Användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare och angiotensinreceptorblockerare associerad med minskad dödlighet och andra sjukdomsutfall hos amerikanska veteraner med covid-19

För mer information kontakta:tina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt

MålFör att bestämma sambandet mellanangiotensin-omvandlande enzyminhibitorer(ACEI) eller angiotensin I-receptorblockerare (ARB) användning och coronavirus sjukdom 2019 (COVID-19) svårighetsgrad och resultat hos amerikanska veteraner.

Patienter och metoderVi undersökte retrospektivt 27 556 vuxna amerikanska veteraner som testade positivt förCOVID-19mellan mars och november 2020. Logistisk regression och Cox proportional hazards-modeller som använder benägenhetspoäng (PS) för vikt, justering och matchning användes för att undersöka oddsen för en händelse inom 60 dagar efter ett-19-positivt fall för covid och tid till dödsfall, enligt ACEI- respektive ARB-recept inom 6 månader före det-19-positiva COVID-fallsdatumet.

ResultatDen överlappande PS-vägda logistiska regressionsmodellen visade lägre odds för en intensivvårdsavdelning (ICU) (oddskvot [OR]95 procent CI 0.77,0.61-0.98) och död inom 60 dagar(0.87,0.{{10}}.97) med ett ACEI- eller ARB-recept. Veteraner med enbart ARB-recept hade också lägre odds för inläggning på intensivvårdsavdelning ({{20}}.64,0.44-0.92). Den överlappande PS-viktade modellen visade på liknande sätt en lägre risk för tid till dödlighet av alla orsaker hos veteraner med ett ACEI- eller ARB-recept (HR [95 procent CI]:0.87,0.79-0.97 )och enbart ARB-recept (0.78,0.67-0.91). Veteraner med ett ACEI-recept hade högre odds att uppleva en septisk händelse inom 60 dagar efter covid-19-positivt falldatum (1.22,1.02-1.46).

SlutsatsI den här studien av en nationell kohort av amerikanska veteraner fann vi att användningen av en ACEI/ARB hos patienter med covid-19 inte var associerad med ökad dödlighet och andra sämre utfall. Framtida studier bör undersöka bakomliggande vägar och ytterligare bekräfta sambandet mellan ACEI-recept och sepsis.

Klicka här för mer information

1. Introduktion

Coronavirusets sjukdom 2019(COVID-19) pandemi, orsakad av det allvarliga akuta respiratoriska syndromet corona-virus 2(SARS-CoV-2), har resulterat i en aldrig tidigare skådad världsomspännande folkhälso- och ekonomisk kris[1,2]. Angiotensinomvandlande enzymhämmare (ACEI) och angiotensin II-receptorblockerare (ARB) är allmänt föreskrivna läkemedel som vanligtvis används för att hantera systolisk hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, högt blodtryck och proteinuri vid diabetes och kroniska sjukdomar.njursjukdom(CKD). Nyligen har det varit mycket debatt om användningen av ACE-hämmare och ARB hos patienter med covid-19, som härrör från in vitro-studier som visar att ACE-hämmare och ARB uppreglerar uttrycket av ACE-2[{{3 }}], receptorn genom vilken SARS-CoV-2 kommer in i värdcellerna [10] i vissa vävnader som hjärta och lever och i njurens kärl [3-8]. Baserat på dessa studier kan det rationaliseras att ACEI/ARB-användare kan ha en ökad risk för SARS-CoV-2-infektion och/eller covid{10}} svårighetsgrad [3,5, 11,12]. Nya studier på råttor och människor bekräftade dock inte ACE-2-uppreglering av ACEI/ARB[13-15]. Dessutom är det inte klart om ACEI/ARB-användning är förknippad med en ökad risk för covid-19. Medan en studie av patienter med högt blodtryck från ett integrerat sjukvårdssystem i USA inte fann något samband mellan ACEI eller ARB och ökad sannolikhet för covid-19-infektion [16], fann en annan studie att användning av ACEI/ARB var associerad med ökad covid{18} {20}} positivitet eller allvarlig sjukdom hos patienter från offentliga sjukhus eller öppenvårdskliniker i Hong Kong, även efter justering för störande variabler[17].

Nyligen genomförda observations- och kliniska prövningar har visat motstridiga data om ACEI/ARB:s roll vid SARS-CoV-2-infektion eller svårighetsgrad och utfall av covid-19, men de flesta har inte visat sämre utfall [{{3} }].ACE-2, enzymet som omvandlar angiotensin I till angiotensin II, uttrycks nära ytan av mänskliga epitelceller i hela kroppen, inklusive lungorna [24].ACE-2 kan också katalysera omvandling av angiotensin II till angiotensin 1-7 [25], vilket resulterar i vasodilatation ochantiinflammatorisk, antioxidant och anti-apoptotiska effekter [26].ACEI blockerar bildningen av angiotensin I, medan ARB hämmar verkan av angiotensin II på dess receptor [5,27,28].

Det finns inga starka bevis på klass 1-nivå som stöder fortsättningen eller utsättningen av dessa mediciner, även om flera professionella föreningar inklusive American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC), Heart Failure Society of America (HFSA) och European Society of Cardiology (ESC) har stött fortsättningen av dessa medel hos patienter som redan är placerade på dessa medel [29]. På samma sätt anger NIH COVID-19 Treatment Guidelines Panel att patienter på en ACEI eller ARB för hjärt-kärlsjukdom (eller andra icke-COVID-19 indikationer) ska fortsätta med dessa läkemedel under akut behandling av covid{{5} } om det inte är kliniskt indicerat (t.ex. hemodynamisk instabilitet)[30]. Detta beslut baseras på mindre studier eller studier av subpopulationskohorter.

Samband mellan ACEI/ARB och kliniska resultat hos covid-19-patienter har inte undersökts i en stor kohort med olika demografiska bakgrunder och komorbiditeter. I den här studien, med hjälp av en stor grupp veteraner från Department of Veterans Affairs(VA)COVID-19 Shared Data Resource, som allmänt använder ACEI/ARBs som en del av sin sjukdomshantering, försökte vi undersöka effekterna av ACEI och ARB om covid-19 svårighetsgrad och resultat.

2 metoder

Denna studie granskades av VA Long Beach Healthcare Systems Institutional Review Boards (IRB) och ansågs undantagen från kravet på skriftligt samtycke eftersom alla analyser utfördes med hjälp av redan existerande, avidentifierade data. Detta arbete stöddes med hjälp av resurser och faciliteter från Department of Veterans Affairs(VA) Informatics and Computing Infrastructure (VINCI), VA HSR RES 13-457. Denna utredning följer principerna i Helsingforsdeklarationen.

2.1 Studiepopulation och datakälla

Vi undersökte retrospektivt en kohort bestående av 27 556 vuxna veteraner, äldre än eller lika med 18 år, med ett bekräftat positivt testresultat förCOVID-19mellan 1 mars och 3 november 2020. Ett SARS-CoV-2 kvantitativt RT-PCR-test, utfört enhetligt över alla VA-anläggningar, användes för att fastställa det positiva COVID-19-testresultatet. Datumet för indexet var det datum då SARS-CoV-2 RT-PCR-resultatet var positivt. Veteraner stratifierades baserat på ACEI- eller ARB-medicinanvändning inom 6 månader före deras{11}}positiva covid-fallsdatum. Information om användning av ACEI- och ARB-läkemedel erhölls med hjälp av VA-klasskoder, läkemedelsbeskrivningar och varumärkesnamn från VA-apotekets datakällor. Totalt 7207 patienter befanns ha ett ACEI- eller ARB-recept (2678 patienter på enbart ACE och 4473 patienter på enbart ARB och 56 på båda) och 20 349 veteraner hade inte ett ACEI- eller ARB-recept inom 6 månader innan deras fall datum. Denna senare oexponerade grupp användes som referens för alla analyser. Information om kroppsmassaindex (BMI), registrerat inom 2 år före indexdatumet, resultat inom 60 dagar efter ett positivt covid-19-fallsdatum och mediciner som ordinerats efter covid-19-positiva falldata hämtat från VA COVID-19 delad dataresurs. Information om dödsdatum och censur fram till 30 november 2020 erhölls från VA:s minivitala statusdatauppsättning för tid till dödsmodeller.

2.2 Statistiska metoder

Baslinjeegenskaper stratifierades enligt ACEI- eller ARB-användning. Karakteristika rapporterades som medelvärde ± standardavvikelse (SD) för kontinuerliga variabler eller proportioner N( procent ) för kategoriska variabler. De två grupperna jämfördes med användning av antingen at-test eller chi-kvadrattest som var lämpligt för variabel typ och distribution.

En logistisk regressionsmodell användes för att undersöka sambandet mellan ACEI eller ARB, endast ACEI och ARB endast användning kontra ingen ACEI/ARB användning med resultaten av mekanisk ventilation, sjukhusvistelse, intensivvårdsavdelning (ICU), akut andningssvikt, akut hjärtinfarkt (MD), akut njurskada (AKD), lunginflammation, sepsis och dödsfall inom 60 dagar efter datumet för covid-19-positivt fall (endast ACEI- och ARB-analyser uteslöt var och en de 56 patienter som fick båda medicinerna ). En Kaplan-Meier med log-rank test och Cox proportional hazards regressionsmodell användes för att undersöka sambandet mellan ACEI eller ARB, endast ACEI och ARB kontra ingen ACE eller ARB användning med utfallet av tid till döden. Uppföljningstiden beräknades från datumet för covid-19-positivt fall fram till dödsdatum, förlust till uppföljning eller slutdatumet för studieperioden den 30 november 2020. Proportionalitetsantaganden för Cox proportionella risker regression kontrollerades med användning av Kaplan-Meier-överlevnadskurvor (kompletterande fig. 1) och negativa log-log-diagram. För både den logistiska och Cox proportionella riskregressionen har en ojusterad modell skapat såväl som en justerad modell som inkluderade veckans kovariater och VA-stationen för COVID{13}}-fallets datum, ålder, kön, ras, etnicitet, rökstatus, komorbid hjärtinsufficiens, kongestiv hjärtsvikt (CHF), perifer arteriell sjukdom (PAD), hjärt-kärlsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), AKI, CKD, leversjukdom, diabetes, högt blodtryck, cancer , AIDS och Charlson Comorbidity Index (CCD)[31]. Ytterligare faktorer inkluderade BMI vid fallets datum; mediciner som ordinerats inom 2 år före falldatumet, inklusive metformin, kalciumkanalblockerare (CCB), statiner, betablockerare; och slutligen mediciner som ordinerats efter fallets datum, inklusive azitromycin, remdesivir, hydroxiklorokin och dexametason.

För att ta itu med möjligheten till partiskhet och förvirring genom indikation genomfördes en benägenhetspoäng (PS)-analys. Den villkorade sannolikheten för att ta en ACEI eller ARB, endast en ACEI eller enbart ARB uppskattades med hjälp av en multivariat logistisk regressionsmodell, som inkluderade alla variabler som användes för modelljustering som tidigare nämnts och en PS beräknades. PS-analysen inkluderade tre modeller: den första där veteraner matchades {{0}}till-1 på deras beräknade PS, den andra där PS inkluderades som en variabel i modelljusteringen och den tredje metod för överlappande PS-viktning där varje veteran väger lika med sannolikheten att hamna i den motsatta exponeringsgruppen [32,33]. Veteraner matchades med en girig matchningsmetod en-till-en med en tjockleksbredd på 0.2 SD utan ersättning. Bland den PS-matchade kohorten beräknades standardiserade skillnader för matchade ACEI- eller ARB-användnings- och icke-användningsgrupper för varje variabel för att jämföra framgången med matchning. Vi ansåg att en standardiserad skillnad på större än 0,2 var statistiskt signifikant. Tre olika logistiska regressionsmodeller och Cox proportionella hazards regressionsmodeller upprepades sedan i den PS-matchade kohorten, med PS som en justeringsvariabel, och viktades av överlappnings-PS.

En undergruppsanalys genomfördes också där veteraner delades in i grupper baserat på om de hade komorbid hypertoni eller inte. Från den hypertensiva gruppen skapades en tredje undergrupp för personer med högt blodtryck men utan diabetes, kronisk nyck-sjukdom eller kronisk hjärtsvikt. Bland dessa tre undergrupper genomfördes en överlappande PS-vägd logistisk regressionsmodell som jämförde oddsen för de olika resultaten inom 60 dagar efter ärendedatumet, där ACEI- eller ARB-användning jämfördes med ingen ACEI/ARB-användning. Effektmodifiering av hypertoni på associeringen av ACEI- eller ARB-användning med oddsen för en händelse undersöktes i subgruppsanalys och med användning av ett Walds test för interaktion.

En ytterligare undergruppsanalys genomfördes också för att jämföra svarta mot icke-svarta veteraner. Den överlappande PS-vägda logistiska regressionsmodellen upprepades bland dessa två undergrupper. Effektmodifiering av ras på förhållandet mellan användning av ACEI eller ARB och oddsen för en händelse undersöktes med Walds test för interaktion. Information om BMI saknades hos cirka 3 procent av veteranerna och hanterades med hjälp av imputation. Informationen för alla andra variabler var fullständig. Alla analyser utfördes med SAS Enterprise Guide, version 7.1 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

3. Resultat

3.1 Demografi och komorbiditeter

Av de 27 556 covid-19-positiva veteranerna var medelåldern ± SD för alla veteraner 63±16 år, 12 procent var kvinnor, 62 procent var vita, 26 procent svarta och 10 procent latinamerikaner. Bland alla covid-19-positiva veteraner var samsjukligheterna med högst förekomst hypertoni (62 procent), diabetes (37 procent) och hjärt-kärlsjukdomar (33 procent). Av de 20 349 veteranerna utan ACEI- eller ARB-recept var medelåldern ± SD 61±18 år, 14 procent var kvinnor, 61 procent var vita, 25 procent var svarta och 10 procent var latinamerikanska, 51 procent hypertensiva, 28 procent diabetiker och 28 procent hade kardiovaskulär sjukdom. Jämfört med veteraner utan ACEI/ARB var de med ACEI/ARB äldre, mindre benägna att vara kvinnor eller latinamerikanska, mer benägna att vara vita eller svarta och mer benägna att ha nästan alla komorbiditeter med undantag för AIDS (tabell 1) ). Baslinjeegenskaper i den en-till-en PS-matchade kohorten sammanfattas i tilläggstabell 1.

3.2 Odds för resultat 60 dagar efter covid-19-positivt falldatum för ACEI/ARBU kontra icke-användning

I den ojusterade logistiska regressionsmodellen hade veteraner med ACEI- eller ARB-användning högre odds att få en händelse för mekanisk ventilation, sjukhusvistelse, akut andningssvikt, akut MI, AKI, lunginflammation, sepsis och död inom 60 dagar efter testade positivt för covid-19(tabell 2). Men associationer försvagades till noll för alla utfall med undantag för dödsfall i modeller som står för kovariater (justerad, PS-justerad, PS-matchad och överlappande PS-viktad). Den överlappande PS-modellen visade att ACEI eller ARBuse hade 13 procent lägre odds för dödsfall inom 60 dagar efter COVID-19 falldatum (ELLER[95 procent CI 0.87,{{19} }.79-0.97],p=0.0131). I PS-justerad, PS matchade, och den överlappande PS-vägda modellen, var ACEI- eller ARB-användning också associerad med lägre odds för att vara på ICU inom 60 dagar från COVID-19 falldatum (ELLER [95 procent CI 0.77,0.61-0.98,p=0.0309] för den överlappande PS-viktade modellen).

När man jämförde endast ACEI med ingen ACEI-användning, i den överlappande PS-viktade modellen, fanns det en signifikant högre odds för att ha en septisk händelse 60 dagar efter COVID-19-positivt fall för ACEI-användare (ELLER [95 procent CI 1,22) , 1.02-1.46], p=0.0283) och resultaten var null för alla andra resultat (tabell 3).

När man jämförde endast ARB kontra ingen ARB-användning, i överlappande PS-modellen, visade resultaten lägre odds för ICU-händelse eller död inom 60 dagar efter COVID-19-fallsdatumet för ARB-användare jämfört med icke-användare (ELLER [95 procent CI 0.64, 0.44-0.92],p=0.0153 och 0.78,0.{{ 14}}.91,p=0.0022 för ICU-händelser respektive dödsfall).ICU var också signifikant i PS en-till-en-matchad analys (tabell 4).

Av de 27 556 covid-19-positiva veteranerna, 17 188 (62 procent diagnostiserades med högt blodtryck, varav 10 335 (60 procent ) inte hade ett ACEI- eller ARB-recept och 6853 (40 procent ) hade ett recept från ACEI eller ARB inom 6 månader före falldatumet. Därför genomfördes en undergruppsanalys som jämförde ACEI- eller ARB-användning med icke-användning bland dem med komorbid hypertoni och de utan hypertoni (kompletterande tabell 2). Från den hypertensiva gruppen analyserades en ytterligare undergrupp och tittade på de som var hypertoni utan diabetes, hjärtsvikt eller CKD. Den överlappande PS-vägda logistiska regressionsmodellen visade att hypertensiva veteraner med ACEI eller ARB använder hade lägre odds för att få ett intensivbesök eller att dö inom 60 dagar efter deras falldatum (ELLER [95 procent CI0.70.0.55-0.89],p=0.0041, och 0.82,0.74-0.92,p=0.0005 för ICU respektive dödsfall)(Kompletterande tabell 2). Däremot hade icke-hypertensiva veteraner med ACEI eller ARBuse högre odds för att få en sjukhusvistelse, intensivvårdsbesök, akut andningssvikt, AKI, lunginflammation, sepsis eller dödsfall 60 dagar efter deras covid-19-positiva fall. För dem som tar ACEI- eller ARB-läkemedel med högt blodtryck men utan diabetes eller hjärtsvikt, var resultaten inte signifikanta för något resultat. Walds tester för interaktion mellan exponeringsgrupperna och högt blodtryck var signifikanta för resultatet av sjukhusvistelse, intensivvårdsbesök, akut andningssvikt, AKI, lunginflammation, sepsis och död inom 60 dagar, vilket tyder på att effekterna av användning av ACEI eller ARB på oddsen för dessa Resultaten varierar mellan de med hypertoni och de utan (kompletterande tabell 2).

En ytterligare undergruppsanalys genomfördes som jämförde ACEI- eller ARB-användning bland svarta och icke-svarta veteraner. Bland icke-svarta veteraner visade den överlappande PS-vägda logistiska regressionsmodellen lägre odds för dödsfall inom 60 dagar efter datumet för covid-19-positivt fall (ELLER [95 procent CI 0.82) ,0.72-0.92],p=0.0012)(Kompletterande tabell 3). För svarta veteraner var alla föreningar ogiltiga. A Walds tester för interaktion mellan ACEI- eller ARB-användning och svarta kontra icke-svarta grupper var signifikanta för dödsfall inom 60 dagar efter det positiva falldatumet (p =0.0276) (kompletterande tabell 3).

3.3 Mortalitetsrisk Post-COVID-19-positivt falldatum för användning av ACEl eller ARB kontra icke-användning

Kaplan-Meier (kompletterande bild 1) och log-rank analys med användning av överlappande PS-vikter visade en signifikant skillnad mellan exponeringsgrupper (p =0.{{10}}027 ). I Cox proportional hazards-modeller som undersökte tiden till döden visade den ojusterade modellen ett nollsamband mellan ACEI/ARB-användning och risken för dödlighet av alla orsaker, vilket förblev konsekvent efter justering för kovariater. Efter en-till-en PS-matchning hade de med ACEI- eller ARB-användning en lägre risk för dödlighet efter covid-19-diagnos(HR [95 procent CI {{20}}.82({{ 28}}.74-0.91],p=0.0002), vilket förblev signifikant efter justering för PS(HR[95) procent CI0.87,0.79-0.96],p=0.0075)och efter överlappande PS-viktning (HR [95 procent CI0.87, 0.{{29} }.96],p=0.0051). När man jämförde tiden till dödsfall bland ACEI-användare jämfört med icke-användare, sågs en signifikant minskning av dödlighetsrisken endast i den PS en-till-en-matchade modellen (HR [ 95 procent CI 0.83,0.73-0.94],p=0.0031). En signifikant minskning av dödlighetsrisken sågs hos ARB-användare jämfört med icke-användare i den justerade modellen, PS one- till en matchad modell, modellen med kovariatjustering för PS, och även i den överlappande PS-viktade modellen (HR [95 procent CI 0,78,0.68-0.91],p=0.001 )(Tabell 5).

4. Diskussion

Trots många nya retrospektiva studier som undersökte sambandet mellan ACEI/ARB-terapi på utfall hos patienter med SARS-CoV2-infektion[1,20,34-39], användningen av dessa farmakologiska medel hos patienter med risk för SARS-CoV{ {6}} komplikationer är fortfarande kontroversiella. Vår studie med 27 556 veteraner fann att ACEI/ARB-terapi inte var associerad med högre odds för de flesta negativa utfall hos patienter med covid-19; i själva verket visade vår PS-matchade modell en minskad risk för dödlighet med användning av ACEI/ARB. Användningen av en ACEI var dock associerad med en ökad risk för sepsis bland covid{11}}-patienter.

Våra resultat överensstämmer med tidigare rapporter, som också har noterat den minskade risken för komplikationer och dödlighet hos patienter med covid-19 som behandlas med ACEI/ARB [20-23,40-43]. En multicenterstudie på 1128 vuxna patienter med hypertoni diagnostiserade med COVID 19 fann att användningen av ACEI/ARB är associerad med en lägre risk för dödlighet av alla orsaker jämfört med icke-användare [20]. Vissa metaanalyser fann att användning av ACEI/ARB är associerad med minskad svårighetsgrad av covid-19-sjukdom och dödlighet [21-23, 40]. Till exempel visade en metaanalys av slumpmässiga effekter av 26 studier som involverade 8104 ACEI/ARB-användare och 8203 patienter som inte använde ACEI/ARB att ACEI/ARB-behandling var associerad med en signifikant lägre risk för dödlighet i hypertensiv covid{18 }} patienter [41].

Även om ovanstående studier visade en minskning av dödligheten hos covid-19-patienter med ACEI/ARB-användning, fann andra studier inget samband mellan dessa variabler [35,37,44,45]. Khera et al visade att ACEI/ARB-användning inte var associerad med ökad risk för sjukhusvistelse eller slutenvårdsdödlighet i en PS-matchad öppenvårdskohort på 2263 patienter med en historia av hypertoni samt ett positivt SARS-CoV-2-test, och en slutenvårdskohort av 7933 sjukhusvårdade covid{10}}-patienter [44]. Dessutom antydde en fallstudie på ett enda center av 1 178 covid-19 sjukhuspatienter i Wuhan, Kina att användning av ACEI/ARB hos 115 av de 362 patienterna med hypertoni inte var associerad med covid-19 svårighetsgrad eller dödlighet [37]. Avvikelsen mellan våra resultat och dessa rapporter kan bero på deras relativt lilla urvalsstorlek och det lilla antalet patienter som använder ACEI/ARB. Vår stora studiekohort av veteraner inkluderade ~60 procent patienter med hypertoni och 26 procent ACEI/ARB-användare. Denna studie visade i den överlappande PS-vägda logistiska regressionsmodellen att användning av ACEI/ARB minskade oddsen för en ICU-händelse och dödlighet.

Vår studiekohort bestod av 26 procent svarta patienter som har en högre incidens av covid-19 och relaterad dödlighet jämfört med andra etniska grupper[46,47]. Vi fann att användning av ACEI/ARB minskade dödligheten hos icke-svarta veteraner med covid-19 men inte hos deras svarta motsvarigheter. Svarta löper ökad risk för högt blodtryck, hjärt-kärlsjukdom, diabetes, njursjukdom och har olika svar på behandlingen[48-57]. Den högre svårighetsgraden av samsjukligheter och det minskade svaret på ACEI/ARB i denna population kan förklara skillnaderna i dödlighetsrisk med ACEI/ARBuse mellan svarta och icke-svarta patienter. Framtida forskning kommer dock att behövas för att ytterligare undersöka dessa fynd.

Medelåldern för SARS-CoV-2-positiva ACEI/ARB-användare i vår studie var 68 år. Många av dessa patienter hade andra samsjukligheter som hypertoni (62 procent), diabetes (37 procent), hjärt-kärlsjukdom (33 procent) och kroniska lungsjukdomar (16 procent) och njursjukdomar (15 procent), som har visat sig öka risken för covid-19-relaterade komplikationer och dödlighet [46,58-63]. Vår studie visar dock att användningen av ACEI/ARB hos covid-19-patienter inte påverkar sjukdomsutfallet negativt och faktiskt kan bidra till minskad covid-19-relaterad dödlighet hos icke-svarta. Dessa fynd kan ha viktiga direkta konsekvenser för äldre patienter och de med kroniska komorbiditeter i den allmänna amerikanska befolkningen.

En intressant observation av vår studie var att ACEIuse var associerad med en ökad risk för sepsis bland covid-19-patienter. Dessa fynd överensstämde med en nyligen genomförd studie av 2700 patienter inlagda på intensivvårdsavdelningen mellan januari 2008 och december 2015 i Sverige som fann ett samband mellan ACEI/ARBuse och sepsis[64]. Vi hittade inget samband mellan enbart ARB-användning och sepsis. Tidigare studier på KOL och hypertensiva patienter visade att ACEI-användare hade en högre risk för sepsis än ARB-användare [65,66]. Med tanke på att ARB har visat sig förbättra inflammation, kan de därför minska risken för sepsis [67-70]. Till skillnad från ACEI har ARB en dubbel roll i att reglera inflammation (Fig. 2); ARB:er hämmar vasokonstriktionen och pro-inflammatoriska effekterna av angiotensin II genom att blockera AT, receptoraktivering, och å andra sidan medierar de vasodilation och antiinflammatoriska effekter genom aktivering av AT, receptorer och Mas-receptorer [25,71, 72] . I det senare scenariot orsakar ARB en återkopplingsökning av angiotensin Il som antingen kan binda till AT, receptorer direkt eller kan omvandlas av ACE2 till angiotensin(1-7) som kan binda till Mas-receptorn och mediera vasodilatation och anti- inflammatoriska effekter [25,71,72]. Ytterligare studier behövs för att bekräfta och undersöka de bakomliggande mekanismerna för dessa fynd.

ACEI/ARB används i stor utsträckning vid behandling av hypertoni, hjärt-kärlsjukdomar och diabetisk nefropati. Baserat på tidigare studier som visat uppreglering av ACE2 i gnagares vaskulatur genom behandling med suprafarmakologiska doser av ACEI/ARB [3-8], postulerades det att användning av ACEI/ARB kan öka risken för covid{{3 }} svårighetsgrad hos patienter. Men några nyare studier i mänskliga och djurmodeller hittade inte ACE2-uppreglering med ACEI/ARBs[13-15]. Ramchand et al, medan han undersökte rollen av cirkulerande ACE2-nivåer och allvarliga kardiovaskulära händelser hos patienter med kranskärlssjukdom, fann att användning av ACEI/ARB inte ökade de cirkulerande ACE2-nivåerna [13]. Burrell et al undersökte ACE2-uttryck efter MI hos råttor och visade att en ACEI-ramipril inte hade någon effekt på hjärt-ACE2-mRNA-uttryck[14]. En nyligen genomförd studie i en musmodell visade att ACEI 'kaptopril och ARB' telmisartan inte ökar ACE2 i varken lung- eller njurepitel som är målplatser för SARS-CoV-2-infektion [15]. Dessa studier stödjer våra resultat att användningen av ACEI/ARB inte ökar risken för negativa resultat. Dessutom antydde en nyligen genomförd studie i experimentella modeller av akut lungskada, inklusive en modell av SARS-CoV-2infektion, att ARB kan lindra covid-19-komplikationer genom att dämpa Ang II-medierad akut lungskada via blockering AT1R [73]. Det här är några potentiella mekanismer som kan ligga till grund för den minskade dödligheten i COVID-19 som vi observerade hos ACEI/ARB-användare i våra analyser. Dessutom kan statiner, med sina kolesterolsänkande effekter, antiinflammatoriska, immunmodulerande och antivirala egenskaper i sig själva eller i kombination med ACEI/ARB modulera dödligheten i covid-19 [74-77].

Styrkan med denna studie inkluderar den stora urvalsstorleken, användningen av VA Observational Medical Outcomes Partnership-data samt robusta resultat över flera statistiska modeller. Tidigare studier som undersökte sambandet mellan ACEI/ARB-användning och covid-19utfall begränsades av att de hade en betydligt mindre kohortstorlek. Denna studie hade ett stort urval av 27 556 patienter och inkluderade omfattande justeringar för störande faktorer. VA-patientpopulationen, som inkluderar en betydande andel äldre patienter med flera komorbida tillstånd, är också lämpad för att undersöka effekten av ACEI/ARB i de mest sårbara högriskgrupperna för covid-19. Men författarna skulle också vilja notera flera begränsningar i denna studie. Trots omfattande justeringar för variabler i denna observationskohortstudie kan vi inte utesluta kvarvarande förvirring eller göra kausala slutsatser. Vi kunde inte justera för andra potentiella confounders, inklusive markörer för covid-19 sjukdomens svårighetsgrad som inflammatoriska cytokiner. Vår källa för exponerings- och utfallsdata var administrativa elektroniska journaler, och det finns fortfarande en möjlig exponering eller felklassificering av resultatet. Slutligen, våra resultat kanske inte är generaliserbara till den allmänna befolkningen med tanke på att vår kohort bestod av VA-patienter som främst är äldre män.

Slutsats 5

Vår studie tyder vidare på att ACEI och ARB ger potenta dubbla effekter, inte bara vid förebyggande och behandling av hjärt-kärlsjukdom utan också som antiinflammatoriska och immunmodulerande medel [78]. Våra resultat är i linje med rekommendationerna från flera professionella föreningar och NIH COVID-19 behandlingsriktlinjer som stöder fortsättningen av ACEI och ARB hos patienter som för närvarande ordineras sådana medel, med tanke på att patienter med kardiovaskulär sjukdom löper ökad risk av allvarlig covid-19 [79]. Kliniska prövningar kommer också att vara viktiga för att undersöka effekten av ACEI/ARB-användning på kliniska resultat hos covid-patienter. Effekten av de novo ACEI/ARB-användningar på covid-19-patienter förtjänar också ytterligare studier.

Referenser

1. Nicola M, Alsaf Z, Sohrabi C, Kerwan A, Al-Jabir A, Iosifdis C et al. De socioekonomiska konsekvenserna av coronaviruset och
2.COVID-19 Pandemic: en recension. Int J Surg. 2020;78:185–193.Guo J, Huang Z, Lin L, Lv J. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease: a Viewpoint on the Potential Influence of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors/Angiotensin Receptor Blockerare vid uppkomst och svårighetsgrad av allvarligt akut respiratoriskt syndrom Coronavirus 2-infektion. J Am Heart Assoc. 2020;9:e016219.
3. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Uppreglering av angiotensin-omvandlande enzym 2 efter hjärtinfarkt genom blockad av angiotensin II-receptorer. Hypertoni. 2004;43:970–6.
4. Soler MJ, Ye M, Wysocki J, William J, Lloveras J, Batlle D. Lokalisering av ACE2 i njurkärlen: amplifiering av angiotensin II typ 1-receptorblockad med telmisartan. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296:F398-405.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, et al. Effekt av hämning av angiotensin-konverterande enzym och angiotensin II-receptorblockerare på hjärt-angiotensin-konverterande enzym 2. Cirkulation. 2005;111:2605–10.
6. Ferrario CM, Ahmad S, Groban L. Mekanismer genom vilka angiotensin-receptorblockerare ökar ACE2-nivåerna. Nat Rev Cardiol. 2020;17:378.
7. Patel VB, Clarke N, Wang Z, Fan D, Parajuli N, Basu R, et al. Angiotensin II-inducerad proteolytisk klyvning av myokardial ACE2 medieras av TACE/ADAM-17: en positiv återkopplingsmekanism i RAS. J Mol Cell Cardiol. 2014;66:167–76.
8. Huang ML, Li X, Meng Y, Xiao B, Ma Q, Ying SS, et al. Uppreglering av angiotensin-omvandlande enzym (ACE) 2 i leverfbros av ACE-hämmare. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010;37:e1-6.
9. Pinto BGG, Oliveira AER, Singh Y, Jimenez L, Goncalves ANA, Ogava RLT, et al. ACE2-uttrycket ökar i lungorna hos patienter med samsjukligheter associerade med allvarlig covid-19. J Infect Dis. 2020;222:556–63.
10. Hofmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 cellinträde beror på ACE2 och TMPRSS2 och blockeras av en kliniskt bevisad proteashämmare. Cell. 2020;181:271-280.e278.