Onormal överhörning mellan endotelceller och podocyter medierar tyrosinkinashämmare (TKI)-inducerad nefrotoxicitet

Xiaoying Gu, Su Zhang,och Ti Zhang

Abstrakt:Vaskulär endoteltillväxtfaktor A (VEGFA) och dess receptor VEGFR2 är huvudmålen för antiangiogena terapier, och proteinuri är en av de vanligaste biverkningarna förknippade med hämningen av VEGFA/VEGFR2-vägen. Det proteinuriskanjureskada inducerad av VEGFR2-tyrosinkinashämmare (TKI) kännetecknas av utplåning av podocytfotprocessen. TKI-terapi främjar bildandet av onormal endotel-podocytöverhörning, vilket spelar en nyckelroll vid TKI-inducerad podocytskada och proteinurisk nefropati. Denna översiktsartikel sammanfattar den underliggande mekanismen genom vilken den onormala endotel-podocytöverhörningen förmedlar podocytskada och diskuterar möjliga molekyler och signalvägar som är involverade i onormal endotel-podocytöverhörning. Dessutom lyfter vi fram molekylerna som är involverade i podocytskada och bestämmer de väsentliga rollerna för Rac1 och Cdc42; detta ger bevis för att utforska den onormala endotelial-podocytöverhörningen i TKI-inducerad nefrotoxicitet.

Nyckelordangiogenes; tyrosinkinasinhibitorer; nefrotoxicitet; endotelceller; podocyter; överhörning; Rac1; Cdc42

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Klicka till Cistanche i Urdu för njursjukdom

1. Introduktion

Vaskulär endoteltillväxtfaktor A (VEGFA) och dess receptor VEGFR2 är de huvudsakliga drivkrafterna för tumörangiogenes och huvudmålen för antiangiogena terapier [1]. VEGFA-VEGFR2-hämmare kan klassificeras i två kategorier baserat på deras mål: läkemedel som direkt hämmar VEGFA, såsom bevacizumab och VEGFA trap kontra tyrosinkinashämmare (TKI) som hämmar VEGFR2, såsom sorafenib, lenvatinib, lapatinib [2] , etc. Hämning av VEGFA/VEGFR2-vägen har visat en anmärkningsvärd effekt för att förbättra prognosen för patienter med cancer. Samtidigt leder dessa läkemedel också till några oigenkännliga biverkningar som proteinuri, högt blodtryck, hand-fotsyndrom, etc. Bland dessa biverkningar drar proteinuri till sig uppmärksamhet för sin höga förekomst, stora inverkan på cancerbehandling och brist på effektiva interventioner. I tvåfas II kliniska prövningar som nyligen publicerats var incidensen av proteinuri hos patienter som tog regorafenib och lenvatinib 58 procent [3] respektive 83 procent [4]. Hos patienter som tog lenvatinib var proteinuri den vanligaste biverkningen som bidrog till dosreduktion; det resulterade i att 52 procent av deltagarna upplevde dosreduktion [4]. När den monoklonala VEGFR2-antikroppen ramucirumab kombinerades med andra typer av TKI, såsom EGFR-hämmaren erlotinib, ökade förekomsten av proteinuri signifikant (ramucirumab vs. ramucirumab plus erlotinib: 20 procent vs. 34 procent), och proteinuri var den vanligaste biverkning som ledde till dosminskning av ramucirumab [5]. Administrering av andra VEGFA-VEGFR2-hämmare orsakade också proteinuri (tabell 1) [6-11]. En minskning av dosen av dessa medel påverkar oundvikligen deras antitumöreffekt. Trots att angiotensin II-receptorblockad (ARB) effektivt minskade proteinuri hos olikanjuresjukdomar som diabetisk nefropati, fetma-inducerad njursjukdom och HIV-associerad nefropati [12–15], och att angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) eller ARB rekommenderas för att lindra proteinuri orsakad av diabetisk nefropati enligt riktlinjer för behandling av diabetes nefropati, i klinisk praxis lindrade ARB inte effektivt proteinurin orsakad av bevacizumab; patienten hade ihållande förhöjd proteinuri när han tog telmisartan [16]. Administrering av ACEI äventyrade anticancereffektiviteten hos antiangiogena läkemedel [17,18]. Dessa fakta gör proteinuri till ett akut problem, och nyckeln till att lösa detta problem är att grundligt förstå mekanismen för proteinuri inducerad av VEGFA-VEGFR2-hämmare.

Under fysiologiska förhållanden, förutom att förmedla angiogenes, spelar VEGFA/VEGFR2-vägen också en viktig roll i utvecklingen och funktionsupprätthållandet avnjurar[24]; hämningen av olika molekyler på denna väg leder till olikanjurepatologiska fenotyper. VEGFA-hämmare resulterade främst i njurtrombotisk mikroangiopati (TMA) med glomerulär endotelial svullnad och fokal glomerulär kapillär trombos som de huvudsakliga patologiska egenskaperna [25], medan njurbiopsier från patienter som accepterade TKI-behandling visade minimal förändringsnefropati/fokal segmentell glomerulär/fokal segmentell glomerulär/ FSG)-liknande lesioner, kännetecknade av utplåning av podocytfotprocessen [26-28]. Men med tanke på det lilla antalet patienter som ingår i dessa studier behöver denna slutsats ytterligare verifiering. Förutom TKI finns det olika etiologier som leder till proteinuriska nefropatier som kännetecknas av MCN/fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS), såsom diabetisk nefropati. Trots liknande patologiska typer är TKI-inducerad nefropati ganska annorlunda än de andra. Till exempel ökade uttrycksnivåerna av VEGFA och VEGFR2 signifikant vid tidig diabetisk nefropati, hämningen av VEGFA/VEGFR2-vägen försvagade proteinuri [29], medan hos patienter som tog TKI var uttrycksnivåerna av VEGFA och VEGFR2 lägre än normalt [ 17,28], vilket är motsatsen till diabetisk nefropati. Detta indikerade att även med liknande patologiska förändringar kan mekanismen vara helt annorlunda.

Proteinuri är nära relaterad till förstörelsen av integriteten hos den glomerulära filtrationsbarriären, som består av podocyter, ett glomerulärt basalmembran och endotelceller [30]. Mycket differentierade, specialiserade podocyter är väsentliga för att upprätthålla integriteten hos den glomerulära filtreringsbarriären [30]. Podocyter har en komplex struktur som består av tre subcellulära fack: en cellkropp, mikrotubuli-drivna primära processer och aktin-drivna fotprocesser [31]. Aktincytoskelettombyggnad resulterar i utplåning av podocytfotprocess, vilket är den huvudsakliga strukturella förändringen som leder till proteinuri [30,32]. Hos normotensiva och hypertensiva råttor resulterade VEGFR -2-kinashämningsbehandling i utplåning av podocytfotprocessen [33], och den specifika mekanismen är fortfarande oklar. Denna recension fokuserar främst på TKI-inducerad proteinurisk nefropati och sammanfattar dess möjliga underliggande mekanismer.

2. VEGFA/VEGFR2-väg och proteinuri

Podocytskada tros vara den initierande orsaken till proteinuricnjuresjukdomar [34]. Jämförelsen av njurskador associerade med TKI och VEGFA-hämmare visade dock att den förra kännetecknades av högt uttryck av det c-maf-inducerbara proteinet (c-mip) i podocyter, medan det senare kännetecknades av signifikant ökade uttrycksnivåer av RelA (även kallad p65 NF-KB) i podocyter och endotelceller [28]. Under normala förhållanden uttrycktes RelA endast i podocyter och förhindrade transkriptionell aktivering av c-mip genom att binda till dess promotor [28]. Detta indikerade att glomerulopati associerad med TKI främst påverkade podocyter, medan anti-VEGFA-terapi främst påverkade endotelceller och podocytskada kan vara en sekundär händelse [28]. På motsvarande sätt inträffade i en podocytspecifik VEGFA-deletionsexperimentell murin modell, endotelskada och proteinuri före podocytskada efter eliminering av VEGFA-produktion från podocyter [25].

En tillfällighet inträffade i processen att transformera tillväxtfaktor (TGF-) inducerande FSGS, endotelskada och proteinuri orsakad av överuttryck av podocytspecifik TGF- före podocytskada [35]. Denna studie visade rollen av onormal överhörning mellan endotelceller och podocyter injureskada. Podocytspecifik TGF-signalering främjade frisättningen av endotelin-1 (EDN1) från podocyter, och aktiverade därigenom EDN1-receptor typ A (EDNRA) på ytan av endotelceller, vilket förmedlade mitokondriell oxidativ stress och dysfunktion av intilliggande endotelceller . Därefter främjade endoteldysfunktion proteinuri, podocytapoptos, glomeruloskleros och njursvikt, vilket kan förebyggas genom att hämma EDNRA eller rensa mitokondrieinriktat ROS [35]. En liknande sekvens av cellskador tyder på förekomsten av onormal överhörning mellan podocyter och endotelceller efter anti-

VEGFA behandling.

För patienter som behandlades med TKI eller VEGFA-hämmare utvecklade ingen MCN/FSG-liknande lesioner och TMA samtidigt [28], men båda lesionerna observerades hos olika patienter som fick samma behandlingsregim [26,28]. Vår tidigare studie uppnådde samma resultat: både TMA och FSG-liknande lesioner observerades i en lapatinib-inducerad proteinuri musmodell [17]. I normala fallnjurar, VEGFA produceras huvudsakligen av podocyter och binder till VEGFR2 på ytan av endotelceller [36] för att upprätthålla endotelets struktur och funktion. TKI och VEGFA-hämmare fungerar alla genom att blockera VEGFA/VEGFR2-vägen; det relateradenjureskada är inte bara förknippad med endotelskada, utan också med podocytskada. Dessa fynd indikerar vidare att VEGFA-VEGFR2-hämmare bidrar tillnjureskada genom att mediera bildandet av onormal överhörning mellan podocyter och endotelceller, snarare än att bara avbryta VEGFA/VEGFR2-signalvägen.

3. Mekanismen bakom onormal endotel-podocytöverhörning

Även om VEGFA-VEGFR2-hämmare minskar nivåerna av VEGFA och VEGFR2 injurarav patienter med cancer [17,28] utvecklar inte alla patienter proteinuri. Trots det faktum att VEGFA och VEGFR2 är de viktigaste drivkrafterna för angiogenes, finns det många andra pro-angiogena faktorer [37,38], av vilka några har visat sig vara associerade mednjureskada. Till exempel, överuttrycket av TGF-orsakade proteinuri [35], medan det ökade uttrycket av angiopoietinliknande faktor 4 (Angptl4) reducerade proteinuri genom att interagera med glomerulärt endotelialt v 5-integrin [39].

Dessa fynd ger en möjlig förklaring till den underliggande mekanismen genom vilken VEGFA-VEGFR2-hämmare medierarnjureskada och proteinuri genom intercellulär överhörning: administrering av VEGFA-VEGFR2-hämmare inducerar glomerulär kapillär endotelskada genom att blockera den normala överhörningen som medieras av VEGFA/VEGFR2 mellan podocyter och endotelceller. I det tidiga skedet av TKI-administration är graden av endotelial dysfunktion mild och inte tillräckligt för att producera proteinuri. Hos patienter utan proteinuri kan de skadade endotelcellerna främja den kompensatoriska produktionen av nefroprotektiva pro-angiogena faktorer. Tvärtom, hos njurar hos patienter med proteinuri kan den onormala endotel-podocytöverhörningen leda till podocytskada genom att direkt verka på podocyter eller inducera produktionen av kompensatoriska pro-angiogena faktorer, som är skadliga för podocyter. När njurskador gradvis förvärras kan endotelceller påverkas. Vid administrering av VEGFA-hämmare kan allvarliga endotelskador direkt leda till proteinuri och sedan orsaka podocytskada genom samma process som TKI-administrering. Det finns inga studier på denna hypotes än så länge, vilket kräver ytterligare utforskning.

4. Möjlig endotel-podocytöverhörning vid TKI-inducerad proteinuri

Aktuella studier om andranjuresjukdomar belyser flera molekyler och signalvägar som förmedlar endotel-podocytöverhörning och deltar i utvecklingen av proteinuriska nefropatier. Dessa molekyler och relaterade signalvägar kan vara involverade i förekomsten av TKI-inducerad proteinurisk nefropati.

4.1. Neuropilin-1 (NRP1)

I regleringen av VEGF-signalering spelar NRP1 en viktig roll i endotelceller. NRP1 är en co-receptor av receptortyrosinkinaser som kan öka aktiviteten av VEGFR2 genom att binda till VEGFR2 på ett VEGFA-beroende sätt och kan öka motiliteten hos endotelceller [40]. Komplexet mellan NRP-1 och VEGFR2 kan bildas mellan receptorer som finns på olika celler [40], vilket gör det möjligt för NRP-1 att förmedla endotel-podocytöverhörning. I glomeruli hos möss med diabetisk nefropati reducerades uttrycket av NRP-1-proteinet i podocyter, och reverseringarna av podocytskada och proteinuri var associerade med återställandet av NRP-1-uttryck [41]. Förändringen av NRP1-uttryck injurarunder TKI-terapi och om NRP1 är involverad i utvecklingen av podocytskada och proteinuri förmedlad av TKI:er är fortfarande oklart.

4.2. Angiopoietin1 (ANGPT1)/TIE2-väg

I njurarna produceras ANGPT1 huvudsakligen av podocyter och verkar genom TIE2 uttryckt av endotelceller. I processen för utveckling av njurblodkärl kan denna signalväg främja blodkärlsmognad [36]. Vid inflammation kan ANGPT1 stabilisera vaskulärt endotelial-cadherin (VE-cadherin) vid adherens-övergångarna genom att aktivera Rac1, vilket förbättrar vaskulärt barriärförsvar mot inflammatoriska stimuli; dessutom kan det minska infilteringen av immunceller. Alla dessa bidrar till att upprätthålla stabiliseringen av endotelet [42]. Medan i den utveckladenjurar, mest forskning om ANGPT1/TIE2 har fokuserat på dess roll injuresjukdom. I det tidiga skedet av diabetisk njursjukdom uppreglerades uttrycket av ANGPT1 i njurarna och återgick till kontrollnivån eller lägre i det senare skedet [36]; podocytspecifik inducerbar utarmning av ANGPT1 i tidig diabetisk njursjukdom minskade albuminuri [43], vilket indikerar en skyddande roll av ANGPT1 för njurarna, vilket kan tillskrivas den antiinflammatoriska effekten och upprätthållandet av vaskulär integritet medierad av ANGPT1. I tumörterapi är TIE2 målet för vissa TKI [19,44]. I hjärntumörer främjade VEGFR2-hämning vaskulär normalisering genom uppreglering av ANGPT1, vilket förbättrade resultatet av kombinerad strålbehandling [45]. Kombinationen av exogen ANGPT1, TKI och andra antitumörläkemedel kan lindra proteinuri samtidigt som antitumöreffekten förstärks.

4.3. Autokrin epidermal tillväxtfaktor (EGF)/EGF-receptor (EGFR)

Tidigare studier har visat rollen av EGF/EGFR i olika nefropatier. Vid snabbt progressiv halvmåneglomerulonefrit visade sig uttrycket av heparinbindande EGF (HB-EGF) vara signifikant förhöjt [46]. In vitro visade podocyter från Hbegf (-/-) glomeruli en migrerande fenotyp. Administrering av EGFR-TKI eller podocytspecifik EGF-knockout förhindrade ökningen av podocytmotilitet [46]. Hos Hbegf (plus/plus)-möss resulterade induktionen av nefrotoxiskt serum (NTS) i mild till allvarlig utsläckning av podocytfotprocessen, medan administrering av EGFR-TKI eller podocytspecifik EGF-knockout förbättrade proteinuri, podocytskada,njureskada och nedsatt njurfunktion [46]. I podocyter av diabetisk nefropati förmedlar nedreglerad Gprc5a podocytfotprocessutsläckning, FSGS och proteinuri genom att uppreglera EGFR- och TGF-signaleringsvägar [47]; en uppreglerad EGFR-signal kan också främja aktiveringen av TGF-signalvägen [48]. Dessutom kan EGFR transaktiveras. Agonister som angiotensin II, endotelin, IL-8, ROS, TGF- 1, kombinerade med G-proteinkopplade receptorer för att aktivera intracellulära kinaser som Src och PKC, klyvde därefter EGFR-ligander genom att fosforylera A-desintegrin och metalloproteinas (ADAM) familjemedlemmar [36,49]. Transaktiveringen av EGFR ökar möjligheten att EGF/EGFR är involverad i nefropatin relaterad till TKI, eftersom metaboliterna av de skadade endotelcellerna kan leda till podocytskada på detta sätt. Men även om EGFR-TKI lindrade proteinuri ochnjureskada vid halvmåneglomerulonefrit [46], i kliniska prövningar resulterade kombinationen av VEGFR2 monoklonal antikropp ramucirumab och EGFR-hämmare erlotinib i den ökade förekomsten av proteinuri jämfört med enbart ramucirumab [5]. Därför bör vi vara försiktiga med att använda EGFR-TKI för att lindra proteinurin som induceras av VEGFR2-hämning, och ytterligare forskning krävs för att klargöra förändringen i EGF/EGFR-signalvägen under TKI-terapi.

4.4. Semaphorin3A (Sema3A)

Sema3A produceras huvudsakligen av mogna podocyter och tros vara involverad i endotel-podocytöverhörning vid diabetisk nefropati [29]. Tidigare studier rapporterade att denna molekyl verkar förmedla podocytskada och proteinuri genom nedreglering av VEGFA/VEGFR2-signalering [29,36]. Efter injektionen av exogent Sema3A visade njuren utplåning av podocytfotprocessen och endotelskada, åtföljd av det minskade uttrycket av VEGFR2 och nedregleringen av podocin-, nefrin- och CD2-relaterade proteiner (CD2-AP) ), som alla förhindrades genom samtidig administrering av VEGF165 och Sema3A [50]. Detta visade att förändringen i uttrycket av Sema3A kanske inte är orsaken till VEGFA-VEGFR2-inhibitorrelaterad proteinuri; det är mer sannolikt en känslighetsfaktor – det vill säga att patienter som har en högre nivå av Sema3A i början av att ta VEGFA-VEGFR2-hämmare kan vara benägna att utveckla proteinuri. Rollen för Sema3A i tumörer är dock komplex. I musmodeller av pankreatiska neuroendokrina tumörer och livmoderhalscancer övervinner uttrycket av Sema3A preinvasiv och prometastatisk resistens [51], medan nedbrytningen av Sema3A ökade känsligheten hos Lewis lungcancerceller för EGFR-TKIs gefitinib och erlotinib [52]. Att lindra TKI-inducerad proteinuri utan att påverka anticancereffekten av TKI genom att rikta in sig på Sema3A är därför en enorm utmaning.

4.5. CXCL12/CXCR4

Chemokine CXCL12 (SDF-1) och dess receptor CXCR4 uttrycks av podocyter respektive endotelceller [36]. Detta system är avgörande för glomerulär vaskulär utveckling. CXCL-12-- och CXCR-4-bristnjurar hade identisk onormal utveckling av blodkärlen som visade att den utvecklande glomerulära tuften svällde och desorganisering av njurkärlen [53]. I processen av neo-angiogenes spelar CXCL12 en viktig roll i rekryteringen av CXCR4 ( plus ) pro-angiogena benmärgsceller (BM), inklusive undergrupper av hematopoetiska celler och endotelceller stamceller [54], och detta system kan fungera synergistiskt med VEGF-systemet, det senare främjar därefter arteriell differentiering [55]. Funktionen av CXCL12/CXCR4 vid podocytskada och njursjukdomar är dock kontroversiell. Hämningen av CXCL12 hos möss med diabetisk nefropati lindrade glomeruloskleros förhindrade proteinuri och podocytförlust [56], men i en annan studie undertryckte hämning av dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) progressionen av diabetisk nefropati genom uppreglerande CXCL12, vilket indikerar en skyddande effekt av CXCL12 på podocyter och njurar [57]. I VEGFR-uttryckande glioblastom har det bekräftats att VEGFR-hämmare uppreglerade CXCR4 genom TGF-/TGF-receptor [58], och hämningen av CXCR4 ökade effekten av sunitinib (en multitarget TKI) i prekliniska modeller av humant glioblastom [59] . Vid TKI-inducerad proteinurisk njursjukdom kan uttrycket av CXCL12/CXCR4-systemet ändras för att delta i den onormala endotelial-podocytöverhörningen eller för att skydda podocyter och bibehålla integriteten hos det vaskulära systemet. Fler undersökningar krävs för att bestämma den specifika rollen för CXCL12/CXCR4-systemet i TKI-inducerad proteinuri.

4.6. WT1

WT1 är en podocytspecifik transkriptionsfaktor som kan främja normal överhörning mellan podocyter och endotelceller genom att modulera biotillgängligheten av VEGFA. I normala fallnjurar, främjade WT1 uttrycket av 6-O-endosulfataser (Sulf) för att minska 6-O-sulfateringen av heparansulfatkedjor i heparansulfatproteoglykaner (HSPG) på ytan av podocyter, vilket hämmade bindningen av HSPG:er och VEGFA, och ökade frisättningen av VEGFA av podocyter [60]. WT1 kan också direkt uppreglera uttrycket av VEGFA [61]. I podocyterna av FSGS, förhöjt uttryck av mikroRNA -193 ett reducerat WT1-uttryck och därigenom nedreglerade målgener av WT1 som är avgörande för podocytstrukturen, inklusive PODXL (podocalyxin), NPHS1 (nefrin), VEGFA (VEGFA), etc. ., vilket så småningom leder till njursjukdom och proteinuri [61]. Baserat på dessa resultatnjurarav patienter med lägre WT1-uttryck vid början av administrering av VEGFA-VEGFR2-hämmare kan vara mer sårbara för dessa medel.

4.7. Endotelial trombomodulin-protein C

Nyligen genomförda studier har funnit att koagulationssystemet deltar i utvecklingen avnjuresjukdomen genom sin icke-hemostatiska funktion. Endotel-podocyt-överhörning medierad av trombomodulin-protein C-systemet hittades vid diabetisk nefropati [62]. Trombomodulin uttryckt i glomerulära endotelceller aktiverade endotelprotein C genom att binda till trombin och sedan aktiverat protein C (aPC) främjade dimeriseringen av PAR3 och PAR2 i humana podocyter och den av PAR3 och PAR1 i murina podocyter genom att aktivera PAR3, vilket därefter begränsade produktionen av mitokondriell ROS genom att undertrycka redoxenzymet p66Shc [62]. Denna överhörning mellan endotelceller och podocyter kan skydda podocyter från skador, vilket har bekräftats av förbättringen av diabetisk nefropati hos möss genom exogen administrering av aPC [63]. Inflammation eller celldysfunktion kan minska uttrycket av trombomodulin och förstöra denna skyddande överhörning [62]. För närvarande hittades skyddande effekter av aPC på endotelceller och podocyter, såväl som förbättring av vaskulär skada, i fallet med högt VEGF-uttryck [63-65]. Ytterligare verifiering behövs för att undersöka möjligheten att skadan av endotelceller medierar podocytskada och proteinuri genom förstörelsen av trombomodulin-aPC-vägen i det tidiga skedet av TKI-terapi.

4.8. Integrin-kopplat kinas (ILK)

ILK är ett serin-treoninkinas som kan interagera med den cytoplasmatiska domänen av -integrin, och spelar en nyckelroll för att reglera integrin-medierad podocyt-matrisadhesion [66,67]. Under fysiologiska förhållanden upprätthåller komplexet som bildas av ILK, nefrin och -aktinin-4 den normala fotprocessstrukturen för podocyterna och integriteten hos slitsmembranet. Den podocytspecifika ablationen av ILK förstörde detta komplex, vilket ledde till svår proteinuri, glomeruloskleros och njursvikt [68]. Vid podocytskada och proteinuri orsakad av olika skadestimuli ökade ILK-uttrycket i podocyter.

Blockaden av ILK-aktivitet bibehöll den normala formen och funktionen hos podocyter [69]. ILK är målgenen för TGF-/Smad-signalering [66]. TGF- har bekräftats spela en central roll i den fenotypiska övergången av renala tubulära epitelceller och podocyter efter skada [66]. Som svar på hypoxi eller oxidativ stress förmedlar tubulära njurepitelceller infiltration av inflammatoriska celler genom att producera olika kemokiner och cytokiner. Blandningen av pro-inflammatoriska cytokiner som produceras av dessa inflammatoriska celler kan förbättra TGF-signalering genom att inducera uttrycket av TGF-receptorer, och TGF- kan produceras av skadade tubulära epitelceller eller inflammatoriska celler [66]. TKI-terapi kan inducera oxidativ stress [70–72] och har bekräftats att inducera uppreglerad TGF- [73,74], vilket kan förmedla podocytskada på ett sätt som liknar det för den tubulära epitelcellskadan inducerad av TGF-. Dessutom kan ILK också associeras med TKI genom c-mip. Vid membranös nefropati var uppregleringen av c-mip nära relaterad till podocytdysfunktion, såväl som nedreglering av synaptopodin och uppreglering av ILK [75]. Dessutom har sorafenib visat sig inducera det höga uttrycket av c-mip i podocyter [28]. Men förändringarna i ILK injurarbehandlade med TKI har ännu inte rapporterats. I tumörceller kan det höga uttrycket av ILK främja tumörangiogenes och tumörprogression genom att inducera VEGF-uttryck [76-78]. Högt uttryckt ILK var en oberoende dålig prognostisk faktor för progressionsfri överlevnad hos patienter med icke-småcellig lungcancer (NSCLC) [79], medan nedbrytningen av ILK-genen gjorde skivepitelcancer i lungorna känsliga för TKI-terapi [80] . Vid prostatacancer var anticancereffekten av TKI-terapi relaterad till det minskade uttrycket av ILK [81]. Tillsammans visar dessa faktorer att ILK kan vara ett potentiellt mål för att samtidigt minska proteinuri och förbättra anticancereffektiviteten hos TKI.

4.9. Oxidativ stress

I människokroppen, syreförbrukningen och mitokondriell anrikning avnjureär näst efter hjärtat [82]. Studier har betonat involveringen av mitokondrier i processen med kronisk njurskada [83,84], vilket främst beror på minskningen av mitokondriell DNA-replikation, förlust av mitokondriell membranpotential och minskad ATP-produktion [85]. I kronisknjuresjukdom, kan den progressiva försämringen av njurfunktionen inducera viss biologisk dysfunktion, inklusive förändringar i cellulär energimetabolism, proteinundernäring och syntesen av ett stort antal oxidativ stressmediatorer [86,87]. Vissa studier har rapporterat att det, även i de mycket tidiga stadierna av kronisk njursjukdom, genereras en stor mängd reaktivt syre och uppreglering av oxidativa stressmarkörer, såsom lipidperoxid (MDA). Nivåerna av alla dessa oxidativa stressmarkörer är negativt korrelerade med den glomerulära filtreringshastigheten [88–91]. Som nämnts ovan kan den mitokondriella dysfunktionen inducerad av EDN1/EDN1-receptorn i glomerulära endotelceller leda till podocytförlust, proteinuri och glomerulär skleros, vilket kan förhindras genom att hämma EDN1-receptorn eller mitokondriemedierad oxidativ stress [35]. Samma resultat verifierades i djurmodeller av diabetisk nefropati, vilket tyder på förekomsten av överhörning mellan glomerulär endotelskada och podocyter [92]. I utvecklingen av proteinuri inducerad av sunitinib har EDN1/EDN1-receptorvägen och oxidativ stress bekräftats spela viktiga roller [71]. Dessa faktorer indikerar möjligheten att TKI kan inducera podocytskada och proteinuri genom den onormala endotelial-podocytöverhörningen som förmedlas av oxidativ stress.

Tillsammans har dessa molekyler och relaterade vägar förmågan att delta i den onormala endotel-podocytöverhörningen som förmedlar TKI-inducerad proteinuricnjuresjukdom, men deras specifika roll behöver utforskas ytterligare.

5. Cellmotilitetsrelaterade molekyler: Rac1 och Cdc42

Enligt gissningen ovan är podocytskada nyckeln till TKI-inducerad nefropati, och endotelskada är den initiala faktorn. Podocytskada kan därför tas som startpunkten för att hitta de kompenserande pro-angiogena faktorerna. I processen för angiogenes, reparation av vaskulär barriär och utsläckning av podocytfotprocesser visar både endotelceller [93] och podocyter [94] ökad motilitet. Denna likhet ger bevis för att hitta de kompensatoriska pro-angiogena faktorerna som deltar i onormal endotel-podocytöverhörning i den proteinuriska nefropatin associerad med TKI.

Endotelcellsmigration är ett nyckelsteg i angiogenes medierad av pro-angiogena faktorer [93]; blockering av detta steg hämmar signifikant angiogenes [95,96]. Aktincytoskelettet spelar en avgörande roll i migration av endotelceller genom kontinuerlig ombyggnad till filopodia, lamellipodia och stressfiber [93]. Bildandet av filopodia regleras huvudsakligen av aktiveringen av Rho GTPase-familjen Cdc42, och bildningen av lamellipodia är nära relaterad till aktinpolymerisation som involverar Rac1, en annan medlem av Rho-familjen GTPaser [93].

Vid podocytskador och proteinuri spelar också cytoskelettreglering en viktig roll. Sammanfattningen av molekyler som är involverade i regleringen av podocytaktincytoskelettet och deras signalvägar indikerar att Rac1 och Cdc42 kan vara nyckelkorsningarna som förmedlar angiogenes och podocytskada inducerad av de kompenserande pro-angiogena faktorerna som nämns ovan.

5.1. Rollen för Rac1 och Cdc42 i podocytskada

Rho GTPase-familjens medlemmar som är involverade i utplåning av podocytfotprocesser och proteinuriska nefropatier inkluderar RhoA, Cdc42 och Rac1. Aktiveringen av RhoA medierar bildandet av stressfibrer i podocyter och upprätthållandet av integriteten hos podocytaktincytoskelett [97], vilket håller podocyter i en frisk stationär fenotyp [94]; Tvärtom leder aktiveringen av Cdc42 och Rac1 till podocytskada och proteinuri [98–100].

Den ömsesidiga antagonismen mellan RhoA, Rac1 och Cdc42 beror på att RhoA hämmar aktiviteterna hos Rac1 och Cdc42. Aktiviteterna hos Rho-familjens GTPaser regleras av guanin-nukleotidutbytesfaktorer (GEF), GTPas-aktiverande proteiner (GAPs) och GDP-dissociationshämmare (GDIs), bland vilka GEF:erna aktiverar Rho GTPaser från ett inaktivt GDP-bundet tillstånd till ett aktivt tillstånd. GTP-bundet tillstånd, medan GAP:er inaktiverar Rho GTPaser och GDI:er hämmar Rho GTPases aktiviteter (Figur 1) [94]. RhoA kan aktivera Arhgap24-protein (GAP) genom dess effektorkinas ROCK för att inaktivera Rac1 [101]. Genen som kodar för Arhgap24-protein muterades i FSGS, och denna mutation minskade förmågan hos Arhgap24-protein att omvandla Rac1 till ett inaktivt tillstånd. Den ökade Rac1-aktiviteten i podocyter resulterade i förändrad podocytcellform och membrandynamik och ledde slutligen till podocytskada och proteinuri [102]. Dessutom hittades ARHGDIA-mutationer [103] och ARHGEF17-mutationer [104] (generna som kodar för GDI respektive GEF) i FSGS, som båda var nära relevanta för patogenesen av FSGS (Figur 1), vilket bekräftar att Rac1-aktiviteten ökade. var avgörande för podocytskada och proteinuri.

Exklusive det faktum att mutationer i gener som kodar för regulatoriska proteiner ökade aktiviteten av Rac1 och Cdc42, utlöste andra faktorer också förändrade aktiviteter hos dessa två molekyler när de förmedlade podocytskada och proteinuri.

5.2. Podocytskada och TRP-kanaler (Transient Receptor Potential).

Aktincytoskelettombyggnad är en kalciumjonberoende process; Transient receptor potential (TRP)-kanaler kan generera kalciumjonmikrodomäner i många celltyper och deltar därför i denna process [105]. Bland TRPC:erna är TRPC5 och TRPC6 de som vanligtvis studeras vid podocytskada och Rho-familjens GTPaser är nära involverade i TRPC-medierad podocytskada. Kalciuminflödet medierat av aktiveringen av TRPC5 och TRPC6 i podocyter kan antagonistiskt reglera aktindynamik och cellmotilitet genom att stimulera aktiveringen av Rac1 respektive RhoA [105]. Balansen av kalciumsignaler genom TRPC5 och TRPC6 verkar vara viktig för normal podocytstruktur och funktion. Under fysiologiska förhållanden är aktiveringen av TRPC6 större än den för TRPC5. Överdriven aktivering av både TRPC6 och TRPC5 leder till podocytskada och proteinuri [106]. TRPC6-uttryck har visat sig öka hos patienter med flera förvärvade nefropatier [107]. TRPC5 kan leda till podocytskada och proteinuri genom interaktion med Rac1. Aktiveringen av Rac1 främjade införandet av receptoraktiverad TRPC5 i plasmamembranet hos podocyter [105,108]. Under aktiveringen av angiotensin II typ 1-receptor (AT1R), stimulerade kalciuminflux medierat av TRPC5 ytterligare Rac1-aktivering, vilket resulterade i positiv feedback som ledde till podocytaktin-cytoskelettombyggnad och utplåning av fotprocesser. Både TRPC5-hämmaren AC1903 och Rac1-hämmaren lindrade podocytapoptos och proteinuri inducerad av konstitutivt aktiverad AT1R i podocyter [109,110]. En nyligen genomförd studie fann dock att TRPC5 inte var inblandad i förekomsten eller förvärringen avnjuresjukdom [111]. Dessa två studier hade helt motsatta resultat. En diskussion föreslog att TRPC5-mutation inte har identifierats i mänskliga njursjukdomar, vilket innebär att rollen för TRPC5 vid podocytskada och njursjukdom återstår att klargöra [112].

5.3. Podocytskada och Synaptopodin

Synaptopodin spelar en viktig roll i upprätthållandet av integriteten hos podocytaktincytoskelettet. I denna process är synaptopodin nära förknippat med Rho-familjen GTPaser (Figur 2). Det kan konkurrenskraftigt hämma Smurf1-förmedlad RhoA ubiquitination, vilket förhindrar att den bryts ned av proteasomer [97]. Synaptopodin kan också lindra podocytskada och proteinuri orsakad av Cdc42:IRSp53: Mena-signalkomplexen genom att kompetitivt binda till insulinreceptorsubstrat 53 (IRSp53) och blockera bindningen av Cdc42 och Mena till IRSp53 [98]. Dessutom kan synaptopodin hämma Rac1-aktivitet genom att hämma aktiveringen av Vav2 (GEF) [100]. Det kalciumjonberoende kalcineurinet kan mediera defosforyleringen av synaptopodin och därigenom förstöra den fosforyleringsberoende interaktionen mellan synaptopodin och 14-3-3, vilket gör att synaptopodin lider av katepsin L (CatL)-medierad nedbrytning [113]. Cyklosporin A (CsA) bibehöll stabiliteten hos podocytaktincytoskelettet genom att blockera effekten av kalcineurin på synaptopodin [113] och lindra proteinurin orsakad av FSGS [114]. Förhållandet mellan synaptopodin och Rho-familjen GTPaser tyder på att patienter kan få en liknande fördel som av CsA - reducerande proteinuri på grund av hämningen av Rac1- och Cdc42-aktivitet - men utan att drabbas av biverkningar av CsA.

5.4. Mineralokortikoidreceptor (MR)-medierad podocytskada

Många läkemedel minskar proteinuri genom att hämma renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) [12,13,115]; mineralokortikoidreceptorantagonister (MR) Esaxerenone och Finerenone har också visat goda effekter för att minska proteinuri i kliniska prövningar [116,117]. Aldosteron är dock inte den enda stimulansen som ökar uttrycket av MR hos patienter med proteinuri; faktorer utanför RAAS-systemet kan också mediera det ökade uttrycket och aktiveringen av MR. En tidigare studie kvantifierade serumaldosteron- och mRNA-expressionsnivån av MR i njurbiopsier från 95 patienter med mild till kraftig proteinuri och fann att serumaldosteronnivån inte var relaterad till MR-mRNA-expression eller proteinuri; mRNA-uttrycket av MR ökade signifikant hos patienter med kraftig proteinuri jämfört med patienter utan proteinuri eller mild proteinuri [118]. Ytterligare studier fann att Rac1 främjade uttrycket av MR-mRNA och protein på ett aldosteronoberoende sätt och underlättade MR-kärntranslokation och aktivering genom p21-aktiverad kinas (PAK)-fosforylering, vilket i sin tur orsakade podocytskada och proteinuri (figur 2) [99]. Administreringen av en Rac1-hämmare minskade signifikant den förbättrade MR-signaltransduktionen injurarav Arhgdia-/-möss och lindrad proteinuri [99].

5.5. Podocytskada och proteinuri medierad av uPAR-v 3 Pathway

Ökad podocytmotilitet är den potentiella mekanismen som leder till utplåning av fotprocessen [102]. Urokinasreceptor (uPAR), en molekyl associerad med cellmotilitet, identifierades därför som målet för att undersöka mekanismen för proteinuri. Resultaten visade att uPAR-uttryck var signifikant förhöjt i podocyter hos patienter med FSGS och diabetisk nefropati kännetecknad av utplåning av fotprocesser och proteinuri [119]. I gnagarproteinuriska sjukdomar med förhöjt uPAR-uttryck visade sig 3-integrin aktiveras av uPAR genom vitronektin i den lipidrika regionen av podocytplasmamembranet och hämningen av v3-integrin minskade inte bara podocyternas motilitet och proteinuri utan minskade också förhöjningen av Cdc42- och Rac1-aktiviteter (Figur 3) [119]. Detta indikerade att det ökade uttrycket av uPAR i podocyter ökade aktiviteten av Cdc42 och Rac1 genom att aktivera v3-integrin på ytan av podocyter, vilket ledde till ökad podocytmotilitet, utsläckning av fotprocesser och proteinuri [119].

Dessutom har ILK visat sig reglera aktincytoskelettet genom ett komplex som består av ILK, PINCH och Parvin [120,121], bland vilka Parvin kan binda till -PIX (GEF); detta komplex kan därför reglera Rac1- och Cdc42-aktiviteten [120]. Rac1 och Cdc42 är nära korrelerade med både angiogenes och podocytskador, vilket indikerar att kompensatoriska pro-angiogena faktorer som produceras avnjurarav patienter som tar TKI kan teoretiskt agera på olika celler genom Rac1 och Cdc42 samtidigt, vilket utlöser olika patologiska fenotyper och kliniska fenotyper. Vad mer är, utplåning av podocytfotprocessen är reversibel [94]. Under progressionen av FSGS är tröskeln för podocytapoptos för glomerulär skada irreversibilitet 25-40 procent av det initiala podocyttalet. Om stimuli tas bort före denna tröskel kan glomerulär skada och proteinuri vändas helt [35,122]. Därför, i det tidiga skedet av proteinuri orsakad av TKI, kan det vara möjligt att vända proteinuri och podocytskada genom att hämma aktiviteterna av Cdc42 och Rac1.

5.6. Molekyler involverade i angiogenes och podocytskador genom Rac1 och Cdc42

När man överväger rollen av kompensatoriska pro-angiogena faktorer inducerade av TKI i angiogenes, vaskulär barriärreparation och podocytskada genom Rac1 och Cdc42, verkar Notch1 vara en kandidat. Vid upprätthållande av vaskulär barriärfunktion avslöjades den transmembrana domänen av Notch1 på grund av Notch1 ligand Dll 4-beroende proteolytisk aktivering, som utlöstes av hemodynamisk skjuvspänning. Denna transmembrandomän katalyserade bildandet av ett receptorkomplex bestående av vaskulärt endotelialt cadherin, transmembranprotein tyrosinfosfatas LAR och Rac1 GEF Trio i plasmamembranet, vilket drev adhesion junction montering och återställde barriärfunktionen genom att aktivera Rac1 [123]. I axontillväxten och vägledningen av Drosophila aktiverade Notch också Rac genom Trio [124]. Tvärtom, i murina proteinuriska nefropatimodeller förvärrade den podocytspecifika deletionen av Sirt6 podocytskada och proteinuri [125]. I normala podocyter hämmade Sirt6 transkriptionen av Notch1 och Notch4 genom att deacetylera H3K9, vilket skyddade podocyter från inflammation och apoptos, och bibehöll stabiliteten hos aktincytoskelettet [125]. Fler studier måste utföras för att ytterligare verifiera om nedregleringen av Notch1-uttryck minskar proteinuri genom den minskade Rac1-aktiviteten. Dessutom är förändringen i Notch1-signalering efter TKI-behandling fortfarande oklar. Att lösa dessa problem kommer att bidra till att klargöra mekanismen för proteinuri relaterad till antiangiogen terapi.

6. Podocyt Actin Cytoskelett Regulatory Proteins

Molekylerna som produceras av skadade endotelceller kan också leda till podocytskada genom att påverka proteiner som reglerar aktincytoskelettet, såsom nefrin, -aktinin 4, synaptopodin, etc. [67].

Regleringen av podocytaktincytoskelettet med synaptopodin har beskrivits ovan. I normala podocyter minskade administreringen av VEGFR2 TKI nivån av synaptopodin och ökade uttrycket av TGF- [74]. En nyligen genomförd studie fann att den glomerulära skadan inducerad av sorafenib (en multitarget TKI) var korrelerad med det minskade uttrycket av synaptopodin, nefrin, podocin och podoplanin [126].

Sorafenib kan mediera proteinuri genom att blockera nedströms signalvägen för nefrin genom att uppreglera c-mip också. Nefrin är ett transmembranprotein som uttrycks uteslutande av podocyterna injurar; det spelar en viktig roll för att upprätthålla integriteten hos den glomerulära filtreringsbarriären [67]. Under normala omständigheter främjade bindningen av det aktiverade Src-familjens proteintyrosinkinas Fyn i cellmembranet till den cytoplasmatiska domänen av nefrin dess fosforylering. Fosforyleringen av nefrin, å ena sidan, utlöste nedströms fosforyleringshändelser som involverade Nck, PAK-2 och N-WASP som främjade aktinpolymerisation och cytoskelettomarrangemang; å andra sidan aktiverade de Akt-signalvägen [127]. Sorafenib inducerade överuttrycket av klipp [28], vilket har visat sig minska nefrinfosforylering genom att direkt binda till Fyn och förhindra Fyn från att interagera med nefrin och N-WASP [127]. Akt2 har bekräftats ha en inneboende skyddande funktion i podocyter, och dess knockout förvärrade glomeruloskleros och proteinuri genom att öka Rac1-aktiviteten [128]. Huruvida nefrin och AKT signalvägar är involverade i

endotel-podocytöverhörning i proteinuriska nefropatier är fortfarande oklart. Aktivering av Akt-signalvägen kan vara möjlig för att skydda podocyter och lindra proteinuri, men påverkan av dess aktivering på effektiviteten av TKIs på grund av dess nära relation med VEGFA/VEGFR2-signalvägen kan inte ignoreras. Detta kräver att forskare är mycket försiktiga när de använder denna metod för att behandla proteinuri.

-aktinin 4 kan fosforyleras under stimulering av EGF, vilket minskar bindningen av -aktinin 4 med aktin [129]. TGF- kan också främja fosforyleringen av -aktinin 4, vilket leder till podocytskada och proteinuri [130]. Hepatocyttillväxtfaktor (HGF) försvagade podocytskada inducerad av puromycinaminonukleosid genom att inducera återställandet av -aktinin 4 och WT1-uttryck [131]. I NSCLC som initialt är känslig för VEGFR TKI, korrelerade utvecklingen av resistens mot behandling med det ökade uttrycket av HGF och aktiveringen av dess receptor, c-MET. Dubbel hämning av VEGFR/c-MET-signalering fördröjde motståndet hos NSCLC mot VEGFR TKI [132]. Det verkar som om tumörpatienter som utvecklar proteinuri efter TKI-behandling inte kan dra nytta av HGF, men detta kan delvis förklara den prediktiva rollen av TKI-inducerad proteinuri på anticancereffektiviteten [133,134] - det vill säga patienter med proteinuri kan ha låga nivåer av HGF.

Andra podocytaktincytoskelett-regulatoriska proteiner kan också vara involverade i TKI-inducerad podocytskada och proteinuri, men detta kräver ytterligare utforskning.

7. Behandling

Många studier har utförts på behandling av proteinuriska nefropatier, och en mängd olika medel har visat sig vara bra på att minska proteinuri [12,13,115–117,135–138], men de flesta av dem riktar sig mot RAAS-systemet och inga läkemedel har rapporterats. för att vara effektiva för att förbättra det kliniska resultatet av proteinurisk nefropati inducerad av VEGFA-VEGFR2-hämmare.

Med tanke på reversibiliteten och rollen av podocytskada vid proteinuriska nefropatier, kan det direkta skyddet av podocyter under TKI-terapi förhindra uppkomsten av proteinuri. TRPC5 småmolekylära hämmare AC1903 har bekräftats vara effektiv för att lindra podocytskada och proteinuri i ATIR-inducerad FSGS och hypertoniinducerad FSGS genom att störa Rac1-TRPC5-vägen i podocyter [109]. En annan liten molekyl, Bis-T-23, visade samma effekt när det gäller att minska podocytskada och proteinuri i olika gnagarmodeller av proteinuriska nefropatier [139]. Bis-T-23 skyddade podocyter genom att främja polymerisationen av dynamin, en stor multidomän GTPas som spelar en viktig roll i regleringen av aktincytoskelettet [139]. Tidigare studier har visat att aktinfilament, lipider, mikrotubuli och SH{14}}-domäninnehållande proteiner kan främja dynaminoligomerisering till en högre ordningsstruktur [31] som kan främja aktinpolymerisation [139,140]. Podocytspecifik dynamin knockout presenterade massiv proteinuri och utplåning av podocytfotprocessen [141]. Dessa läkemedel lindrade proteinuri i olika proteinurinjuresjukdomar genom att direkt skydda podocyter och kan vara lika effektiva för att lindra proteinurin som induceras av TKI.

Nyligen genomförda studier på Fructus arctic, ett traditionellt örtläkemedel som används vid behandling av diabetes och dess komplikationer, har funnit att dess huvudkomponent, arctigenin (ATG), minskar p65 NF-KB (även känd som RelA)-medierad inflamation och Drebrin{{3} } (DBN1)-medierad podocytskada genom att öka aktiviteten av proteinfosfatas 2 (PP2A) i podocyter, och därigenom skyddanjurefunktion [142]. Tidigare studier har funnit att Rac1 kan mediera njurinflammation, podocytskada och proteinuri genom att främja aktiveringen av NF-KB [94]. Faktum är att vi har funnit det höga uttrycket av p65 NF-KB i musmodeller av proteinurisk njursjukdom orsakad av TKI (opublicerade data). Detta tyder på att anti-

inflammatorisk terapi kan vara till hjälp för att lindra proteinurin som induceras av VEGFA-VEGFR2-hämmare.

Oavsett vilka metoder som används för att ta itu med proteinurin som induceras av VEGFA-VEGFR2-hämmare, måste patienternas tumörprogression beaktas. Behandlingsregimer måste screenas noggrant för att säkert och effektivt dämpa proteinuri utan att förvärra tumörprogression. Nyckeln till att lösa detta problem är att noggrant undersöka mekanismen för proteinurisk nefropati inducerad av VEGFA-VEGFR2-hämmare.

8. Slutsatser

I TKI-inducerad proteinuricnjuresjukdom kan podocytskada vara en nyckelfaktor och endotelcellskada kan vara den initiala faktorn. TKI-inducerad endotelcellskada leder till kompensatoriskt uttryck av pro-angiogena faktorer för att reparera vaskulära eller främja angiogenes. De kompensatoriska pro-angiogena faktorerna resulterar i podocytskada genom att främja bildandet av onormal endotel-podocytöverhörning. Rac1 och Cdc42 spelar en avgörande roll i podocytskada, angiogenes och vaskulär barriärreparation, vilket gör dem till nyckelmolekylerna för att utforska de pro-angiogena faktorerna som är involverade i TKI-inducerad proteinurisk nefropati.

Finansiering:Denna forskning finansierades av National Natural Science Foundation of China (nr 81672884) och National Science and Technology Major Project of China (nr 2017ZX10203207-004-005).

Intressekonflikt:Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Jayson, GC; Kerbel, R.; Ellis, LM; Harris, AL Antiangiogen terapi i onkologi: Nuvarande status och framtida riktningar. Lancet 2016, 388, 518–529. [CrossRef]

2. Estrada, CC; Maldonado, A.; Mallipattu, SK Terapeutisk hämning av VEGF-signalering och associerade nefrotoxiciteter. J. Am. Soc. Nephrol. 2019, 30, 187–200. [CrossRef]

3. Riechelmann, RP; Leite, LS; Bariani, GM; Glasberg, J.; Rivelli, TG; da Fonseca, LG; Nebuloni, DR; Braghiroli, MI; Queiroz, MA; Isejima, AM; et al. Regorafenib hos patienter med antiangiogen-naiva och kemoterapi-refraktär avancerad kolorektal cancer: Resultat från en fas IIb-studie. Onkolog 2019, 24, 1180–1187. [CrossRef] [PubMed]

4. Sato, J.; Satouchi, M.; Itoh, S.; Okuma, Y.; Niho, S.; Mizugaki, H.; Murakami, H.; Fujisaka, Y.; Kozuki, T.; Nakamura, K.; et al. Lenvatinib hos patienter med avancerad eller metastaserande tymisk karcinom (REMORA): En multicenter, fas 2-studie. Lancet Oncol. 2020, 21, 843–850. [CrossRef]

5. Nakagawa, K.; Garon, EB; Seto, T.; Nishio, M.; Ponce Aix, S.; Paz-Ares, L.; Chiu, C.-H.; Park, K.; Novello, S.; Nadal, E.; et al. Ramucirumab plus erlotinib hos patienter med obehandlad, EGFR-muterad, avancerad icke-småcellig lungcancer (RELAY): En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie. Lancet Oncol. 2019, 20, 1655–1669. [CrossRef]

6. Li, J.; Qin, S.; Xu, J.; Xiong, J.; Wu, C.; Bai, Y.; Liu, W.; Tong, J.; Liu, Y.; Xu, R.; et al. Randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas III-studie av apatinib hos patienter med kemoterapi-refraktärt avancerad eller metastaserande adenokarcinom i magen eller gastroesofageal Junction. J. Clin. Oncol. Av. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2016, 34, 1448–1454. [CrossRef] [PubMed]

7. Zhang, ZF; Wang, T.; Liu, LH; Guo, HQ Risker för proteinuri associerade med vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor tyrosinkinashämmare hos cancerpatienter: En systematisk översikt och metaanalys. PLoS ONE 2014, 9, e90135. [CrossRef] [PubMed]

8. Rini, BI; Melichar, B.; Ueda, T.; Grünwald, V.; Fishman, MN; Arranz, JA; Bair, AH; Pithavala, YK; Andrews, GI; Pavlov, D.; et al. Axitinib med eller utan dostitrering för första linjens metastaserande njurcellscancer: En randomiserad dubbelblind fas 2-studie. Lansett. Oncol. 2013, 14, 1233–1242. [CrossRef]

9. Zhu, X.; Wu, S.; Dahut, WL; Parikh, CR Risker för proteinuri och hypertoni med bevacizumab, en antikropp mot vaskulär endotelial tillväxtfaktor: systematisk översikt och metaanalys. Am. J. Kidney Dis. Av. J. Natl. Njure hittades. 2007, 49, 186–193. [CrossRef] [PubMed]

10. Zhu, AX; Kang, YK; Yen, CJ; Finn, RS; Galle, PR; Llovet, JM; Samtycke, E.; Brandi, G.; Pracht, M.; Lim, HY; et al. Ramucirumab efter sorafenib hos patienter med avancerat hepatocellulärt karcinom och ökade -fetoproteinkoncentrationer (REACH-2): En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 3-studie. Lansett. Oncol. 2019, 20, 282–296. [CrossRef]

11. Rini, BI; Plimack, ER; Status, V.; Gafanov, R.; Hawkins, R.; Nosov, D.; Pouliot, F.; Alekseev, B.; Soulidres, D.; Melichar, B.; et al. Pembrolizumab plus Axitinib kontra Sunitinib för avancerad njurcellscancer. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1116–1127. [CrossRef]

12. Haller, H.; Ito, S.; Izzo, JL, Jr.; Januszewicz, A.; Katayama, S.; Menne, J.; Mimran, A.; Rabelink, TJ; Ritz, E.; Ruilope, LM; et al. Olmesartan för fördröjning eller förebyggande av mikroalbuminuri vid typ 2-diabetes. N. Engl. J. Med. 2011, 364, 907–917. [CrossRef]

13. Viberti, G.; Wheeldon, NM Reduktion av mikroalbuminuri med valsartan hos patienter med typ 2 diabetes mellitus: en blodtrycksoberoende effekt. Upplaga 2002, 106, 672–678. [CrossRef] [PubMed]

14. Xu, ZG; Lanting, L.; Vaziri, ND; Li, Z.; Sepassi, L.; Rodriguez-Iturbe, B.; Natarajan, R. Uppreglering av angiotensin II typ 1-receptor, inflammatoriska mediatorer och enzymer av arakidonatmetabolism i feta Zucker-råttnjure: Reversering av angiotensin II typ 1-receptorblockad. Upplaga 2005, 111, 1962–1969. [CrossRef] [PubMed]

15. Hiramatsu, N.; Hiromura, K.; Shigehara, T.; Kuroiwa, T.; Ideura, H.; Sakurai, N.; Takeuchi, S.; Tomioka, M.; Ikeuchi, H.; Kaneko, Y.; et al. Angiotensin II typ 1-receptorblockad hämmar utvecklingen och progressionen av HIV-associerad nefropati i en musmodell. J. Am. Soc. Nephrol. 2007, 18, 515–527. [CrossRef] [PubMed]

16. Roncone, D.; Satoskar, A.; Nadasdy, T.; Monk, JP; Rovin, BH Proteinuri hos en patient som får anti-VEGF-terapi för metastaserande njurcellscancer. Nat. Clin. Öva. Nephrol. 2007, 3, 287–293. [CrossRef]

17. Zhang, S.; Cao, M.; Hou, Z.; Gu, X.; Chen, Y.; Chen, L.; Luo, Y.; Chen, L.; Liu, D.; Zhou, H.; et al. Angiotensinomvandlande enzymhämmare har negativa effekter vid anti-angiogenesterapi för hepatocellulärt karcinom. Cancer Lett. 2021, 501, 147–161. [CrossRef]

18. Emile, G.; Pujade-Lauraine, E.; Alexandre, J. Ska vi använda angiotensinomvandlande enzyminhibitorer för behandling av anti-VEGF-inducerad hypertoni? Ann. Oncol. Av. J. Eur. Soc. Med. Oncol. 2014, 25, 1669–1670. [CrossRef]

19. Llovet, JM; Montal, R.; Sia, D.; Finn, RS Molekylära terapier och precisionsmedicin för hepatocellulärt karcinom. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018, 15, 599–616. [CrossRef] [PubMed]

20. Norden, AD; Drappatz, J.; Wen, PY Nya anti-angiogena terapier för maligna gliom. Lansett. Neurol. 2008, 7, 1152–1160. [CrossRef]