Att bedöma förhållandet mellan högkänsligt C-reaktivt protein och njurfunktion med hjälp av mendelsk randomisering i den japanska gemenskapsbaserade J-MICC-studien

RESULTAT

Tabell 1 visar det grundläggandeegenskaper hos CRP- och eGFR-datauppsättningar. Deltagarnas medelålder skilde sig inte signifikant mellan CRP-datauppsättningen (55,5; standardavvikelse [SD], 9,6) och eGFR-datauppsättningen (55,1; SD, 9,2), och nästan hälften av försökspersonerna var kvinnor i båda datamängderna (CRP: 64,7 % och eGFR: 53,4 %). Median- och interkvartilintervall [IQR] för hs-CRP-nivåer och eGFR var 0.04 mg=dL (IQR, 0,02–0,08) och 77,2 ml =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHE-EXTRAKT MED 25% ECHINACOSIDE OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Samband mellan instrumentella variabler och baslinje hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (14.8 respektive 22.5), vilket indikerade att två IV uppfyllde ett kriterium för relevansantagande. Fyra SNP i IVCRP och tre SNP i IVAsian förklarade 3,4% respektive 3,9% av variationen i hs-CRP.

Konventionell analys för sambandet mellan hs-CRP och eGFR

Innan MR-analysen utförde vi den konventionella statistiska analysen för tvärsnittssambandet mellan hs-CRP och eGFR. Bland 1 598 deltagare som var tillgängliga på både hs-CRP och eGFR, var ln(hs-CRP) starkt associerad med ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; 95 % konfidensintervall [CI], −0,024 till −0,007; P=3.26 × 10−4 ), efter justering för kön, ålder och studieplatser. Spridningsdiagrammet för sambandet mellan ln(hs-CRP) och ln(eGFR) visas i figur 2.

Två-prov

MR-analys Med hjälp av IVCRP var genetiskt bestämd hs-CRP inte signifikant associerad med eGFR i IVW-metoden (uppskattning per 1 enhetsökning av ln(hs-CRP)=0.000; 95 % CI, −0.019 till 0.020; P {{10}}.97) (Figur 1, svarta block). I enlighet med resultatet i IVW-metoden hittades inget orsakssamband i WM-metoden (uppskattning per 1 enhetsökning i ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95 % CI, −0.019 till 0,014, P=0.77) och MR-Egger-metoden (uppskattning per 1 enhetsökning i ln(hs) -CRP)=-0,008; 95 % CI, -0,058 till 0,042; P=0. Skärningen som uppskattades i MR-Egger-metoden var sannolikt noll (uppskattning, 0,003; 95 % CI, -0,011 till 0,016; P=0.71). Spridningsdiagrammet med IVCRP tillhandahålls som eFigur 3A

Figur 1. Resultaten av en MR-studie med två prover med två olika IV (IVCRP och IVAsian). Effektstorlekar på orsakssambandet mellan hs-CRP (X) och eGFR (Y) uppskattades i tre olika MR-metoder. Uppskattningar av eGFR visas per 1 enhetsökning av log(hs-CRP). Röda block och heldragna linjer indikerar uppskattningarna och 95% CI med IVAsian, medan svarta block och heldragna linjer indikerar uppskattningarna och 95% CI med IVCRP. CI, konfidensintervall; eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet; hs-CRP, högkänsligt C-reaktivt protein; IV, instrumentell variabel; MR, Mendelsk randomisering.

DISKUSSION

Vi bedömde kausalitet mellan genetiskt bestämd inflammation och njurfunktion med hjälp av MR-metoder i en japansk befolkning. I denna studie använde vi fyra och tre SNP: er som olika genetiska instrument (IVCRP och IVAsian). Ingen av de två instrumentella variablerna för hs-CRP var associerad med eGFR-nivåer i en MR-analys med två prover. Dessa resultat antydde inget signifikant orsakssamband mellan hs-CRP och eGFR i denna population.

Vi fann att IVCRP inte var signifikant associerat med eGFR, vilket indikerar inget orsakssamband mellan genetiskt bestämd inflammation och njurfunktion. I den här studien använde vi fyra SNP:er (rs3093077, rs1205, rs1130864 och rs1800947) inom CRP-genen som instrumentella variabler. En tidigare studie rapporterade att dessa fyra SNP:er valdes ut som en uppsättning taggnings-SNP:er i CRP-genen.17 En av de tidigare MR-studierna på kaukasier rapporterade att genetiskt bestämd CRP inte var signifikant associerad med kreatininbaserad eGFR (= 0 0,004; 95 % KI, -0,01 till 0,02). Intressant nog använde denna tidigare studie samma SNP-uppsättning (IVCRP) som i denna studie, och effektstorleken på IV på eGFR liknade den som observerades i den här studien. Därför är detta obetydliga samband mellan genetiskt bestämda CRP-nivåer och eGFR sannolikt konsekvent över olika etniska grupper.

SNP:erna i IVCRP valdes ursprungligen ut bland individer av europeisk härkomst. Dessutom är det välkänt att CRP-nivån i den asiatiska befolkningen var lägre än den hos kaukasier.31 Därför försökte vi utveckla IV specifik för asiatiska människor och valde ut tre CRP-associerade SNP (rs3093068, rs7553007 och rs7310409) i tidigare GWAS i asiatiska populationer.18–20 Däremot hittades inga bevis för att IVAsian var associerat med eGFR i studiepopulationen.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), var resultaten sannolikt empiriskt verifierbara för relevansantagande. Med tanke på att vi antog de främsta signifikant associerade SNP:erna som IV av CRP, som inte var associerade med njurfunktioner, kan bidragen från genetiskt bestämda CRP på risken för njursjukdom vara relativt begränsade jämfört med de multipla riskfaktorerna för denna komplexa sjukdom.32 ,33

Ett annat nyckelantagande för MR-analys är antagandet om uteslutningsbegränsning.34 Denna metodologiska granskning gav flera scenarier som bryter mot detta antagande (t.ex. otillräcklig definition av fenotyp och tidsvarierande exponering). För scenarier med otillräcklig fenotypdefinition och mätfel använde vi hs-CRP-nivåer som en exponeringsvariabel. Detta är en tydlig definition av exponering och kan leda till mindre mätfel jämfört med enkätbaserad fenotypning. För ett scenario för närvaron av LD uteslöt vi noggrant någon av SNP:erna i LD, vilket verkar ha åtgärdat problemet på ett adekvat sätt. Scenarierna med tidsvarierande exponering och omvänd kausalitet är nära besläktade och är vanligtvis oroande för retrospektiva fall-kontrollstudier, där data om exponeringen samlas in efter diagnos av utfall. Som ovan har vi åtgärdat dessa problem på ett adekvat sätt, eller så har vår analys ingen betydande möjlighet att möta dessa scenarier. Utöver dessa scenarier kan horisontell pleiotropi bryta mot antagandet om uteslutningsbegränsning. IVAsian bestod av SNP inte bara i CRP-genen utan i HNF1A. Även om tidigare studier antydde att SNP i HNF1A kan ha andra pleiotropier, indikerar 35–37 känslighetsanalyser (MR-Egger och WM-metoder) i denna studie att IVW-uppskattningen inte var partisk av den genomsnittliga horisontella pleiotropiska effekten (känd som riktad pleiotropi).

Den främsta styrkan med denna studie är att vi använde IV specifikt för asiatiska populationer. Med tanke på att CRP-nivån är olika i varje population, kan konstruktionen av IVAsian ge ett meningsfullt tillvägagångssätt för kausal slutledning i den asiatiska befolkningen. Den aktuella studien har också begränsningar att diskutera. Först skapade vi IVAsian i denna studie men undersökte sambandet endast i en japansk befolkning. Därför är det fortfarande oklart om detta resultat är konsekvent över asiatiska grupper. Ytterligare studier behövs för att undersöka detta samband i andra asiatiska populationer. För det andra var antalet SNP som användes i IVs litet. Båda de två IV uppfyllde relevansantagandet för IV i MR men var relativt svaga. Med tanke på den relativt låga variansen av CRP-nivåer i blodet och förekomsten av flera andra bestämningsfaktorer för CRP i mänskliga miljöer, såsom bakterieinfektioner eller andra inflammatoriska sjukdomar som inte härrör från ärftliga CRP-nivåer, kan bidraget från genetiskt bestämda CRP-nivåer i blodet vara begränsat i utveckling av mänsklig njursjukdom. Potentiellt, ju större antalet SNP i IV, desto större är den förklarade variansen av exponeringen. Tvärtom, med en ökning av SNPs i IV kommer de pleiotropa effekterna också att öka. I en ny artikel föreslog en forskare att det inte fanns något behov av att utesluta SNP med pleiotropa effekter.37,38 I denna studie prioriterade vi dock att välja SNP inom CRP-genen framför förklaringsfrekvensen (dvs. antalet SNP i IV) ). I den framtida studien kommer valet av IV att vara viktigare. För det tredje var studiens urvalsstorlek relativt stor i asiatiska populationer, men denna urvalsstorlek kan leda till begränsad kraft för två-prov MR (eMaterials 1). Därför måste resultatet valideras i en större datauppsättning. Dessutom är det svårt att dra slutsatsen att det inte finns någon kausalitet mellan hs-CRP och eGFR eftersom den uppskattade koefficienten i den konventionella analysen inkluderades i MR-metodernas konfidensintervall. Sammanfattningsvis undersökte föreliggande MR-analyser orsakssambandet mellan hs-CRP och njurfunktion. Våra två prov MR-analyser med två olika IV stödde inte en orsakseffekt av hs-CRP på eGFR i denna population.

TACK

Författarna vill tacka Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi och andra medlemmar av Laboratory for Genotyping Development, Center for Genomic Medicine, RIKEN, för hjälp med genotypningen. Författarna är tacksamma mot Yoko Mitsuda och Keiko Shibata vid Institutionen för förebyggande medicin, Nagoya University Graduate School of Medicine, för deras tekniska hjälp, och också tacksamma mot Dr Hideo Tanaka vid Kishiwada City Public Health Center och Dr Nobuyuki Hamajima vid Department of Healthcare Administration, Nagoya University Graduate School of Medicine för att ha tagit hand om J-MICC-studien som tidigare huvudutredare.

Kommittémedlemmar i detta konsortium (J-MICC Study Group): Kenji Wakai, 3 Kenji Takeuchi, 3 Asahi Hishida, 3 Takashi Tamura, 3 Keitaro Matsuo, 6,7 Keitaro Tanaka, 9 Katsuyuki Miura, 10 Yoshikuni Kita, 10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki, 12 Hiroki Nagase, 13 Haruo Mikami, 13 Hiroaki Ikezaki, 14 Kiyonori Kuriki, 15 Ritei Uehara, 16 Kokichi Arisawa, 17 och Hiroto Narimatsu19 (Samband i författarlistan, utom 19Cancer Control Cancer Division och Canagawa Center, Kanagawa , Research Institute, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Japan) Finansiering: Denna studie stöddes av Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [anslagsnummer: 17015018] och Innovativa områden [bidragsnummer: 221S0001] och av JSPS KAKENHI Grants [bidragsnummer: 16H06277, 15H02524, 19K21461 och 19K10659] från det japanska ministeriet för utbildning, kultur, sport, vetenskap och teknik. Denna studie stöddes delvis av finansiering för BioBank Japan Project från Japan Agency for Medical Research and Development sedan april 2015, och ministeriet för utbildning, kultur, sport, vetenskap och teknik från april 2003 till mars 2015.

Författarbidrag (namn måste anges som initialer): Författarnas ansvar var som följer - KW övervakade denna kohortstudie; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW och J-MICC Study Group genomförde forskningen på varje studieplats; RF organiserade data från varje studie; AH och MN organiserade data för genetisk analys; RF konceptualiserade och analyserade data; RF skrev originalutkast; AH, TN, KM, TC och KW granskade manuskriptet kritiskt för viktigt intellektuellt innehåll; RF hade det primära ansvaret för det slutliga innehållet; och alla författare läste och godkände det slutliga manuskriptet. Intressekonflikter: Dr Nakatochi rapporterar bidrag från Boehringer Ingelheim utanför det inlämnade arbetet.

BILAGA A. KOMPLETTERANDE DATA

Kompletterande data relaterade till den här artikeln finns på https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

REFERENSER

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Genetisk variation, C-reaktiva proteinnivåer och incidens av diabetes. Diabetes. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. C-reaktivt protein och risken att utveckla hypertoni. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Inflammation, acetylsalicylsyra och risken för hjärt-kärlsjukdom hos till synes friska män. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Inflammationsrelaterade mekanismer i förutsägelse, progression och resultat av kronisk njursjukdom. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Serumalbumin och högkänsligt C-reaktivt protein är oberoende riskfaktorer för kronisk njursjukdom hos medelålders japanska individer: cirkulationsrisken i samhällen studie. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089–1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Relationen mellan C-reaktivt protein och kronisk njursjukdom hos afroamerikaner: Jackson Heart Study. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Metaboliskt syndrom, C-reaktivt protein och kronisk njursjukdom hos icke-diabetiska, icke-hypertensiva vuxna. Am J Hypertens. 2007;20:1189–1194.

8. Ross R. Ateroskleros - en inflammatorisk sjukdom. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. C-reaktivt protein förvärrar epitelial-mesenkymal övergång genom Wnt= -catenin och ERK-signalering vid streptozocininducerad diabetisk nefropati. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Effekt av vitamin D-tillskott på nivån av cirkulerande högkänsligt C-reaktivt protein: en metaanalys av randomiserade kontrollerade studier. Näringsämnen. 2014;6:2206–2216.