Akut Tubulointerstitiell nefrit vid Rosai-Dorfmans sjukdom som härmar IgG4-relaterad sjukdom

Abstrakt

Rosai-Dorfman-Destombes sjukdom (RDD) är en icke-Langerhans cell histiocytos som kännetecknas av ackumulering av histiocyter inuti lymfkörtlarna eller extranodal. Sambandet mellan RDD och IgG4--relaterad sjukdom (IgG4-RD) diskuteras. Vi rapporterar här ett fall av RDD som manifesterar sig som akut tubulointerstitiell nefrit som härmar IgG4-RD. Den första njurbiopsin visade allvarlig tubulointerstitiell nefrit med infiltration av S100-positiva histiocyter och IgG4-positiva plasmaceller; Storiform fibros och obliterativ flebit bekräftades inte. Efter prednisolonbehandling minskade IgG4-positiva celler och S100-positiva histiocyter, men IgG4/IgG-förhållandet ökade trots klinisk förbättring. Dessa fynd indikerade extranodal RDD i njuren som presenterades som tubulointerstitiell nefrit.

Nyckelord

Rosai-Dorfmans sjukdom, IgG4-relaterad sjukdom, tubulointerstitiell nefrit.

Introduktion

Rosai-Dorfman-Destombes sjukdom (RDD), även känd som sinushistiocytos med massiv lymfadenopati, är en sällsynt icke-Langerhans cell histiocytos som kännetecknas av ackumulering av aktiverade histiocyter i påverkade vävnader. Histologisk bekräftelse av emperipoles, det vill säga uppslukningen av intakta leukocyter i histiocyternas cytoplasma, krävs för diagnosen. Immunfenotypen för dessa stora RDD-histiocyter är S100- och CD68-positiv och CD1 a-negativ (1). RDD presenteras kliniskt som lymfadenopati med eller utan intermittent feber, nattlig svettning och viktminskning. Extranodal inblandning rapporteras i 43 procent av RDD-fallen och njurmanifestationer av RDD rapporteras endast i 4 procent av extranodala fall (1, 2). De flesta fall av njurpåverkan uppträder med renal hilar massa, medan renala parenkymala lesioner utan tumörmassa är sällsynta (1).

IgG4-relaterad sjukdom (IgG4-RD) är ett fibroinflammatoriskt tillstånd som kännetecknas av tumefaktiva lesioner, ett tätt lymfoplasmacytiskt infiltrat rikt på IgG4-positiva celler, storformig fibros och ofta förhöjda serumkoncentrationer av IgG4 . Tubulointerstitiell nefrit med dominant IgG4-positiv plasmacellinfiltration och fibros är det vanligaste histologiska fyndet vid renal involvering av IgG4-RD (3). Nyligen har flera studier rapporterat ökat IgG4-positivt plasmacellantal och förhöjda IgG4/IgG-förhållanden i andra organ än njuren som påverkas av RDD, såsom bukspottkörteln, lymfkörteln, huden och bröstet (4, 5).

Vi rapporterar här ett fall av akut tubulointerstitiell nefrit i Rosai-Dorfmans sjukdom med infiltration av IgG4--positiva plasmaceller.

Klicka här för att veta vilka fördelar Cistanche har

Ärenderapport

En {{0}}årig man med lymfadenopati och progressiv njurfunktion remitterades till vårt sjukhus. Patienten hade en historia av hypertoni och byte av aortaklaff på grund av allvarliga aortauppstötningar. Vid presentationen var de bilaterala submentala och högra axillära lymfkörtlarna påtagliga, utan andra signifikanta symtom, såsom feber, nattlig svettning eller trötthet. Serumkreatininnivån höjdes från en baslinje på 0,88 mg/dL till 1,80 mg/dL. Vid tidpunkten för remissen var serum-IgG förhöjt till 3 931 mg/dL; specifikt höjdes IgG4 till 883 mg/dL och IgE till 648 mg/dL, medan IgA- och IgM-nivåerna låg inom det normala intervallet. Inget monoklonalt immunglobulin hittades. Komplement C3 och C4 minskade till 35 mg/dL respektive 2 mg/dL. Urinproteinutsöndringen var 0,41 g/gCr, medan urin beta 2-mikroglobulin var markant förhöjt till 13 029 ug/ml. Datortomografi avslöjade cervikal, supraklavikulär, axillär, mediastinal, para-aorta och inguinal lymfkörtelförstoring. De bilaterala njurarna var diffust svullna med oregelbundna kanter.

En lymfkörtelbiopsi avslöjade sinusexpansion av stora histiocytiska celler med normokroma kärnor och blek cytoplasma, såväl som viss emperipoles, som alla är typiska kännetecken för RDD. I bakgrunden var infiltration av plasmaceller framträdande, medan neutrofiler och eosinofili också observerades utan storform fibros (Fig. 1A, B). Immunfärgning avslöjade att sinushistiocyterna var S100- och CD68-positiva och CD1a-negativa (Fig. 1C, D). IgG4/IgG-förhållandet var 42,1 procent (Fig. lE, F). Baserat på dessa fynd, diagnostiserade vi nodal RDD.

Figur 1. Lymfkörtelbiopsifynd. Hematoxylin- och Eosinfärgning visar sinusexpansion av stora histiocytiska celler med normokroma kärnor och blek cytoplasma med diffus infiltration av plasmaceller runt lymffollikeln. (B) Cytoplasman hos en stor histiocyt innehåller små lymfocyter; detta fenomen är känt som emperipolesis (pilar) (A, originalförstoring, ×200; B, originalförstoring, ×400). Immunfärgning av cellen som visar emperipoles avslöjar att den är (C)S- 100-positiv (pil som pekar på emperipoles) och (D) CD1a-negativ. (C, originalförstoring, ×200; D, originalförstoring, ×400). IgG-positiv (E) och IgG4--positiv (F) plasmacellproliferation kan observeras. Det IgG4/IgG-positiva plasmacellförhållandet är 41,7 procent, men storformig fibros och vaskulit, som är typiska för IgG4-RD, är inte uppenbara.

Cistanche tillägg

En njurbiopsi avslöjade diffus svår interstitiell infiltration av lymfocyter, histiocyter och plasmaceller med endast ett fåtal kvarvarande tubuli (Fig. 2A). Glomeruli visade nästan inga avvikelser. Interstitiell fibros var sparsam. Storiform fibros och obliterativ flebit, de typiska patologiska egenskaperna hos IgG4-RD, bekräftades inte (Fig. 2B). Immunfluorescensfärgning visade ingen signifikant avsättning. Immunhistokemisk analys avslöjade infiltrationen av histiocyter som var S100- och CD68-positiva och CD1anegativa utan emperipoles (Fig. 2C). Förhållandet IgG4-/IgGpositiva celler var 38 procent, och antalet IgG4--positiva celler var 91 celler/högeffektfält (HPF) (Fig. 2D, E).

Figur 2. Resultat av njurbiopsi. (AE) Fynd av den initiala njurbiopsi. (A) Hematoxylin och Eosin (H&E) färgning visar diffus svår interstitiell infiltration av inflammatoriska celler, och endast ett fåtal kvarvarande tubuli kan kännas igen (ursprunglig förstoring, × 100). (B) Periodisk syra-metenamin silver (PAM) färg visar trivial fibros men ingen storiform fibros eller obliterativ flebit (ursprunglig förstoring, × 100). (C) Immunhistokemisk analys visar S100-positiv histiocytinfiltration (ursprunglig förstoring, ×100; infogning, originalförstoring, ×400). (D, E) Immunhistokemisk analys visar proliferationen av (D) IgG-positiva plasmaceller och (E) IgG4-positiva plasmaceller. IgG/IgG4-förhållandet är 31,7 procent, och antalet IgG4-positiva plasmaceller är 91/HPF (ursprunglig förstoring, ×100; I, originalförstoring, ×100). (FJ) En upprepad biopsi efter oral prednisolonbehandling. (F) H&E-färgning visar en minskning av inflammatoriska celler, men den ojämna fokala invasionen av lymfocyter och plasmaceller kvarstår (ursprunglig förstoring, × 100). (G) visar att fibros har expanderat, men varken storiform fibros eller obliterativ flebit observeras (ursprunglig förstoring, × 100). Immunhistokemisk analys avslöjar (H) S100-positivt försvinnande och en minskning av (I) IgG-positiva och (J) IgG4-positiva plasmaceller. IgG/IgG4-förhållandet är 41,4 procent och antalet IgG4-positiva plasmaceller är 15/HPF. Oväntat var IgG/IgG4-förhållandet högre i den upprepade biopsien än i den initiala biopsien (ursprunglig förstoring, × 100; O).

Cistanche tubulosa

Patientens kliniska förlopp visas i fig. 3. Eftersom patienten blev oligurisk och hans serumkreatininnivå ökade till 2,48 mg/dL, administrerades 40 mg (0,7 mg/kg) prednisolon för att behandla tubulointerstitiell nefrit. Efter att oralt prednisolon sänkts till 15 mg, förbättrades hans serumkreatininnivå till 1,34 mg/dL; hans serumkomplement C3 och C4 förbättrades till 85 respektive 27, medan hans urin beta 2-mikroglobulinnivå minskade till 419 ug/ml, och hans lymfadenopati försvann.

Figur 3. Kliniskt förlopp. Patientens kliniska förlopp. Efter administrering av oralt prednisolon minskade serumkreatinin- och urinhalterna av beta-2-mikroglobulin gradvis. PSL: prednisolon, b2MG: b2-mikroglobulin

En upprepad njurbiopsi utfördes fyra månader efter att PSL startades. Jämfört med den initiala biopsien visade den upprepade biopsi den minskade infiltrationen av inflammatoriska celler, men den fläckiga fokala invasionen av lymfocyter och plasmaceller kvarstod (Fig. 2F), och den interstitiella fibrosen hade expanderat (Fig. 2G). Det fanns ingen emperipoles och endast ett fåtal S100-positiva celler (Fig. 2H). Även om antalet IgG4-positiva celler minskade dramatiskt till 8 celler/HPF, ökade IgG4/IgG-förhållandet till 41,4 procent (Fig. 2I, J). Baserat på de andra fynden av njurbiopsi fastställde vi att tubulointerstitiell nefrit var en manifestation av extranodal RDD, inte IgG{10}}relaterade njursjukdomar (RKD).

Cistanche kapslar

Diskussion

Vi rapporterar här ett fall av tubulointerstitiell nefrit i RDD som härmar IgG4-RD. Även om flera tidigare rapporter har diskuterat möjligheten att RDD och IgG4-RD är relaterade, är detta såvitt vi vet den första rapporten som diskuterar ett möjligt samband mellan RDD och IgG4-RD i njuren. En reviderad histiocytosklassificering från 2016 rekommenderar att man utvärderar IgG4-positiv plasmacellinfiltration hos alla RDD-patienter och klassificerar dem efter närvaro eller frånvaro av IgG4-syndrom (6). 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatology klassificeringskriterier för IgG4-RD rekommenderar däremot att histiocytos utesluts (7). Därför är sambandet mellan RDD och IgG4-RD fortfarande kontroversiellt.

Tubulointerstitiell nefrit är det vanligaste histologiska fyndet i fall med njurpåverkan av IgG4-RD och är omvänt sällsynt vid RDD i njurar, som vanligtvis uppträder som en njurmassa. Renal parenkymal störning vid RDD är ganska sällsynt. Ett fåtal fall av allvarlig akut njurskada har rapporterats, men en njurbiopsi kunde inte utföras i de flesta av dessa fall på grund av försämringen av patientens status (8, 9). Hittills har endast två fall av biopsibevisad RDD manifesterats som tubulointerstitiell nefrit (10, 11). Det första fallet av RDD som manifesterades som tubulointerstitiell nefrit hade S100-positiva och CD1-anegativa histiocyter utan emperipoles. Detta fall undersöktes inte för IgG4-positiv plasmacellinfiltration i njuren och krävde etoposid för fullständig remission (10). Det andra fallet av RDD som manifesterades som tubulointerstitiell nefrit identifierades som IgG-RD-inducerad tubulointerstitiell nefrit men undersöktes inte för S100-positivitet (11). Det fallet svarade adekvat på steroidbehandling, liksom vårt fall. Detta är värt att notera eftersom medan RDD som inte involverar njuren vanligtvis har ett godartat kliniskt förlopp, anses prognosen för njurens RDD vara dålig.

Våra resultat tyder på att RDD med en fenotyp som liknar den för IgG4-RD kan svara bra på steroidbehandling. Med andra ord kan vissa fall som för närvarande diagnostiseras som IgG 4-RKD med lymfadenopati vara RDD med tubulointerstitiell nefrit. I förmodade fall av IgG4-RD med massiv cervikal lymfadenopati, allmänna symtom, såsom feber eller trötthet och andra atypiska kliniska manifestationer, rekommenderar vi en lymfkörtelbiopsi med undersökning för emperipoles och S100- positiva celler för att utesluta risken för RDD med tubulointerstitiell nefrit (12).

I vårt fall avslöjade en lymfkörtelbiopsi emperipoles av vissa S100-positiva celler, vilket är ett av uteslutningskriterierna för IgG4-RD (7); detta fynd gjorde det möjligt för oss att diagnostisera nodal RDD. Utöver det hade dock vårt fall en fenotyp liknande den för IgG4-RD, inklusive förhöjt IgG, IgG4 och IgE samt hypokomplementemi. En njurbiopsi i vårt fall indikerade ett IgG4/IgG-förhållande på 38,4 procent och ett IgG4-positivt plasmacellantal på 91/HPF. Dessa fynd ensamma var inte tillräckliga för att vi skulle kunna skilja RDD från IgG4-RD med njurpåverkan. Ändå antydde de S100-positiva histiocyterna i njurbiopsi infiltration av RDD i de renala parenkymala lesionerna. Även om vår njurbiopsi inte visade någon emperipoles, finns ibland ringa emperipoles i extranodal RDD (2). Däremot har emperipoles observerats i tumörskador av extranodal RDD som påverkar njuren (13). Även om diagnostisering av extranodal RDD utan tumörbildning kan vara utmanande, kan den ibland förenklas genom att undersöka S100-positiva histocyter i de extranodala lesionerna.

Standardiserad Cistanche

Den andra biopsin efter prednisolonbehandling visade ett förhöjt IgG4/IgG-förhållande och minskat antal S100-positiva histiocyter och IgG4-positiva celler. Arai et al. rapporterade att upprepade biopsier i IgG4-RKD tenderar att visa minskat antal IgG4-positiva celler och ett minskat IgG4/IgG-förhållande (14), vilket tyder på att vårt fall inte var ett typiskt fall av IgG{{ 7}}RD, även om antalet IgG-positiva celler minskade. Dessutom observerades storiform fibros, som är ett karakteristiskt kännetecken för IgG4-RD, som observerats hos ungefär hälften av patienterna, inte i vårt fall, inte ens vid upprepad biopsi (15). Tidigare rapporter om extranodal RDD på andra platser, såsom nervsystemet och bukspottkörteln, inkluderar inga exempel på IgG4-RD-liknande patienter som uppvisar storiform fibros eller obliterativ flebit (16). Baserat på alla våra kliniska och patologiska fynd, diagnostiserade vi denna patients tubulointerstitiell nefrit som en manifestation av extranodal RDD i motsats till IgG4-RKD.

Klassiskt har RDD ansetts vara en reaktiv process som inträffar i samband med vissa inflammatoriska sjukdomar. På senare tid har dock nästa generations DNA-sekvensering avslöjat punktmutationer, såsom KRAS- och MAP2K1-mutationer, i 33 procent av RDD-fallen (17). Dessa studier har visat att RDD har klonalitet och involverar aktivering av MAPK-vägen. Nyligen upptäcktes autoantikroppen mot laminin 511-E8 ​​hos patienter med autoimmun pankreatit (AIP), vilket tyder på att IgG4-RD är en autoimmun sjukdom (18). RDD är en helt annan enhet än IgG4-RD, även om vissa fall av RDD efterliknar de kliniska och patologiska egenskaperna hos IgG4- RD. För närvarande tros den patologiska fenotypen av IgG4-RD vara orsakad av T-hjälpare 2 (Th2) och regulatoriska T-celler (Treg) (19). Zhang et al. rapporterade att Treg-cellantalet var signifikant högre i extranodala RDD-vävnader än i reaktiva lymfkörtlar (20). Vi spekulerar i att uppregleringen av IL-6 och IL-4 från Treg-celler i RDD leder till RDD-fenotypen som efterliknar IgG4-RD. Dessutom, eftersom hypokomplementemi och förhöjning av IgE sågs i vårt fall, föreslår vi att de induceras inte bara vid tubulointerstitiell nefrit orsakad av IgG4-RD utan även i den som orsakas av RDD och att de uppstår av samma mekanism i båda villkoren.

Sammanfattningsvis stötte vi på ett fall av tubulointerstitiell nefrit i RDD som efterliknar IgG4-RD. Vi spekulerar i att extranodal RDD kan presenteras som tubulointerstitiell nefrit och att det kan finnas en undergrupp av njur-RDD som efterliknar IgG4-RD, eftersom det finns undergrupper av extranodal RDD som efterliknar IgG4-RD i andra organ.

Referenser

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J, et al. Konsensusrekommendationer för diagnos och klinisk hantering av Rosai-DorfmanDestombes sjukdom. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Sinus histiocytos med massiv lymfadenopati (Rosai-Dorfmans sjukdom): en genomgång av enheten. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-relaterad sjukdom. N Engl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y, et al. Rosai-Dorfmans sjukdom i bukspottkörteln visar signifikant histologisk överlappning med IgG4-relaterade sjukdomar. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S, et al. Rosai-Dorfmans sjukdom i bröstet med variabel IgG4 plus plasmacell. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S, et al. Reviderad klassificering av histiocytos och neoplasm av makrofag-dendriska celllinjer. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al. 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatology klassificeringskriterier för IgG4-relaterad sjukdom. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR, et al. Ett enstaka fall av RosaiDorfmans sjukdom kännetecknat av patologiska frakturer, njursvikt och levercirros behandlat med kladribin som ett medel. Front Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L, et al. Rosai-Dorfmans sjukdom avslöjad av njursvikt: en fallrapport. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC, et al. Akut njursvikt hos en patient med Rosai-Dorfmans sjukdom. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Överlappande immunglobulin G4-relaterad sjukdom och Rosai-Dorfmans sjukdom som härmar lungcancer. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG4--relaterad sjukdom: vad en hematolog behöver veta. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. RosaiDorfmans sjukdom i könsorganen och urinvägarna: analys av sex fall från testiklarna och njurarna. Histopathology 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K, et al. Tubulointerstitiell fibros hos patienter med IgG4-relaterade njursjukdomar: patologiska fynd vid upprepad njurbiopsi. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T, et al. Validering av de diagnostiska kriterierna för IgG4-relaterad njursjukdom (IgG4-RD) 2011, och förslag på en ny 2020-version. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S, et al. Rosai-Dorfmans sjukdom som härmar IgG4-relaterad sjukdom: en upplevelse i ett enda center i Kina. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP, et al. Ömsesidigt exklusiva återkommande KRAS- och MAP2K1-mutationer i Rosai-Dorfmans sjukdom. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K, et al. Laminin 511 är ett målantigen vid autoimmun pankreatit. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T, et al. Klinisk patologisk differentialdiagnos av IgG4-relaterad sjukdom: en historisk översikt och ett förslag på kriterier för att utesluta härmare av IgG4-relaterad sjukdom. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. En delmängd av Rosai-Dorfmans sjukdom uppvisar egenskaper hos IgG4-relaterade sjukdomar. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1 , Naohiro Toda 1 , Masaaki Fujita 2 , Katsuya Tanigaki 1 , Jun Takeoka 1 , Hisako Hirashima 1 , Eri Muso 1 , Katsuhiro Io 3 , Takaki Sakurai 4 och Toshiyuki Komiya 1

１Avdelning av Nefrologi, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

２Reumatologiska avdelningen, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

３Avdelning av hematologi, Kansai Electric Power Hospital, Japan,

４Avdelning av Diagnostisk Patologi, Kansai Elektrisk Kraft Sjukhus, Japan