Samband mellan lösligt-Klotho-protein och metabolt syndrom i den vuxna befolkningen
Jul 12, 2022
Vänligen kontaktaoscar.xiao@wecistanche.comför mer information
Abstrakt:Klotho-protein är ett anti-aging-protein och spelar flera roller i jonreglering, antioxidativ stress och energimetabolism genom olika vägar. Metaboliskt syndrom är en kombination av flera tillstånd som utgör flera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom och typ 2-diabetes. Genreglering och proteinuttryck upptäcks i samband med metabolt syndrom. Vi syftade till att ta reda på sambandet mellan Klotho-protein och metabolt syndrom hos allmänt friska vuxna. En tvärsnittsstudie av 9976 svarande som är äldre än eller lika med 18 år från US National Health and Nutrition Examination Survey(2007-2012) genom att använda deras lösliga Klotho-proteinkoncentrationer. Multivariata linjära regressionsmodeller användes för att analysera effekten av lösligt Klotho-protein på förekomsten av metabolt syndrom. Koncentrationen av lösligt Klotho-protein var omvänt korrelerad med förekomsten av metabola syndrom (p=0.013) och ett antal komponenter som uppfyllde definitionen av metabolt syndrom (p<0.05).>cistanche tubulosa extraktKoncentrationen av lösligt Klotho-protein var negativt associerat med bukfetma och höga triglycerider (TG) i den justerade modellen (p<0.05). soluble="" klotho="" protein="" is="" correlated="" with="" changing="" metabolic="" syndrome="" components="" in="" adults,="" especially="" central="" obesity="" and="" high="" tg="" levels.="" despite="" conventional="" function="" as="" a="" co-factor="" with="" fibroblast="" growth="" factor-23="" (fgf23)="" that="" regulates="" phosphate="" and="" vitamin="" d="" homeostasis,="" fgf23-independent="" soluble="" klotho="" protein="" may="" act="" on="" multiple="" signal="" pathways="" in="" different="" organs="" and="" tissue="" in="" roles="" of="" anti-aging="" and="" protection="" from="" metabolic="">
Nyckelord:Klotho; FGF23; metabolt syndrom
1. Introduktion
Klotho-genen identifierades ursprungligen som en gen som ärvde ett syndrom som liknar mänskligt åldrande, som kodar för Klotho-protein och som framför allt uttrycks i njurarna, hjärnan och bisköldkörtlarna [1-5]. Klotho-proteiner är väsentliga komponenter i endokrina fibroblasttillväxtfaktor(FGF)-receptorkomplex, eftersom de krävs för högaffinitetsbindning av FGF19, FGF21 och FGF23 till deras besläktade FGF-receptorer (FGFR). Det finns tre underfamiljer av Klotho∶ -Klotho, -Klotho och -Klotho. -Klotho aktiverar FGF23, och -Kotho aktiverar FGF19 och FGF21 [6]. Ordet "Klotho" betyder i allmänhet c-Klotho. Klotho kan existera i en membranbunden form, en löslig, cirkulerande eller utsöndrad form, potentiellt fungerande som en endokrin faktor[3]. Klassiskt sett är Klotho-protein en co-faktor för FGF23, som reglerar fosfor och vitamin D homeostas [2,3,7-10]. Det har postulerats att den extracellulära domänen av Klotho-protein klipps på cellytan och utsöndras i blodomloppet, i form av lösligt Klotho-protein, verkar på olika sätt på målvävnader och spelar roller i hormonell funktion och styr flera metaboliska processer hos däggdjur [2,3,5,7,8,10].
Metabolic syndrome is the combination of several metabolic abnormalities that are highly associated with increased risks of developing diabetes, stroke, and cardiovascular disease (CVD). The components of metabolic syndrome include central obesity (waist circumference over 35 inches or 88 cm of women and over 40 inches or 102 cm of men), insulin resistance(fasting serum glucose over 100 mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP>130 mmHg or DBP>85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150), och lågt högdensitetslipoprotein (HDL) kolesterol (HDL<40 in="" men="" or=""><50 in="" women).="" the="" national="" cholesterol="" education="" program's="" adult="" treatment="" panel="" ii="" (ncep="" atp="" iii)="" defines="" metabolic="" syndrome="" as="" having="" three="" or="" more="" of="" the="" above="" traits="">
Cistanche kan anti-aging
När åldern ökar leder minskningen av Klotho-protein till flera sjukdomar, och hälsotillstånden ökar med åldern. Flera kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive högt blodtryck, diabetes, fetma och hyperlipidemi, upptäcktes i en råttmodell[12]. Å andra sidan ökar förekomsten av metabolt syndrom med åldern, graden av fetma och benägenheten för typ 2-diabetes. Eftersom Klotho-proteinet är känt som ett anti-aging-protein har det mycket att göra med energiomsättningen. Vår studie syftade till att ta reda på sambandet mellan Klotho-koncentration och metabolt syndrom.
2. Material och metoder
2.1.Studiedesign och urval av deltagare
Study participants were adults aged 20 and over enrolled in the National Health and Nutrition Examination Survey(NHANES), which is a nationally representative, complex sampling survey that combines interviews and the results of physical examinations. From the 2007-2008, 2009-2010, and 2011-2012 study cycles, 11,128 respondents were screened, and those with missing data were excluded. Finally, 9976 participants were recruited. All data were acquired from the NHANES website. The use of the NHANES data was approved by the National Center for Health Statistics (NCHS) Research Ethics Review Board, and all participants provided written informed consent. Participants were divided into 2 groups based on the presence or absence of metabolic syndrome. Definition of metabolic syndrome is according to the NCEP ATP IⅢI panels, in the presence of 3 or more of the following criteria: waist circumferences(>102 cm in men or >88 cm in women), hyperglycemia (fasting serum glucose over 100mg/dL or under-treatment of diabetes), hypertension (SBP≥ 130 mmHg or DBP ≥85 mmHg or under medical treatment of hypertension), high triglycerides(TG>150 mg/dL) och lågt HDL-kolesterol (HDL<40 mg/dl="" in="" men="" or="" hdl=""><50 mg/dl="" in="" women)="">
2.2. Mätning av Klotho Protein
Studien mätte lösligt -Klotho-protein, som är ett pleiotropiskt protein som verkar på flera mål. Orörda serumprover erhölls av laboratoriet vid NHANES National Center for Health Statistics, går in för Disease Control and Prevention. Prover togs emot på torris och lagrades vid -80 grader Celsius tills de lämnades för analys. Analys utfördes med ett kommersiellt ELISA-kit tillverkat av IBL International, Japan. Det finns ingen specifik skärpunkt för Klotho som kan indikera en människas biologiska ålder. Prover med höga och mycket höga Klotho-koncentrationer använde olika spädningar. Det förväntade värdet och det erhållna värdet visade god linjäritet i mätområdet (R2=0.998 respektive 0.997). Intraanalysprecisionen uppvisade en variationskoefficient (CV) på 3,2 procent och 3,9 procent för 2 rekombinanta prover och 2,3 procent och 3,3 procent för 2 humana prover. Inter-assay CV på 2,8 procent och 3,5 procent, 3,8 procent respektive 3,4 procent. Samma prov kommer att analyseras två gånger och resultatet blir medelvärdet av de 2 värdena.cistanche tubulosa recensionerKvalitetskontrollprover med låga och höga koncentrationer analyserades också i duplikat i varje ELISA-kit. Om värdet på kvalitetskontrollprovet inte ligger inom 2SD-intervallet kommer hela analysresultatet att avvisas och analyserna upprepas. Den erhållna analyskänsligheten var 6 pg/ml. Referensvärdet för -Klotho-nivåer varierade från 285,8 till 1638,6 pg/mL (medelvärde: 698,0 pg/mL) [13].
2.3. Biokemiska profiler
Standard biokemiska profiler togs från 2007-2008 NHANES-databasen. Inklusive aspartataminotransferas(AST), kreatinin(Cr), kolesterol och glukosnivåer, utgjorde de 21 analyterna den rutinmässiga biokemiprofilen. Serumprovet förvarades under -30 grader C tills det testades av National Center for Environmental Health. DxC800-systemet använder en enzymatisk hastighetsmetod för att bestämma AST, en Caffehastighetsmetod för kreatinin och en syrehastighetsmetod för att mäta glukos i serum. University of Minnesota, Minneapolis, MN genomförde tester av blodlipidnivåer, inklusive HDL-kolesterol och triglycerider. Roche Modular P kemianalysator användes för att bestämma HDL-kolesterol och TGby enzymatisk metod med slutpunktsreaktion. Metodens linjära intervall:0-120 mg/dL för HDL-kolesterol. Det analytiska mätområdet för TG var 0-1000 mg/dL.
2.4.Andra samvariater
Kovariater inkluderade: ålder, kön, ras/etnicitet, kroppsmassaindex erhållet från den demografiska variabeln och undersökning av kroppsmått. Självrapporterade diagnoser identifierades av frågan" har en läkare eller annan hälso- och sjukvårdspersonal berättat för dig att du hade (kranskärlsjukdom och angina/kärlkramp)"(ja/nej).cistanche StorbritannienDeltagare med läkemedel som används för högt blodtryck och diabetes identifierades från uppgifterna i frågeformuläret för receptbelagda läkemedel. Rökningsdata lämnades från frågeformuläret om cigarettanvändning.
2.5.Statistisk analys
Kontinuerliga variabler uttrycktes som medelvärde ± SD. Dessutom uttrycktes kategorivariabler som siffror och procentsatser. Statistisk signifikans analyserades med t-tester eller chi-kvadrattest med SPSS 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) för Windows. Multivariant linjär regressionsanalys användes för Klotho-proteinkoncentrationer och kontinuerliga variabler för varje komponent (midjeomkrets, blodtryck, glukos och lipidprofiler). Modell 1 var ojusterad, medan modell 2 justerades för ålder, kön, ras etnicitet, BMI, serum AST, serumkreatinin, kranskärlssjukdom, angina/angina pectoris och rökning. sid<0.05 indicates="" a="" statistically="" significant="">
3. Resultat
3.1. Egenskaper hos studiedeltagarna
Totalt 9976 vuxna inkluderades i studien och separerades i gruppen metabola syndrom (N=3906) och icke-metabola syndromgruppen (N=6070). Det fanns signifikanta skillnader mellan båda grupperna med avseende på baslinjeegenskaper (tabell 1). Medelåldern för gruppen med metabola syndrom vid baslinjen var 58,93 år (SD 10,84) och 56,64 år (SD10,83) för gruppen av icke-metaboliskt syndrom. När det gäller könsfördelningen var 48,1 procent och 50,3 procent män i gruppen metabola syndrom och icke-metabola syndrom.
3.2. Samband mellan Klotho-proteinet och komponenterna i det metabola syndromet
Tabell 2 visar Klotho-proteinkoncentrationer och närvaron av det metabola syndromet. I den justerade modellen var Klotho-proteinkoncentrationen omvänt associerad med förekomsten av metabolt syndrom (p=0.013). Tabell 3 visar korrelationen mellan Klotho-proteinkoncentrationen och komponenterna av det metabola syndromet. I den justerade modellen korrelerade Klotho-proteinkoncentrationen omvänt med antalet komponenter av det metabola syndromet (3:p)<0.001 and="" 4-5:p="0.002).In" statistical="" analysis="" of="" each="" component,="" klotho="" protein="" concentrations="" were="" inversely="" correlated="" with="" abdominal="" obesity=""><0.001) and="" high=""><0.001). a="" positive="" correlation="" was="" noted="" between="" klotho="" protein="" concentration="" and="" high="" glucose.="" (p="">
4. Diskussion
Detta är den första studien som visar sambandet mellan metaboliskt syndrom och koncentration av lösligt Klotho-protein hos allmänt friska vuxna. Enligt vårt resultat finns det ett signifikant negativt samband mellan förekomsten av metabolt syndrom och Klotho-proteinkoncentration. Bland komponenterna av det metabola syndromet avslöjades negativa associationer för bukfetma, såväl som höga triglycerider.
4.1. Klotho-proteinets grundläggande biologiska roll
Med stigande ålder ökar minskningen av Klotho-protein in vivo, vilket leder till flera sjukdomar och hälsotillstånd, med åldern. I en råttmodell med flera kardiovaskulära riskfaktorer, inklusive hypertoni, diabetes, fetma och hyperlipidemi, kan in vivo Klotho-genleverans förbättra vaskulär endotelial dysfunktion [12]. Bidraget från Klotho leder till krympningen av endotelfunktionsföretag med en minskning av kväveoxid (NO) och förstärkning av vasokonstriktion. Förkalkning av kärlväggar och minskning av vaskulär elasticitet kan vara en viktig orsak till hypertensiv incidens hos äldre [14]. Klotho-uttryck och produktion undertrycktes hos spontant hypertensiva råttor och de njurskyddade effekterna [15]. c-Klotho-, -Klotho-, FGF21- och FGF23-proteiner uttrycks i kardiomyocyter. Genom att jämföra försökspersoner klassificerade efter kardiovaskulära risker, visade biopsiprover från hjärtförmak att minska uttrycket av hjärt-Klotho, och ett förhöjt uttryck av hjärt-FGF var associerat med högre kardiovaskulära risker för CV [16].
4.2. Klotho Protein och Glukos och Lipid Metabolism
Åldrande anses vara associerat med nedsatt glukostolerans och typ 2 diabetes mellitus. Klotho-mutantmusen är en ny icke-fetma djurmodell för minskad insulinutsöndring och produktion |17]. -Klotho knock-out möss upplever atrofi i många metaboliska organ, inklusive fettvävnad och levern [18]. Dessutom minskar utslagningen av Klotho-genen hos möss med leptinbrist fetma och ökar insulinkänsligheten [10]. Fetma anses vara en av de främsta riskfaktorerna för metabolt syndrom. Även om det inte förekom några förändringar i födointag, kroppsvikt eller blodsockernivåer, hade -Klotho-behandlade möss minskad fetma, ökad mager massa och ökad energiförbrukning [19]CSF -Klothos framträdande roll i energibalansen visades av stark invers samband med kroppsvikt och en förmåga att öka energiförbrukningen [20].cistanche wirkungLöslig Klotho förbättrar hepatisk glukoslipidhomeostas för att förbättra diabetiska fenotyper och lipidackumulering i mössmodellen med typ 2-diabetes mellitus vid jämförelse av vildtyp, löslig Klotho heterozygot och löslig Klotho transgen grupp [21]. Histologisk undersökning tyder på att Klotho-möss har mindre energilagring än vildtypsmöss när det gäller glykogen i levern och lipid i brun fettvävnad [22]. Det positiva sambandet mellan högt blodsocker och Klotho visade sig vara signifikant i vår studie. I genomgången av litteraturen antydde en hypotes att Klotho-proteinet under utsätts för övernäring kan inducera insulinresistens för att motverka de livsförkortande konsekvenserna av lipotoxicitet och lipoapoptos [23]. Klotho stör insulinmedierad fosforylering, blockerar insulinstimulerat upptag av glukos och minskar malonyl CoA, vilket främjar fettsyraoxidation, minskar intracellulär lipidhalt, höjer den apoptotiska tröskeln och förlänger cellernas livslängd [24]. Balansen mellan Klotho-reglering av insulinresistens eller insulinkänslighet är fortfarande oklart, medan signalmekanismen som är ansvarig för o-Klotho-medierade förändringar i lipid-relaterat genuttryck fortfarande är okänd. För närvarande behövs ytterligare forskning för att utforska rollen av Klotho-protein i olika terminala organ och förhållandet mellan glukos och lipidmetabolism.
4.3. Klotho-protein och intracellulär signalering
Tidigare data tyder på att lösliga Klotho-nivåer inte påverkas hos patienter med typ 2-diabetes med och utan den makrovaskulära sjukdomen [25]. Dessutom påverkar inte hyperglykemi den renala Klotho-produktionen. Lösliga Klotho-nivåer är inte associerade med försämrad njurfunktion hos patienter med kronisk njursjukdom och har ett dåligt prediktivt värde för dödlighet av alla orsaker efter en 2-års uppföljning [25]. En roll för -Klotho i regleringen av muskelprogenitorcells mitokondriell funktion och implicerar -Klotho avtar som en drivkraft för nedsatt muskelregenerering med åldern [26].citrusbioflavonoiderAnalyser av gen- och proteinuttryck visar att -Klotho är rikligt uttryckt i gnagare och människor i njurarna och plexus choroid plexus i hjärnan, och i mindre utsträckning i områden som bisköldkörteln, sköldkörteln, bukspottkörteln och könsorgan[7] ]. Wnt-signalering hämmar lipidackumulering, främjar lysosomal funktion och intracellulär kolesterolhandel och reglerar blodtrycket och förbättrar insulinsignalen [27,28]. -Klotho binder till olika typer av Wnt-ligander för att undertrycka nedströms signaltransduktion, och -Klotho knock-out ökar Wnt-signalering hos möss [4,29,30]. Klotho-protein reglerar aktiviteten av flera glykoproteiner på cellytan, inklusive jonkanaler och tillväxtfaktorreceptorer som insulin/insulinliknande tillväxtfaktor-1(IGF-1)receptorer, vilket resulterar i oxidativ stressdämpning [2,7]. Löslig Klotho skulle kunna hämma PI3K/AKT/mTORC1-signaleringen för att uppreglera uttryck av peroxisomproliferatoraktiverad receptor (PPARo) genom att direkt interagera med typ 1 insulinliknande tillväxtfaktor (IGF1)-receptor i dietmatade möss med hög fetthalt typ 2-diabetes mellitus [10 ].
4.4. Klotho Protein and FGF Family
Transmembrant Klotho-protein är en kofaktor med FGF23, som reglerar fosfor- och D-vitaminmetabolismen. Vissa studier stödde hypotesen att åldrande beror på oreglerad fosfatmetabolism, vilket resulterar i massiv förkalkning i de flesta vävnader och organ [9]. En tvärsnitts kohortstudie mätte cirkulerad FGF23 och upptäckte korrelationen mellan FGF23 och kroppssammansättning och lipidprofil. FGF23-nivåer var högre hos personer med det metabola syndromet jämfört med de utan och associerade med en ökad risk att ha det metabola syndromet [31]. Serum FGF23-nivåer är förhöjda hos överviktiga individer, särskilt de med bukfetma. Förekomsten av bukfetma och ökningen av FGF23-nivåer i serum hos män och postmenopausala kvinnor [32]. FGF-receptor (FGFR) kan aktiveras direkt av FGF23 i frånvaro av Klotho [33]. Klotho-oberoende FGF23-bindning till FGFR4 stimulerar PLCy/calcineurin/NFAT-kaskaden, som är associerad med att inducera uttrycket av de inflammatoriska cytokinerna i lever- och hjärtceller [34,35]. Oberoende av FGF-familjen involverar uttrycket av Klotho-protein i det kardiovaskulära (CV)-systemet och immunceller modulering av inflammationen, inklusive hämning av NF-kB-aktivitet, undertryckande av Wnt biologisk aktivitet och reglering av den inneboende genereringen av reaktiva syrearter (ROS)[29,30,33,36,37]. Å andra sidan visar Klotho aktiviteten -glukuronidas och sialidas och modifierar funktionen hos transportörer i njure och tarm [38]. Eftersom FGF23 kan vara en indikator på risken för metabolt syndrom, innebär Klotho-protein dess roll mot metabola sjukdomar. För närvarande har inga bevis för en specifik Klotho-proteinreceptor hittats. Ytterligare in vivo-data behövs för att stödja de fysiologiska bidragen från lösligt Klotho-protein oberoende av FGF23 i mekanismen för metabolt syndrom.
4.5.Begränsning
Liksom för de flesta studier är utformningen av den aktuella studien föremål för begränsningar. För det första är detta en tvärsnittsstudie, den kunde inte komma åt kausalitet mellan Klotho och metabolt syndrom. Även om NHANES planerar att rekrytera ett randomiserat representativt urval av befolkningen i USA, kan de som deltog i forskningsbesöket skilja sig på subtila sätt från de som inte gjorde det, vilket kan påverka resultaten av denna studie. För det andra är värdet av Klotho-protein i denna studie mätbart lösligt x-Klotho-protein. Serum Klotho uppvisar dygnsvariationer, och blodproven togs inte vid en viss tidpunkt. Funktionen av olika undertyper av Klotho-protein, transmembrant Klotho-protein, spelar roller i olika signalvägar, vilket i mössstudien är viktigare i utvecklingen än lösligt Klotho. Vår studie kunde dock inte mäta effekterna av transmembranklotho. Dessutom kan begränsad information om procentandelen lösligt Klotho representera de totala Klotho-nivåerna. För det tredje ansågs effekten av FGF-familjen och vitamin D-brist vara associerad med metabolt syndrom. Begränsade data som tillhandahålls i NHANES-studiecyklerna kunde erhållas [39]. Därför kan vi inte tillhandahålla resultaten med korrigering för FGF och D-vitaminkoncentration hos respondenterna.
5. Slutsatser
Vår studie visade den omvända korrelationen mellan Klotho-protein och förekomsten av vissa komponenter i det metabola syndromet (abdominal fetma och hög TG i en allmänt frisk vuxen befolkning. Prevalensen av metabola syndrom ökar med åldern. Klotho-protein är känt för att vara ett anti- åldrande protein, upptäcktes först i njurtubuli och visade sig påverka flera organ och vävnader. Klotho-proteinernas biologiska roller inkluderar antioxidativ stress, undertryckande av signalen från inflammatoriska processer, reglering av fosfat- och vitamin-D-metabolismen och energimetabolism Resultatet av denna studie stärker potentialen för skyddande roller för Klotho-protein och möjligheten till oberoende till FGF-familjer vid metabolt syndrom och ytterligare terapeutisk strategi.
Den här artikeln är extraherad från Biomolecules 2022, 12, 70. https://doi.org/10.3390/biom12010070 https://www.mdpi.com/journal/biomolecules