APOL1 nefropati: från genetik till kliniska tillämpningar

Abstrakt

Förekomsten av många typer av svår njursjukdom är mycket högre hos svarta än hos de flesta andra rasgrupper. Mycket av denna skillnad kan nu tillskrivas genetiska varianter i apoL1 (apoL1) genen, en gen som endast finns hos individer av nyare afrikansk härkomst. Dessa varianter ökar kraftigt förekomsten av hypertoniassocierad ESKD, FSGS, HIV-associerad nefropati och andra former av icke-diabetisk nefropati. Vi diskuterar populationsgenetiken för APOL1 riskvarianter och det kliniska spektrumet av APOL1 nefropati. Vi överväger sedan kliniska problem för praktiserande nefrologer som tar hand om patienter som kan ha APOL1 nefropati.

Nyckelord

APOL1 nefropati; Genetik; Kliniska tillämpningar;Cistanche fördelar.

Introduktion

Förekomsten av många typer av svår njursjukdom är mycket högre hos svarta än hos andra raser. 2010 identifierade forskare genetiska varianter i apoL1-genen som till stor del förklarar denna stora hälsoskillnad. Under det senaste decenniet har forskare etablerat den underliggande populationsgenetiken och epidemiologin för APOL1. Den biologiska förståelsen av APOL1 riskvarianter har utvecklats på molekylär nivå. Djurmodeller har rekapitulerat nyckelaspekter av sjukdomen. Den nuvarande kliniska tillämpningen av genotypning av APOL1 har varit mycket kontroversiell, även om det finns liten konsensus bland läkare. Många grupper inom bioteknik och akademi undersöker behandlingar för APOL1 nefropati, och vi betraktar APOL1 nefropati ur läkarens perspektiv och hur den kan förändras inom en snar framtid.

Klicka här för att vetaeffekterna av Cistanchepå njure

APOL1 Biologi: Grunderna

APOL1-genen är en av de sex medlemmarna i APOL-genfamiljen på human kromosom 22. Anmärkningsvärt är att APOL1 saknas i alla icke-primatarter, finns endast hos ett fåtal primatarter, och har försvunnit från arvsmassan hos vår närmaste släkting, schimpansen. Innan dess upptäckt som en viktig njursjukdomsgen, ansågs APOL1 vara en trypanosom-solubiliserande faktor i mänskligt serum, som skyddar människor, gorillor, babianer och vissa gamla världens apor från den vanliga afrikanska trypanosomen. Två patogena APOL1-genvarianter uppstod hos människor i Afrika söder om Sahara för tusentals år sedan, och frekvensen av dessa varianter ökar snabbt i afrikanska populationer eftersom de förbättrar skyddet mot dödliga underarter av trypanosomer som orsakar akut och kronisk afrikansk sömnsjuka. Eftersom dessa riskvarianter uppstod efter expansionen av populationer utanför Afrika till andra delar av världen, har APOL1 njurriskvarianter endast observerats hos individer med nyligen afrikansk härkomst.

En riskvariant som kallas G1 innehåller två aminosyrasubstitutioner (S342G och I384M) nära C-terminalen av APOL1 (1,2) (Figur 1). Den andra riskvarianten som kallas G2 är en deletion med två aminosyror (del388N389Y) som sker i samma funktionella domän av APOL1 som G1. Den icke-risk-APOL1-allelen kallas G0, även om den innehåller flera sekvenser med något olika funktionella egenskaper. Eftersom en person ärver en kopia av APOL1-genen från varje förälder, har en person noll, en eller två APOL1-riskalleler. Att ärva två APOL1-riskvarianter (en på varje kromosom) ökar kraftigt risken för njursjukdom, medan nedärvning av en APOL1-riskallel som mest ger en liten riskökning, som annars inte skulle öka, beroende på den kliniska situationen. Det faktum att APOL1-riskalleler verkar öka risken för njursjukdom i ett recessivt nedärvningssätt är förvånande med tanke på att de flesta bevis hittills tyder på att G1 och G2 är vinst-of-function varianter, vilket innebär att de får en viss förmåga att skada njure snarare än att förlora någon väsentlig funktion. Det har rapporterats att en individ utan funktionell APOL1 men med till synes helt normal njurfunktion infekterades med en trypanosom som normalt endast infekterar värdar med nedsatt immunförsvar. APOL1 är en medfödd immunitetsgen involverad i patogenförsvar och dess roll i njurutveckling eller väsentlig njurfunktionen är inte känd. Under vissa miljöförhållanden kan APOL1 krävas för njurhälsa. APOL1 cirkulerar vid höga nivåer i blodet, men experimentella data tyder på att låga nivåer av APOL1 i vävnader kan öka dramatiskt i en inflammatorisk miljö.

Cistanche-extrakthar använts i århundraden inom traditionell kinesisk medicin för dess potentiella hälsofördelar, inklusive dess effekter på njurinflammation. Inflammation är ett naturligt svar från kroppens immunsystem på skador, infektioner eller stress. Kronisk inflammation kan dock bidra till utveckling och progression av njursjukdom.

Studier har visat att Cistanche-extrakt har antiinflammatoriska egenskaper som kan hjälpa till att minska njurinflammation. Cistanche-extrakt innehåller flera bioaktiva föreningar, inklusive Echinacoside och Verbascoside, som har visat sig reglera produktionen av inflammatoriska cytokiner och enzymer.

En studie utförd på råttor med njurinflammation visade att behandling med Cistanche-extrakt minskade nivåerna av inflammatoriska cytokiner och förbättrade njurfunktionen. En annan studie utförd i mänskliga njurceller fann att Cistanche-extrakt undertryckte aktiveringen av inflammatoriska signalvägar.

Även om dessa studier tyder på att Cistanche-extrakt kan hjälpa till att minska njurinflammation, behövs mer forskning för att bekräfta dessa fynd och bestämma den optimala dosen och behandlingens varaktighet. Dessutom är det viktigt att notera att Cistanche-extrakt inte bör användas som ersättning för medicinsk behandling eller rådgivning.

Sammanfattningsvis har Cistanche-extrakt potentiella antiinflammatoriska egenskaper som kan hjälpa till att minska njurinflammation. Ytterligare forskning behövs dock för att bekräfta dessa fynd och bestämma den optimala användningen av Cistanche-extrakt vid hanteringen av njursjukdom.

Standardiserad Cistanche

Det är inte klart hur det biologiska beteendet hos APOL1-riskvarianterna G1 och G2 skiljer sig från det för G0. En stor hypotes är att APOL1-riskvarianter kan bilda porer i njurcellmembranet på ett sätt som mycket liknar hur APOL1 perforerar trypanosomers organeller (Figur 2). Andra forskare har föreslagit att riskvariant överuttryck leder till mitokondriell dysfunktion och skada. Överraskande nog finns det dock lite konsensus om de specifika molekylära mekanismerna som leder till APOL1-nefropati, eller till och med de celltyper som skadas av APOL1. APOL1 nefropati i form av hög proteinuri tyder på att podocyter kan vara platsen för skada och att mus podocytspecifikt APOL1 överuttryck utlöser njurdysfunktion, medan tubulär cell APOL1 överuttryck inte gör det. APOL1 nefropati med låg proteinuri, såsom hypertoni-associerad CKD, kanske inte primärt är podocytdriven. Experiment på mänskliga celler, transgena möss, zebrafiskar, jäst och flugor har alla använts för att förstå det biologiska beteendet hos APOL1, och den rådande uppfattningen är att både högriskgenotypen (tvåriskalleler) och ökat uttryck kan krävas för utveckling av APOL1 njursjukdom. De specifika triggers som kan öka APOL1-uttrycket diskuteras nedan.

APOL1 nefropati: En gen, många sjukdomar över hela APOL1-spektrumet

APOL1-riskvarianter leder till en avsevärd ökning av känsligheten för många olika typer av njursjukdomar som tidigare ansetts representera olika individer (Figur 3). Förhållandet mellan de två riskvarianterna var ungefär 7-10 för hypertoniassocierad ESKD (H-ESKD), 17 för FSGS och 29-89 för HIV-nefropati. Det faktum att samma alleler vanligtvis anses vara överordnade riskfaktorer för vaskulär sjukdom (H-ESKD), podocyt glomerulär sjukdom (FSGS) och infektionssjukdomar (HIV-associerad nefropati [HIVAN]) som överväldigande riskfaktorer, tyder på att dessa sjukdomar drivs av liknande eller åtminstone överlappande mekanismer. Därför kan det vara mer användbart att betrakta dessa sjukdomar som en del av APOL1 nefropatispektrum snarare än som oberoende sjukdomstillstånd hos individer med högriskgenotyper. APOL1-riskvarianter är också associerade med en hög förekomst av ESKD hos patienter med lupusnefrit och en kollapsad nefropatifenotyp som komplicerar sjukdomar som lupusnefrit och membranös nefropati. I vissa sällsynta fall kan kollapsad glomerulopati (även känd som kollapsad FSGS) hos individer med APOL1-högriskgenotyper orsakas av terapeutisk administrering av IFN. Hög IFN-status kan vara en vanlig koppling mellan olika typer av APOL1-njursjukdom som har kollapsade funktioner.

Effekten av APOL1-riskalleler varierar över åldersspektrumet och påverkas signifikant av bakgrundsfrekvensen av njursjukdom. För unga vuxna, när prevalensen av njursjukdom är typiskt låg, är fördelningsförhållandet som ges av APOL1-varianter mycket stort, vilket ses i FSGS. I den ursprungliga studien som kopplade APOL1-varianten till FSGS var medelåldern för patienterna 22 år. I sen vuxen ålder var förhållandet mellan APOL1 som orsakade njursjukdom mycket lägre, möjligen delvis på grund av den högre bakgrundsfrekvensen av sjukdomar, men också för att de mest mottagliga individerna redan kan ha APOL1 njursjukdom. Detta visades av studier där inklusions- och uteslutningskriterier endast beaktade de individer som nått en viss ålder utan CKD, vilket resulterade i en lägre effekt av APOL1-riskvarianter bland deltagarna. Ett exempel är analysen från studien Aterosklerosrisk i gemenskaper, som inkluderade deltagare i åldrarna 45 till 64 år (exklusive de med CKD vid baslinjen), där förhållandet mellan APOL1-riskvarianter som ledde till CKD-händelser endast var cirka 1,5. Populationsbaserade kohortstudier som inkluderar yngre deltagare, såsom Dallas Heart Study eller CARDIA-studien, tenderar att visa större effektstorlekar för CKD och/eller proteinuri. Ett högre förhållande av APOL1 observeras ofta i tydliga endpoints (t.ex. biopsibekräftad FSGS/sviktande njursjukdom eller ESKD), medan ett lägre förhållande är typiskt i kontinuerliga variabler (t.ex. minskad GFR eller ökad proteinuri) (Figur 1). Större studier, som Million Veterans Project och "All of Us", kommer att förfina vår kunskap om APOL1 nefropati över hela livsspektrat.

APOL1 Riskvarianter hos barn

Individer börjar i barndomen. Även om de absoluta värdena är låga, ökar APOL1-riskgenotyper sannolikheten för FSGS/nefrotiskt syndrom. Även om apol1-medierad njursjukdom hos proteinuriska svarta barn diagnostiseras vid en högre ålder än i icke-apol1-orsaker, kan sjukdomen vara mer aggressiv, med lägre eGFR vid diagnos och större årlig eGFR-minskning (mer än 10 procent per år i två olika årskullar). I likhet med vuxna ökar proteinurisk nefropati kraftigt hos barn som bär på hiv- och APOL1-högriskgenotyper. Barn och unga vuxna med högriskgenotyper och FSGS verkar vara mer benägna att utveckla ESKD, medan det inte finns några bevis för att patienter med och utan APOL1-riskgenotyper svarar olika på behandling med standardimmunsuppressiva regimer.

APOL1 riskvarianter kan utöva sitt inflytande redan före barndomen. En studie fann att den fetala genotypen APOL1 ökade risken för havandeskapsförgiftning under graviditeten, medan moderns genotyp inte hade någon signifikant effekt. Hos svarta barn med glomerulär sjukdom var frekvensen av för tidig födsel mer än fyra gånger högre hos patienter med hög risk för APOL1, vilket ytterligare stöder en potentiell roll för APOL1 i moderkakan, även om genotypen av APOL1 i allmänhet inte hade någon signifikant effekt på för tidig födsel i svarta barn utan njursjukdom.

Cistanche-tillskott

Global börda av APOL1 nefropati

De allra flesta rapporter om epidemiologin av APOL1 har kommit från USA. Andra studier från Afrika har visat att APOL1-nefropati är vanligt i andra populationer av afrikansk härkomst och att alla icke-genetiska faktorer som bidrar till ektopiska sjukdomar måste vara geografiskt utbredda. I Afrika är APOL1-riskalleler mycket koncentrerade i Västafrika, medan de finns mer sällan i östra och södra Afrika. Till exempel kan vissa populationer i Nigeria eller Ghana ha en kombinerad riskvariant allelfrekvens på mer än 50 procent (25 procent för högriskgenotyper), medan individer i Etiopien, Sudan och Somalia har en mycket låg sannolikhet att ha två APOL1 riskvarianter. Således har en individ från Nigeria och en individ från Etiopien utvärderade på en njurklinik för nedsatt njurfunktion signifikant olika sannolikheter före testet att ha APOL1 nefropati, vilket kan påverka kliniskt beslutsfattande och folkhälsopolitik.

Nyligen genomförda studier av svarta blandraspatienter i dialys i Brasilien har visat att APOL1-riskalleler också är vanliga i geografiskt olika världsbefolkningar och bidrar till bördan av njursjukdom i dessa populationer. Eftersom latinamerikaner vanligtvis har en viss grad av afrikansk härkomst, kan de ha APOL1-högriskgenotyper och löpa risk för APOL1-nefropati. Förekomsten av APOL1-riskvarianter varierar kraftigt mellan latinamerikanska populationer, med en mycket högre frekvens i karibiska populationer i förhållande till andelen afrikanska härkomster än i mexikanska eller centralamerikanska populationer.

Hur vanligt är APOL1-associerad njursjukdom?

Cirka 75 procent av svarta FSGS-patienter har en högriskgenotyp APOL1. Bland svarta patienter med primär FSGS är de mer benägna att ha apol1-relaterad sjukdom. På liknande sätt har cirka 50 procent av svarta patienter med hypertoni-tillskriven ESKD en högrisk-APOL1-genotyp. Dessa varianter jämförs vanligtvis med andra njursjukdomsvarianter med starka effektstorlekar. Om en nefrolog ställer den kliniska frågan "Vad är orsaken till min patients sjukdom", bestäms svaret av APOL1 risk genotypstatus. Detta gäller inte bara afrikaner eller svarta utan även grupper med betydande afrikanska anor, som latinamerikaner. Det finns bevis för att vissa FSGS-patienter som identifierar sig som vita kan ha APOL1-njurriskalleler och betydande okända nya afrikanska härkomster, även om mer data behövs om hur ofta detta inträffar. Vi noterar att ett överraskande antal FSGS diagnostiska testpaneler fortfarande inte inkluderar riskvarianten APOL1, vilket kan leda till underdiagnos.

Livstidsrisken för kliniskt signifikant njursjukdom hos individer med båda APOL1-riskallelerna är fortfarande osäker. Under tiden före HAART utvecklade cirka 50 procent av HIV-bärarna och båda riskallelerna HIVAN. i den allmänna befolkningen utvecklar cirka 4 procent av individer med högriskgenotyper FSGS, jämfört med cirka 0,25 procent av svarta individer med icke-högriskgenotyper. Vissa uppskattningar tyder på att livstidssannolikheten för ESKD hos bärare av högriskgenotyper kan vara så hög som 15 procent, en siffra som behöver förbättras. Med tanke på att CKD och proteinuri signifikant ökar risken för dödsfall i hjärt-kärlsjukdom före ESKD, misstänker vi att individer med APOL1-högriskgenotyper löper minst dubbelt så stor risk att utveckla kliniskt signifikant njursjukdom som de 15 procent som uppskattas för ESKD.

APOL1-riskvarianter är ovanliga eftersom de är vanliga och robusta. APOL1 nefropati är inte en mendelsk sjukdom, men genotypen APOL1 är också mer förutsägande än de flesta genetiska varianter som orsakar vanliga komplexa sjukdomar som diabetes, högt blodtryck eller kronisk njursjukdom. Denna egenskap gör tillämpningen av APOL1 genetisk testning till en utmaning utan många tydliga prejudikat. Nedan beskriver vi en rad kliniska scenarier och försöker överväga fördelarna och nackdelarna med att tillämpa APOL1-testning på klinisk vård. Tills APOL1-specifika terapier har utvecklats kan APOL1-testning hjälpa läkare att förstå etiologin bakom en patients njursjukdom, men i de flesta fall kan den ännu inte användas som vägledning för behandling (förutom för potentiella transplantationsrelaterade beslut). Vi vill betona att dessa exempel är baserade på kliniska bedömningar som framför allt tillhandahålls av befintliga observationsdatauppsättningar och att bättre data och systematiska tester i allmänhet kommer att behövas för att validera dess effektivitet.

Herba Cistanche

Transplantation: Från mekanism till klinisk nytta

Data från transplantation bidrar till förståelsen av APOL1-biologin. Flera studier har visat att APOL1-riskdonatornjurar misslyckas i högre grad än icke-risknjurar, medan mottagarens APOL1 genotyp inte har visats påverka transplantatöverlevnaden (Figur 4). Dessa observationer överensstämmer med uppfattningen att renal APOL1, snarare än cirkulerande APOL1 producerad i första hand av levern, är en nyckelfaktor till APOL1 nefropati. Experimentella data från modellsystem och avsaknaden av korrelation mellan cirkulerande APOL1-nivåer och njursjukdom stöder ytterligare humantransplantationsdata att njure, snarare än cirkulerande APOL1, är den primära drivkraften för APOL1-nefropati.

Den kliniska betydelsen av dessa data är mindre okomplicerad. En pågående multicenterstudie, APOLLO, syftar till att fastställa resultaten av APOL1-transplantation hos både mottagare och donatorer. Under tiden har många centra börjat utföra genetiska APOL1-tester i transplantationsmiljön, och kliniska rekommendationer baseras ofta på resultaten av dessa tester.

För donatorer har rapporter visat en ökad förekomst av njursvikt efter donation i högrisk-APOL1-genotyper jämfört med lågriskgenotyper. Det är oklart i vilken utsträckning den högre prevalensen hos dessa donatorer återspeglar det faktum att njurdonation är den andra attacken som utlöser APOL1-nefropati, att förlust av njurreserv avslöjar redan existerande subklinisk njurdysfunktion, eller att donatorer med högriskgenotyper vanligtvis har en högre förekomst av familjehistoria av njursjukdom vid baslinjen. Vissa centra avråder nu aktivt från donation till yngre (50-åriga) högriskbärare av genotyp. Det är också värt att tänka på att den betydande nyttan av bättre resultat för mottagare av levande donatornjurar jämfört med fortsatt dialys (eller till och med jämfört med att få en avliden donatornjure) i vissa fall kan uppväga en viss risk för donatorn. Åtminstone förefaller det nödvändigt att ge både givaren och mottagaren rätt att veta om givaren kan löpa större risk än vad som normalt skulle vara fallet.

Även om mottagarens APOL1-status inte verkar ha någon betydande inverkan på transplantatöverlevnaden, är data från större och prospektivt utformade prövningar fortfarande under behandling för att befästa detta fynd. Under tiden kan mottagare och transplantationsteam behöva väga transplantatets genotyp APOL1 när de bestämmer sig för att få en njure. Användningen av donatornjurens APOL1 genotyp kan signifikant förändra donatorns njurriskindex. När mer data blir tillgänglig kommer en mer omfattande förståelse av betydelsen av genotypen APOL1 över en rad donator- och mottagargenotyper och orsakerna till primär njursjukdom att bli tydligare.

Referenser

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Association of trypanolytic ApoL1 variants with kidney disease in African Americans. Science 329: 841–845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense-mutationer i APOL1-genen är starkt associerade med njursjukdom i slutstadiet risk som tidigare tillskrivits MYH9-genen. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoprotein L1 och njursjukdom hos afroamerikaner. Trender Endocrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1 nefropati: En detektivhistoria för befolkningsgenetik och evolutionär medicin. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: Apolipoprotein L-familjen av programmerad celldöd och immunitetsgener utvecklades snabbt i primater på diskreta platser för värd-patogeninteraktioner. Genome Res 19: 850–858, 2009

6. Friedman DJ: En kort historia om APOL1: En gen som utvecklas. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI är den trypanosomlytiska faktorn i humant serum. Nature 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Människans medfödda immunitet mot afrikanska trypanosomer. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009

9. Molina-Portela MP, Samanovic M, Raper J: Distinkta roller för apolipoproteinkomponenter inom det trypanosomlytiska faktorkomplexet som avslöjas i en ny transgen musmodell. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Genetik av njursvikt och den utvecklande historien om APOL1. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoprotein L1 (APOL1) riskvarianttoxicitet beror på haplotypbakgrunden. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi-infektion kopplad till brist på apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1-nollalleler från en landsbygdsby i Indien korrelerar inte med glomeruloskleros. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Den medfödda immunfaktorn apolipoprotein L1 begränsar HIV-1-infektion. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution av den trypanolytiska faktorn APOL1 av primat. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 nefropati: Från gen till mekanismer för njurskada. Nephrol Dial Transplant 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Aktivitet av trypanosom lytisk faktor: En ny komponent av medfödd immunitet. Future Microbiol 4: 789–796, 2009

18. Samanovic M, Molina-Portela MP, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Trypanosom lytisk faktor, ett antimikrobiellt högdensitetslipoprotein, lindrar Leishmania-infektion. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Plasma apolipoprotein L1-nivåer korrelerar inte med CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Karakterisering av cirkulerande APOL1-proteinkomplex i afroamerikaner. J Lipid Res 57: 120–130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Medfödda immunitetsvägar reglerar nefropatigenen Apolipoprotein L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: Antisense oligonukleotidbehandling lindrar IFN-g-inducerad proteinuri hos APOL1-transgena möss. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 riskvarianter för njursjukdom orsakar cytotoxicitet genom utarmning cellulärt kalium och inducerar stressaktiverade proteinkinaser. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´Y, Botte´C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Per´rez-Morga D, Pays E: Koppling av lysosomal och mitokondriell membranpermeabilisering i trypanolys av APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: BH3-domänoberoende apolipoprotein L1-toxicitet räddad av BCL2 prosurvival-proteiner [publicerad korrigering visas i Am J Physiol Cell Physiol: C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 ger pH-växlingsbar jonpermeabilitet till fosfolipidvesiklar. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Human trypanolytisk faktor APOL1 bildar pH-styrda katjonselektiva kanaler i plana lipiddubbelskikt: Relevans för trypanosomlys. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 njurriskvarianter inducerar mitokondriell dysfunktion. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intracellulära APOL1 riskvarianter orsakar cytotoxicitet åtföljd av energiutarmning. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 njurriskvarianter inducerar celldöd via mitokondriell translokation och öppning av den mitokondriella permeabilitetsövergångsporen. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Transgent uttryck av humana APOL1-riskvarianter i podocyter inducerar njursjukdom hos möss. Nat Med 23: 429–438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 och njursjukdom: Från genetik till biologi. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 genetiska varianter i fokal segmentell glomeruloskleros och HIV-associerad nefropati. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: APOL1 riskvarianter är starkt associerade med HIV-associerad nefropati hos svarta sydafrikaner. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarco´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Lupus nefrit – slutstadiet njursjukdomskonsortium: Njursjukdom i slutstadiet hos afroamerikaner med lupus nefrit är associerad med APOL1. Arthritis Rheumatol 66: 390–396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Apolipoprotein L1 riskvarianter associerade med systemisk lupus erythematosus-associerad kollapsande glomerulopati. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Histopatologisk effekt av APOL1-riskalleler i PLA2Rassocierad membranös glomerulopati. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: Behandling med IFN-alfa, -beta eller -gamma är associerad med kollapsande fokal segmentell glomeruloskleros. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: APOL1-varianter associerade med ökad risk för CKD bland afroamerikaner. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Populationsbaserad riskbedömning av APOL1 på njursjukdom.JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: APOL1 genotyp och rasskillnader i incident albuminuri och njurfunktionsnedgång. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-associerad glomerulär sjukdom bland afroamerikanska barn: ett samarbete mellan Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) och Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE) kohorter. Nephrol Dial Transplant 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: APOL1 riskgenotyper är associerade med tidiga njurskador hos barn i Afrika söder om Sahara. Kidney Int Rep 4: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; FSGS-CT Study Consortium: Kliniska egenskaper och histologi för apolipoprotein L1-associerad nefropati i den kliniska prövningen med FSGS. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: En undersökning av APOL1-riskgenotyper och för tidig födsel i afroamerikanska befolkningskohorter. Nephrol Dial Transplant 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Höga populationsfrekvenser av APOL1-riskvarianter är associerade med ökad prevalens av icke-diabetisk kronisk njursjukdom hos Igbo-folk från sydöstra Nigeria. Nephron Clin Pract 123: 123–128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-associerad njursjukdom i Brasilien. Kidney Int Rep 4: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Effekt av genetisk afrikansk härkomst på eGFR och njursjukdom. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Afrikanska härkomstspecifika alleler och risk för njursjukdom hos latinamerikaner/latinos. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Världsomspännande frekvenser av APOL1 njurriskvarianter. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: Genetisk risk för APOL1 och njursjukdom hos barn och unga vuxna med afrikansk härkomst. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Divers J: Apolipoprotein L1-genvarianter hos avlidna organdonatorer är associerade med njurallograftsvikt. Am J Transplant 15: 1615–1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: APOL1 genotyp och njurtransplantationsresultat från avlidna afroamerikanska donatorer. Transplantation 100: 194–202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The APOL1-genen och allotransplantatöverlevnad efter njurtransplantation.AmJ Transplant 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: APOL1 genotypen av afroamerikanska njurtransplantationsmottagare gör påverkar inte 5-års allotransplantatöverlevnad. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Det mesta av ApoL1 utsöndras av levern. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Plasmanivåer av riskvariant APOL1 inte associerar med njursjukdom i en populationsbaserad kohort. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: APOL1 långsiktiga njurtransplantationsresultat nätverk-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 genotyp och njurfunktion av svarta levande donatorer. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein L1 och risk för kronisk njursjukdom hos unga potentiella levande njurdonatorer. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Praktiska överväganden för APOL1-genotypning i den levande njurdonatorutvärderingen. Transplantation 104: 27–32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Effekt av att ersätta ras med genotyp av apolipoprotein L1 vid beräkning av riskindex för njurdonator . Am J Transplant 17: 1540–1548, 2017

David J. Friedman och Martin R. Pollak