Tillämpning av C5-hämmare vid glomerulära sjukdomar 2021

Abstrakt

Komplementvägen är en viktig mekanism i medfödd immunitet, men den är också involverad i flera patologier. För njursjukdomar ledde starka bevis på en dysreglering i den alternativa vägen vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) till användningen av eculizumab, den första anti-C5-hämmaren som finns tillgänglig i klinisk praxis. Intensiv grundforskning resulterade i utvecklingen av efterföljande nya läkemedel, såsom långverkande C5-hämmare, orala läkemedel eller antagonister av C5aR, receptorn för C5a. Nya data inom området C5-hämning vid glomerulära sjukdomar är fortfarande begränsade och fokuserar främst på 1) effekten av eculizumab, en långverkande C5-hämmare i aHUS, och 2) användningen av avacopan, en C5aR-antagonist vid antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsvaskulit. Flera nya studier som pågår eller planeras under de närmaste åren kommer att utvärdera effekten av C5-hämning vid sekundär trombotisk mikroangiopati, C3-glomerulopati, membranös nefropati eller immunglobulin A-nefropati.

Nyckelord

ANCA-associerad vaskulit, komplementhämmare, C5-hämmare, hemolytiskt uremiskt syndrom, njursjukdomar, trombotiska mikroangiopatier

Introduktion

Antikomplementterapier utvecklades först för att behandla paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH), en klonal hematopoetisk stamcellsstörning, som resulterar i frånvaron av CD59, en regulator av komplementsystemet, på ytan av drabbade röda blodkroppar. Patienter med PNH upplever komplementberoende intravaskulär hemolys som till största delen försvinner med administrering av eculizumab, en humaniserad anti-C5-antikropp [1]. Detta var den första genombrottsindikationen för detta läkemedel.

Det andra genombrottet inträffade när eculizumab introducerades inom nefrologiområdet. Efter att det visade sig att det finns en dysreglering av den alternativa vägen vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS), användes eculizumab för att behandla sjukdomen. Det visade imponerande resultat, med en minskning av njursjukdom i slutstadiet från 50 procent vid 1 år i historiska kohorter till 6 procent –15 procent efter behandling [2–5].

Genom att blockera den terminala delen av komplementsystemet inaktiveras medfödd immunitet delvis, särskilt mot inkapslade bakterier. Även om dessa terapier då är en riskfaktor för invasiva meningokockinfektioner, kan infektion effektivt förebyggas genom vaccination och profylaktisk antibiotikabehandling.

Denna översyn kommer att fokusera på de senaste rönen om användningen av anti-C5 läkemedel vid glomerulär sjukdom. Flera andra komplementhämmare (hämmare av lektinvägen, faktor B, etc.) har utvecklats och håller på att utvärderas – eller kommer att utvärderas i framtiden – för glomerulära sjukdomar. Dessa kommer dock inte att diskuteras i denna översikt.

Klicka här för att veta vad Cistanche är

Kompletteringssystem: grunderna

Komplementsystemet kan aktiveras genom tre vägar: den klassiska vägen, den mannosbindande lektinvägen och den alternativa vägen (Fig. 1). Av dessa aktiveras den klassiska vägen efter igenkänning av immunkomplex av C1q, och lektinvägen aktiveras huvudsakligen av mikrobiella ytor, medan den alternativa vägen aktiveras spontant av fenomenet "tick-over". Den alternativa vägen förstärker svaret för de två första vägarna eller kan aktiveras av properdin.

Figur 1. Komplementsystem: en sammanfattning. Komplementsystemet kan aktiveras genom tre vägar: den klassiska vägen, den mannosbindande lektinvägen och den alternativa vägen. Den klassiska vägen aktiveras efter igenkänning av immunkomplex, och lektinvägen aktiveras huvudsakligen av mikrobiella ytor, medan den alternativa vägen aktiveras spontant av fenomenet "tick-over". Den alternativa vägen förstärker svaret för de två första vägarna. Dessa vägar leder till bildandet av ett C3-konvertas, som klyver C3 till C3a och C3b. C3b inkorporeras sedan för att bilda ett C5-konvertas, som klyver C5 till C5a och C5b. C3a och C5a är proinflammatoriska molekyler. C5b, tillsammans med C6, C7, C8 och C9, leder till bildandet av membranattackkomplexet (MAC), vilket resulterar i cellys.

Dessa vägar leder till bildandet av ett C3-konvertas (C4bC2a för de klassiska vägarna och lektinvägarna eller C3bBb för den alternativa vägen) som klyver C3 till C3a och C3b. C3b inkorporeras sedan för att bilda ett C5-konvertas (C4bC2aC3b för de klassiska vägarna och lektinvägarna eller C3bBbC3b för den alternativa vägen) som klyver C5 till C5a och C5b. C3a och C5a, kallade anafylatoxiner, är proinflammatoriska molekyler som, efter ligering till deras inflammatoriska cellreceptorer, utlöser en frisättning av proinflammatoriska cytokiner och vasoaktiva medel. Samtidigt främjar C3b i sig opsonisering. Tillsammans med C6, C7, C8 och C9 leder C5b till bildandet av membranattackkomplexet, vilket resulterar i cellys (endotelceller, bakterier, etc.) [6].

Komplementsystemet, särskilt den spontana tick-over, kräver noggrann kontroll, vilket antas av inhibitorer såsom faktor H, faktor I, monocytkemotaktisk protein (MCP) och CD55. Dessa proteiner är involverade vid flera kontrollpunkter för att innehålla reaktionen [6].

Glomerulär avsättning av membranattackkomplexet har rapporterats hos en stor del av patienter med olika njursjukdomar men är lokaliserad varierande beroende på sjukdomen, såsom längs kapillärväggen vid membranös nefropati och lupus; i mesangium vid immunglobulin A (IgA) nefropati och lupus; eller genom hela glomerulus vid C3 glomerulopati (C3G), aHUS och antineutrofil cytoplasmatisk antikropp (ANCA)-associerad vaskulit. Det är frestande att testa effektiviteten av anti-C5-terapier under dessa tillstånd, men komplementsystemets orsaksroll är fortfarande oklar i en majoritet av dessa sjukdomar (tabell 1) [7].

De flesta av de terapier som hittills utvecklats för att rikta in sig på C5 hämmar klyvningen av C5 till C5a och C5b, men andra läkemedel har en annan verkningsmekanism - till exempel blockerar avacopan C5a-receptorn och cemdisiran hämmar C5-produktionen i hepatocyter. Egenskaperna hos dessa C5-hämmande läkemedel visas i fig. 2.

Figur 2. Anti-C5-terapier. (A) En sammanfattning av de olika mekanismerna för hämning av den terminala vägen. Cemdisiran, en RNA-hämmare, blockerar produktionen av C5 i hepatocyter. Eculizumab, eculizumab, crovalimab och nomakopan hämmar klyvningen av C5 till C5a och C5b. Avacopan är en antagonist av C5a-receptorn involverad i inflammationsvägar. (B) En sammanfattning av de olika egenskaperna hos anti-C5-terapier vid njursjukdomar.

aHUS, atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom; ANCA, antineutrofil cytoplasmatisk antikropp; IgAN, immunglobulin A nefropati; IV, intravenöst; MAb, monoklonal antikropp; MAC, membranattackkomplex; RNAi, ribonukleinsyrainhibitor; SC, subkutant; TMA, trombotisk mikroangiopati.

Cistanche-extrakt

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

I nästan 10 år har anti-C5-terapi för aHUS gett imponerande resultat, med en signifikant minskning av antalet patienter i kronisk dialys efter aHUS, en samtidig ökning av antalet patienter med bibehållen njurfunktion och en liknande ökning av antal patienter med fungerande transplantat efter transplantation för aHUS [8]. 2021 blev nya data tillgängliga angående säkerhetsprofilen, konsekvenserna av utsättning och fördelarna med eculizumab, en ny anti-C5-hämmare.

När det gäller säkerheten för eculizumab, en {0}}års säkerhetsanalys från en registerkohort av 865 patienter (535 vuxna och 330 barn) behandlade med mer än eller lika med 1 dos av eculizumab för indikationen aHUS har rapporterats [9]. Denna grupp jämfördes med 456 aHUS-patienter som aldrig hade behandlats (307 vuxna och 149 barn). Meningokockinfektion inträffade hos ett barn och två vuxna, vilket motsvarar 0,11 respektive 0,17 händelser per 100 patientår. Av de tre patienterna med invasiva meningokocksjukdomar hade två inte fått antibiotikaprofylax. Andra patienter löpte också risk för allvarlig infektion (t.ex. aspergillusinfektioner eller infektioner på grund av inkapslade bakterier som Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae och Haemophilus influenzae), med en frekvens av 7,48 händelser per 100 patientår hos vuxna och 5,15 händelser 100 patientår hos barn. Som jämförelse hade kontrollgruppen 6,17 respektive 1,12 händelser per 100 patientår. Döden inträffade hos 4,7 procent av de behandlade vuxna och 1,8 procent av de behandlade barnen. Infektion förblev den främsta dödsorsaken och var ansvarig för 33 procent av fallen. I den behandlade kohorten var döden mindre frekvent i gruppen obehandlade vuxna (9,9 procent) men oftare än hos obehandlade barn (0 procent). Denna skillnad kan förklaras av den hypotetiska svagheten hos obehandlade vuxna patienter och av mindre allvarlig sjukdom i pediatrisk miljö [9].

Den betydande informationen om invasiva meningokockinfektioner har bekräftats i en registerstudie inklusive PNH- och aHUS-patienter [10] och de med neuromyelit optica [11]. Det rapporterades som 0,25 respektive 0,54 händelser per 100 patientår. På grund av systematisk vaccination mot de olika serotyperna av meningokocker, ACYW och B, och användningen av penicillinprofylax, har infektionsfrekvensen rutinmässigt minskat sedan 2010 och dödligheten har varit mycket låg.

Med tanke på infektionsrisken och kostnaden för behandling måste utsättning av eculizumab diskuteras och vägas mot risken för återfall av aHUS. En nyligen genomförd prospektiv studie [12] innefattande 55 patienter (både pediatriska och vuxna) med en historia av aHUS behandlade med eculizumab studerade resultatet efter utsättning av läkemedel. Bland dessa patienter hade 51 procent en komplementgenvariant associerad med aHUS. Av patienter utan genetiska varianter upplevde endast en återfall. Detta unika fall omklassificerades efter studien som medfödd trombotisk trombocytopen purpura (ADAMTS13-aktivitet vid 5 procent och en patogen variant i ADAMTS13-genen). Bland patienter som har en variant av komplementgener var återfall vanligare (12 av 28 patienter, 42,9 procent). Dessa återfall inträffade huvudsakligen under eller efter en infektion. Patienter bör därför övervakas noggrant, särskilt kring infektionsepisoder. Frekvensen av återfall kunde överskattas eftersom 16 procent av patienterna redan hade upplevt mer än eller lika med 1 återfall före inklusionen [13]. Multivariat analys visade en ökad risk för återfall för de patienter som behandlades med eculizumab med en plasmalöslig C5b9 på större än eller lika med 300 ng/ml i början av studien. Dessa skov behandlades med eculizumab och 11 av 13 patienter återfick sina kreatininnivåer vid baslinjen. Under hela studien administrerades inte eculizumab under en median av 24 månader, och kostnadsbesparingarna uppskattades till €32,000,000 [12].

Ravulizumab, en annan humaniserad monoklonal antikropp som riktar sig mot samma epitop på C5-proteinet som eculizumab, har visat lovande resultat i aHUS [14]. Detta läkemedel konstruerades från eculizumab för att ha en längre halveringstid, vilket resulterar i en infusionshastighet på var 8:e vecka istället för varannan vecka med eculizumab. Denna fas III-studie (ALXN1210-aHUS-311) visade att eculizumab kunde inducera ett fullständigt svar på trombotisk mikroangiopati (TMA) hos 53,6 procent av patienterna inom 26 veckor. En förbättring av njurfunktionen observerades hos 68 procent av patienterna, och dialysavvänjning var möjlig hos 58 procent av patienterna i dialys vid baslinjen. Denna studie var en enarmad studie och var inte utformad för att jämföra natalizumab och eculizumab. I C10-004-studien som utvärderade effekten av eculizumab i aHUS erhölls följande resultat [2]: ett fullständigt TMA-svar uppnåddes hos 56 procent av patienterna, någon förbättring av njurfunktionen hos 54 procent av patienterna och bland dem som dialyserades vid baslinjen kunde 83 procent avvänjas från denna teknik. Skillnaden i graden av dialysavvänjning mellan natalizumab och eculizumab (58 procent mot 83 procent) väckte dock oro [15]. Detta kan förklaras av de olika definitioner och populationer som ingår i de två studierna. Populationerna skilde sig åt med inkluderandet av 1) asiatiska centra med ett signifikant mindre komplett njursvar och 2) färre patienter med en patogen variant i komplementrelaterade gener (57 procent i eculizumabgruppen mot 31 procent i eculizumabgruppen) [16 ]. Mediantiden för att uppnå ett fullständigt TMA-svar ökade också bland patienter som behandlades med eculizumab (86 dagar kontra 57 dagar). Inom förlängningsperioden för ALXN1210- aHUS-311-studien [16] uppnådde ytterligare fyra patienter fullständiga TMA-svar, vilket ökade behandlingssvarsgruppen till 61 procent av det totala antalet patienter och njurarna responsen var långvarig. Säkerhetsprofilen för ranibizumab liknar eculizumab i de initiala och utökade studierna men kräver fortfarande bekräftelse i större kohorter. Ravulizumab har också studerats på barn och ungdomar och förefaller säkert och effektivt i en prospektiv okontrollerad studie innefattande 18 patienter som inte tidigare har fått komplementhämmare [17].

Enkelmolekylen krovalimab kommer att undersökas i en fas III-studie (COMMUTE-a och -p) för indikation av aHUS hos vuxna eller pediatriska patienter. Crovalimab är en långverkande C5-hämmare som kan administreras subkutant.

Slutsatsen är följande.

• Anti-C5-terapier medför en risk för infektiösa komplikationer i verkligheten, men risken för invasiv meningokockinfektion kan moduleras med lämpliga vaccinationer och antibiotikaprofylax.

• Eculizumab kan sättas ut hos aHUS-patienter, vilket leder till en återfallsfrekvens på<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulizumab, en annan anti-C5-terapi, med längre halveringstid, är effektiv vid aHUS, men dess noninferiority jämfört med eculizumab har hittills inte fastställts i jämförande studier.

Cistanche pulver

Andra trombotiska mikroangiopatier

Medan den kausala rollen för den alternativa vägen är väl beskriven i aHUS, är den mindre tydlig i andra former av TMA, t.ex. Shigatoxin-associerat hemolytiskt uremiskt syndrom (STEC-HUS) eller sekundära TMAs [18]. Om den alternativa vägen inte är den primära rörelsen av njurskador, skulle anti-C5-terapier inte vara effektiva.

Under utbrottet av STEC-HUS 2011 i norra Europa (främst Tyskland) utvärderades eculizumab i två stora retrospektiva studier och visade ingen effekt för njurresultat eller dödlighet [19,20]. Flera fallrapporter och fallserier har visat en potentiell fördel med eculizumab i sekundära TMA, men alla rapporter är retrospektiva, saknar kontrollgrupper, och den relativa effekten är föremål för en publikationsbias [21,22].

Liknande patientprofiler visas inte i genetiska studier av aHUS eller andra former av TMA. Medan en sällsynt variant (allelfrekvens < 0,1 procent ) i komplementgener eller anti-faktor H-antikroppar finns hos ~50 procent till 60 procent av patienterna med aHUS, finns den bara i ~5 procent av STEC -HUS och sekundära HUS-fall [23,24]. Däremot kan primär aHUS påträffas efter njurtransplantation som ett återfall av den initiala sjukdomen, under eller efter graviditet och under malign hypertoni; i dessa fall finns sällsynta varianter hos 29 procent, 56 procent respektive 51 procent av patienterna [25–27]. Det är viktigt att komma ihåg att genetiska analyser i TMA är komplicerade att tolka och kräver expertis från ett specialiserat laboratorium. Dessutom, eftersom resultaten inte är snabbt tillgängliga, kan terapeutisk behandling inte fördröjas tills genetisk analys utförs.

För att kringgå detta problem har ett funktionstest som ex vivo-analys utvecklats av olika studiegrupper [28]. Den består av inkubering av patientserum in vitro på odlade endotelceller (främst immortaliserade humana dermala mikrovaskulära endotelceller [HMEC-1]) och kvantifiering av C5b9-avlagringar med konfokalmikroskopi. Lovande resultat har publicerats angående aHUS, med hög C5b9-deposition noterad i den akuta fasen av aHUS, som minskar efter remission. Intressant nog, när HMEC-1-celler aktiveras av adenosindifosfat, visade patienter i remission eller till och med de som är asymtomatiska bärare av patogena varianter i komplementgener en ökad deposition av C5b9 [28]. Detta test har utvärderats hos patienter med malign hypertoni och visade att hos 26 patienter hade 18 en massiv deposition av C5b9; vidare inkluderade denna undergrupp alla patienter med en patogen variant i komplementgener (9 av 18, 50 procent) [29]. Detta test har också utvärderats i andra sekundära TMA, och ex vivo komplementaktivering hittades hos en andel av patienterna som varierade mellan 59 procent och 100 procent [30–32], med vissa indirekta bevis på eculizumabs effekt. Det bör betonas att detta funktionella test är svårt att utföra och reproducera i icke-specialiserade laboratorier, så ett robust test som möjliggör snabb identifiering av komplementmedierad aHUS har ännu inte utvecklats. Dessutom saknas starka kliniska bevis på effektiviteten av anti-C5-läkemedel vid sekundär HUS.

I år lanserade Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) en randomiserad, placebokontrollerad klinisk prövning för att utvärdera effekten av eculizumab i vissa sekundära TMA (NCT04743804) men exkluderar till exempel patienter som är gravida eller som har cancer. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) kommer också att utvärdera nomakopan i pediatrisk hematopoetisk stamcellstransplantation-associerad TMA under en fas III, öppen, okontrollerad studie (NCT04784455). Dessa studier kommer att öka vår kunskap om C5-hämning i sekundära TMA.

Cistanche tillägg

C3 glomerulopati

C3G, inklusive dense deposit disease (DDD) och C3 glomerulonefrit (C3GN), är en annan sjukdom som implicerar dysreglering av den alternativa vägen. Vissa patienter bär på en sällsynt variant av komplementrelaterade gener, och andra har autoantikroppar som potentialiserar C3- och/eller C5-konvertas, som C3- och C5-nefritiska faktorer [33]. Denna sjukdom skulle teoretiskt kunna dra nytta av C5-hämning.

Incidensen av denna sällsynta sjukdom är svår att uppskatta och kan variera mellan 1 respektive 3 fall per 1,000,000 personer [33] och eftersom klassificeringen i C3G ännu inte är väldefinierad , är det problematiskt att utföra randomiserade kontrollerade prövningar. Hittills har två retrospektiva studier [34,35] och två prospektiva okontrollerade studier försökt utvärdera effekten av eculizumab för denna indikation [36,37]. Den första studien 2012 var en proof-of-concept-studie som utvärderade effekten av eculizumab hos sex patienter (tre med DDD och tre med C3GN) med en protokollbiopsi efter 1 års behandling. Som en potentiell prediktiv markör för svaret på behandlingen föreslog författarna en förhöjd nivå av lösligt C5b9 i serumet vid initiering av eculizumab. Denna förhöjda sC5b9 gällde endast tre patienter av de sex; varav två hade ett bra kliniskt svar [36]. Följande två studier var retrospektiva serier, den första rapporterade sju patienter (fem med C3GN och två med DDD) [35] och den andra utvärderade alla 26 patienter med C3G som behandlats med eculizumab från ett franskt register [34]. Welte et al. [35] rapporterade gynnsamma resultat (förbättring eller stabilisering av njurfunktionen) hos fem av deras sju patienter. Den franska registerstudien rapporterade ett totalt kliniskt svar hos 23 procent respektive ett partiellt kliniskt svar hos ytterligare 23 procent av patienterna. Faktorer associerade med det övergripande kliniska svaret inkluderade en större andel av snabbt progressiv glomerulonefrit, med en låg uppskattad glomerulär filtrationshastighet vid eculizumab-initiering och närvaron av cellhalvmånar på biopsier. Ingen statistisk skillnad observerades i serumnivån av lösligt C5b9 i denna studie [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Endast tre av de 10 patienterna uppnådde ett svar på behandlingen (två partiell och en fullständig remission), definierat av en minskning med 50 procent av proteinurin och utsöndringen av<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

Det återstår att fastställa om den proximala delen av komplementkaskaden, t.ex. C3, C3a och C3b, faktiskt inte spelar någon större roll i denna sjukdom. För att svara på denna fråga finns det planer på att studera tre molekyler i C3G: iptacopan, en faktor B-hämmare; danicopan, en faktor D-hämmare; och narsoplimab, en lektinvägshämmare.

Sammanfattningsvis kan eculizumab vara till nytta för vissa patienter, till exempel de med halvmåneformiga former av C3G. Dessa observationer är dock baserade på ett lågt antal patienter och bör inte betraktas som rekommendationer.

Antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsvaskulit

Patogenesen av ANCA-associerad vaskulit är känd för att involvera komplementsystemet. Neutrofiler spelar en central roll i denna sjukdom och efter att ha primerats av cytokiner är de ansvariga för endotelskador. Samtidigt inducerar neutrofiler frisättningen av properdin och faktor B, vilket är avgörande för aktivering av alternativ väg. Den alternativa vägen resulterar i generering av C5a, som förstärker det inflammatoriska svaret genom att rekrytera och prima andra neutrofiler [38,39].

I en experimentell modell av adenoassocierade virus i möss fann man att C5a och C5aR var nyckelspelare i vaskulära lesioner [40]. Därefter utvärderades avacopan, en oral antagonist av C5a-receptorer, i två fas II-studier (CLEAR och CLASSIC). CLEAR-studien visade avacopans noninferiority för det kliniska svaret och säkerhetsprofilen i denna patologi [41]. Trots att studien betecknades som en noninferiority-studie, fanns det tecken på större effektivitet för avacopan när man övervägde Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS). Studien inkluderade 67 patienter indelade i tre studiegrupper: högdos prednison (60 mg dagligen), lägre dos prednison (20 mg dagligen) plus 30 mg avacopan två gånger dagligen och 30 mg avacopan två gånger dagligen enbart. CLASSIC-studien utvärderade två olika doser avacopan (10 eller 30 mg två gånger dagligen) i kombination med standardvård (SOC) jämfört med enbart SOC [42]. Den visade också en bra säkerhetsprofil och en högre dos avacopan verkade minska tiden till remission.

Nyligen har det kommit rapporter från en fas III-studie (ADVOCATE) [43] utformad för att jämföra kortikosteroider vs avacopan, både med cyklofosfamid eller rituximab. Kortikosteroidgruppen fick en avsmalnande dos av prednison fram till dag 140, anpassad till varje patients vikt och ålder. Detta motsvarade en startdos på 60 mg prednison för en vuxen som vägde mer än eller lika med 55 kg. Avacopangruppen fick 30 mg två gånger dagligen under de 52 veckorna av studieperioden. Båda grupperna fick också placebo och rituximab i 4 veckor eller cyklofosfamid i 12 veckor, följt av azatioprin vid vecka 15. Användning av glukokortikoider godkändes under screeningsperioden och 75 procent av patienterna fick en prednisonekvivalent dos på 46,7 ± 53,2 mg/dag i avacopangruppen.

Inga skillnader observerades mellan de två grupperna angående remission vid vecka 26 (72,3 procent respektive 70,1 procent för avacopan och kortikosteroider), men avacopan var överlägset för att uppnå ihållande remission vid vecka 52 (65,7 procent respektive 54,9 procent) . Detta är ett viktigt genombrott för anti-komplementterapier eftersom det kan minska den infektionssjukdom som är förknippad med denna sjukdom (alla infektioner hos 68,1 procent respektive 75,6 procent och alla allvarliga opportunistiska infektioner med 3,6 procent respektive 6,7 procent); avacopan och prednison).

Den avsmalnande regimen för prednisongruppen är dock tveksam med avbrott av glukokortikoider vid vecka 20. Avbrottet var snabbare än i andra studier av ANCA-vaskulit, vilket exemplifieras av PEXIVAS-studien, som konserverade glukokortikoider åtminstone fram till vecka 52, även i reducerad dosregim [44]. En metaanalys visade också att längre kurer av glukokortikoider var associerade med färre skov [45]. Denna snabba avvänjning av glukokortikoider kunde öka frekvensen av återfall vid vecka 52 när samtidigt kontinuerlig behandling var tillgänglig i avacopangruppen. Å andra sidan kan det underskatta den smittsamma risken för en längre behandling med glukokortikoider.

Sammanfattningsvis kan avacopan delvis ersätta glukokortikoider vid ANCA-vaskulit för att minska de välkända biverkningarna av kortison, med de gränser som tidigare beskrivits — nämligen en infusion av glukokortikoider hos avacopanpatienter och en snabb avvänjning av glukokortikoider i den andra gruppen.

Cistanche kapslar

Immunglobulin A nefropati och lupus nefrit

IgA nefropati (IgAN) är en mycket vanlig orsak till glomerulonefrit världen över och följaktligen kronisk njursjukdom. Komplementsystemet verkar vara inblandat i sjukdomen, med genomomfattande signifikansstudier som identifierar CFHR-genfamiljen som ett känslighetslokus, med motsatta effekter noterade för individuella CFHR-gener; till exempel är homozygot CFHR1/CFHR3-brist skyddande, medan förhöjda FHR5-plasmanivåer är en oberoende riskfaktor [46]. Frekventa mesangiala avsättningar av IgA med C3 och C5b9 observeras, och det finns till och med en möjlig korrelation mellan intensiteten av C5b9-deposition och sjukdomens svårighetsgrad [7].

Experimentella studier i en IgAN-musmodell visade också att knockout-stammarna för C3aR eller C5aR hade lägre IgA-deposition i mesangium. Användningen av C3aR- och C5aR-antagonister minskade in vitro IgA-inducerad cellproliferation och produktion av interleukin-6 och MCP-1, som är involverade i inflammationsvägar [47]. Få fallrapporter rapporterar en potentiell positiv effekt av C5-hämning [48,49], men inga randomiserade kontrollstudier har ännu publicerats.

En fas II-studie lanserades 2015 för utvärdering av C5aR-antagonisten avacopan i IgAN (NCT02384317), men inga resultat är tillgängliga ännu. En studie av cemdisiran (NCT03841448) planeras för denna indikation. Cemdisiran är en RNA-hämmare som specifikt riktar sig mot levern och blockerar leverproduktionen av C5. Effekten och säkerheten av eculizumab (NCT04564339) kommer att utvärderas hos patienter med proliferativ lupusnefrit eller IgAN i kliniska fas II-prövningar.

Lupus nefrit är en frekvent klinisk manifestation av systemisk lupus erythematosus. Denna sjukdom är associerad med avsättningen av immunkomplexet med komplementkomponenten i den klassiska vägen ("full house-mönster") i njurarna. Vissa musmodeller har visat att det kan vara fördelaktigt att rikta in sig på C3aR eller C5aR för att minska njurinflammation [50].

Sammanfattningsvis kan andra glomerulära sjukdomar som IgAN eller lupusnefrit dra nytta av antikomplementterapier, men det finns inga faktiska bevis för effekt tillgängliga än så länge.

Slutsats

Under de senaste åren har det varit anmärkningsvärda resultat från C5-hämning i primär aHUS, inklusive de som utlösts av graviditet eller efter njurtransplantation, och det har varit intressanta resultat från C5aR-antagonisten vid ANCA-vaskulit. Effekten av dessa läkemedel behöver studeras i större kliniska prövningar och utvärderas i samband med sekundär TMA. Flera försök pågår för närvarande. Nya långverkande C5-hämmare, såsom ranibizumab eller crovalimab, kan lindra bördan av kroniska behandlingar. Subkutana och orala former av komplementhämmare kan också förbättra behandlingstolerans och följsamhet. Viktigt är att C5-blockaden kräver noggrann övervakning såväl som anti-meningokockvaccination och profylaktisk antibioterapi för att minska den infektionsrisken som dessa läkemedel innebär.

Referenser

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. Komplementhämmaren eculizumab vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et al. Terminal komplementhämmare eculizumab hos vuxna patienter med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom: en enarmad, öppen studie. Am J Kidney Dis 2016;68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolytiskt uremiskt syndrom. Lancet 2017;390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal komplementhämmare eculizumab vid atypiskt hemolytiskt-uremiskt syndrom. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et al. Effekt och säkerhet av eculizumab vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom från 2-årsförlängningar av fas 2-studier. Kidney Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Komplement. Första av två delar. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Deposition av membranattackkomplexet i friska och sjuka mänskliga njurar. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et al. Användningen av mycket individualiserad komplementblockad har revolutionerat kliniska resultat efter njurtransplantation och njurepidemiologi av atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom. J Am Soc Nephrol 2019;30:2449– 2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Eculizumab säkerhet: fem års erfarenhet från det globala registret för atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi MP, Marantz JL, et al. Eculizumab vid paroxysmal nattlig hemoglobinuri och atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom: 10-års farmakovigilansanalys. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et al. Långsiktig säkerhet och effekt av eculizumab i aquaporin-4 IgG-positiv NMOSD. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et al. Utsättning av Eculizumab hos barn och vuxna med atypiskt hemolytiskt-uremiskt syndrom: en prospektiv multicenterstudie. Blood 2021;137:2438– 2449.

13. Brodsky RA. Eculizumab och aHUS: att sluta eller inte. Blod 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et al. Den långverkande C5-hämmaren, eculizumab, är effektiv och säker hos vuxna patienter med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom som är naiva som komplement till behandling med hämmare. Kidney Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Är ravulizumab den nya valbehandlingen för atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS)? Kidney Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et al. Långtidseffekt och säkerhet av den långtidsverkande komplement C5-hämmaren eculizumab för behandling av atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom hos vuxna. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et al. Den långverkande C5-hämmaren, eculizumab, är effektiv och säker för pediatriska patienter med atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom som är naivt för att komplettera behandling med hämmare. Kidney Int 2021;100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplement vid sekundär trombotisk mikroangiopati. Kidney Int Rep 2021;6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et al. Bästa stödbehandling och terapeutiskt plasmautbyte med eller utan eculizumab i Shiga-toxin-producerande E. coli O104:H4-inducerat hemolytiskt-uremiskt syndrom: en analys av det tyska STEC-HUS-registret. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et al. Validering av behandlingsstrategier för enterohemorragisk Escherichia coli O104:H4-inducerat hemolytiskt uremiskt syndrom: en fall-kontrollstudie. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Komplementhämmare är användbara vid sekundära hemolytiska uremiska syndrom. Kidney Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Komplementhämmare är inte användbara vid sekundära hemolytiska uremiska syndrom. Kidney Int 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et al. Komplementgenvarianter och Shigatoxinproducerande Escherichia coli-associerat hemolytiskt uremiskt syndrom: retrospektiv genetisk och klinisk studie. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364– 377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et al. Atypiska och sekundära hemolytiska uremiska syndrom har distinkta presentationer och inga vanliga genetiska riskfaktorer. Kidney Int 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et al. Hemolytiskt uremiskt syndrom under graviditet och postpartum. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et al. Effekten av hypertensiva akuta och sällsynta komplementvarianter på presentationen och resultatet av atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom. Haematologica 2019;104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et al. Komplementmutationsassocierad de novo trombotisk mikroangiopati efter njurtransplantation. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et al. Dynamik för komplementaktivering i aHUS och hur man övervakar eculizumab-terapi. Blood 2014;124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostiska och riskfaktorer för komplementdefekter vid hypertensiv akut och trombotisk mikroangiopati. Hypertoni 2020;75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et al. Ett ex vivo-test av komplementaktivering på endotel för individualiserad eculizumab-terapi vid hemolytiskt uremiskt syndrom. Am J Kidney Dis 2019;74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et al. Komplementaktivering och trombotiska mikroangiopatier. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Funktionellt och genetiskt landskap av komplementdysreglering längs spektrumet av trombotisk mikroangiopati och dess potentiella implikationer på kliniska resultat. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R, Appel GB, Blom AM, et al. C3 glomerulopati: förståelse för en sällsynt komplementdriven njursjukdom. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et al. Mönster för kliniskt svar på eculizumab hos patienter med C3 glomerulopati. Am J Kidney Dis 2018;72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et al. Behandling av C3 glomerulopati med eculizumab. BMC Nephrol 2018;19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et al. Eculizumab för täta avlagringar och C3 glomerulonefrit. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et al. C5-konvertasblockad vid membranproliferativ glomerulonefrit: en enarmad klinisk prövning. Am J Kidney Dis 2019;74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogenes och terapeutiska ingrepp för ANCA-associerad vaskulit. Nat Rev Rheumatol 2019;15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. Patogenes av ANCA-associerad vaskulit: färska insikter från djurmodeller. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et al. C5a-receptorblockad (CD88) skyddar mot MPO-ANCA GN. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et al. Randomiserad studie av C5a-receptorhämmare avacopan vid ANCA-associerad vaskulit. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et al. Tilläggsbehandling med avacopan, en oral c5a-receptorhämmare, hos patienter med antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad vaskulit. ACR Open Rheumatol 2020;2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE Studiegrupp. Avacopan för behandling av ANCA-associerad vaskulit. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et al. Plasmautbyte och glukokortikoider vid svår ANCA-associerad vaskulit. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effekter av varaktigheten av glukokortikoidterapi på återfallsfrekvens i antineutrofil cytoplasmatisk antikroppsassocierad vaskulit: en metaanalys. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Komplementhämmare i kliniska prövningar för glomerulära sjukdomar. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et al. Inriktning på C3a/C5a-receptorer hämmar human mesangial cellproliferation och lindrar immunglobulin A nefropati hos möss. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Användning av eculizumab vid halvmåneig IgA-nefropati: bevis på principen och gåtan? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Eculizumab treatment for rescue of renal function in IgA nephropathy. Pediatr Nephrol 2014;29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Komplementsystemet är ett potentiellt terapeutiskt mål vid reumatisk sjukdom. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Intensivvård och akut nefrologisk avdelning, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, Frankrike