat i accelererat åldrande hos möss, såväl som lågnivåuttryck (Kuroo et al. ., 1997). Överuttryck av klotho förlängde i sin tur livslängden med cirka 30 procent (Kurosu et al., 2005). Verkningsmekanismen för denna gen förblir i stort sett okänd, men bevis pekar på insulin/IGF-1-signaleringsvägarna och kan också vara involverade i kalciummetabolism och i ett endokrina D-vitaminsystem (Tsujikawa et al., 2003). Dessutom har resveratrol också beskrivits som en inducerare av klotho-uttryck (Hsu et al., 2014). Dessa data gör inblandningen av klotho-genen i åldrandet ganska rimligt, även om mer arbete är nödvändigt för att bekräfta detta påstående och belysa mekanismerna som är involverade i denna process, för denna och andra gener som har varit inblandade i åldringsprocessen (ElSharawy et al. .2012: Hackl et al 2010; Klement et al.,2012; Zhong et al.,2015). Sådan omfattande kunskap skulle möjliggöra effektiva genterapier, baserade på modulering av dessa åldranderelaterade gener och därmed förlänga livslängden.

Komplettering med prekursorer av den oxiderade formen av cellulär nikotinamid-adenindinukleotid (NAD plus ) har också visat sig förlänga livslängden och rädda för tidigt åldrande fenotyper i både nematoder (Fang Evandro et al., 2014) och möss (Scheibye-Knudsen) al., 2014; Zhang et al., 2016). Därför kan strategier som syftar till att bevara cellulär NAD resultera i förbättringar i däggdjurs livslängd, även om det återstår att se om NADH-prekursortillskott i praktiken kommer att ge övergripande hälsofördelar i åldrande mänskliga populationer.

Den kanske mest futuristiska anti-aging-terapin - åtminstone i vår kollektiva fantasi är nanoteknik, vilket delvis kan bero på boken där termen myntades, Engines of Creation (Drexler, 1996), som omedelbart framkallar bilder av små, mycket komplexa nanomaskiner eller nanobotar, ibland även kallade naniter. Nanoteknik har många löften och förväntningar inom ett brett spektrum av tillämpningar. Ändå, hittills, innebär de biomedicinska tillämpningarna, inklusive nanoteknikens kamp mot åldrande, en nivå av tekniska framsteg som verkligen är inom räckhåll, även om de ännu inte är tillgängliga. De första stegen in i denna modiga nya värld har tagits och nyligen har ett intelligent system tagits fram som lägger grunden för den framtida utvecklingen av nya behandlingar mot åldrande. Denna nanoenhet består av nanopartiklar av kiseldioxid som selektivt kan frigöra läkemedel i åldrade mänskliga celler (Agostini et al, 2012) och har en enorm potential vid behandling av en mängd sjukdomar, nämligen cancer eller Alzheimers. Därför finns det ett löfte om att nanostrukturer av liknande kommer att kunna driva kemiska reaktioner som kan sakta ner eller till och med vända åldrande, genom att vända de kemiska reaktionerna och skadorna som sker med åldrandet. Snart.

6. Slutsatser

1. Biologiskt åldrande, kallat senescens, är en av de mest komplexa biologiska processerna. Teorier om åldrande klassificeras generellt som antingen programteorier eller skadeteorier. På senare tid har kombinerade teorier, där åldrandeprocessen anses vara i en mer omfattande och global grad, dykt upp, men definitiva bevis är fortfarande svårfångade.

2. Komplexiteten i åldringsprocessen har lett till insikten att en integrativ

tillvägagångssätt är nödvändigt för att bättre förstå mekanismerna för åldrande. I detta avseende kan omics-genomics, transcriptomics, proteomics, lipidomics och metabolomics-spela en avgörande roll i belysandet av de komplexa, sammanlänkade förändringar som äger rum på de olika nivåerna i den biologiska hierarkin under åldrandet, även om den nuvarande kunskapen om dessa molekylära interaktioner är fortfarande mycket begränsade.

3. Åldrande är inte det oundvikliga ödet för alla organismer och det kan försenas.

Under de senaste decennierna har det skett en ökning av bevis som visar att åldrande inte är en oåterkallelig process. Dessutom är vi nu insatta i en mängd mekanismer som tillåter avsevärda förlängningar av livslängden.

De flesta av de rapporterade livsförlängningsmekanismerna har observerats i enklare 4.]

organismer och dessa måste fortfarande påvisas som livskraftiga anti-aging-terapier hos människor. Dessutom begränsar dessa inte ett av kännetecknen för åldrande, kognitiv funktionsnedsättning. (5) Forskning om åldrande blommar men biogerontologer måste vara medvetna om denna sammankoppling som, inte sällan, fördunklar den eller de primära orsakerna till åldrandet och i hög grad begränsar förmågan att nå giltiga och definitiva slutsatser.

Denna artikel är extraherad från Aging Res Rev. Author manuskript; tillgänglig i PMC 2018 7 juni.