Astrocytmitokondrier i vita substansskada del 3

Astrocyt mitokondriellt svar på skada

Stimuli som initierar astrocytreaktivitet såsom åldrande, skador och sjukdomar påverkar på liknande sätt astrocytmitokondrier, vilket leder till dysfunktion.

Sambandet mellan dysfunktion och minne är ett viktigt ämne, och de påverkar ofta människors livskvalitet. Även om både funktionsnedsättning och minnesnedsättning kan påverka människors liv negativt, finns det ingen nödvändig koppling mellan de två. Många människor upplever att deras minne förbättras avsevärt efter att ha upplevt någon dysfunktion.

En persons minne är ofta nära relaterat till hälsan hos hans eller hennes hjärna. När vi har dysfunktion påverkas vår hjärna och nervsystem, vilket leder till minnesförlust. Det betyder dock inte att vi inte kan förbättra vårt minne genom träning och kost. Speciellt för dem som upplever funktionsnedsättning kan förbättrat minne vara en genväg till att återgå till ett normalt liv.

Till exempel kan en förbättring av våra dagliga kost- och träningsvanor förbättra vår hjärnhälsa och därigenom förbättra minnet. Vi kan också stimulera hjärnan genom att läsa mer och lära oss ny kunskap för att hjälpa hjärnan att behålla sund utdelning. Dessutom kan deltagande i sociala aktiviteter och interaktion med släktingar och vänner också öka hjärnaktiviteten och bidra till att förbättra minnet.

Sammanfattningsvis kan förhållandet mellan dysfunktion och minne vara lite komplicerat, men vi kan ändå förbättra vårt minne genom aktiva metoder. Oavsett om vi förbättrar vår livsstil eller ökar våra möjligheter att lära och umgås, kan vi hålla våra hjärnor och kroppar i ett hälsosammare tillstånd och bygga en stark grund för vår framtid. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola också kan reglera balansen av signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer. Dessa ämnen är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche deserticola också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näringsämnen och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att öka minnet

Kännetecknen för denna dysfunktion består av förlust av Ca2+-reglering [134, 135], överdriven produktion av ROS, initiering av celldödskaskader och öppning av mitokondriella permeabilitetsövergångsporer (mtPTP;[136]).

Förhöjd cytosolisk Ca2+ ökar och Ca2+-transienter leder till mer frekventa Ca2+-svängningar, och överskott av Ca2+-ackumulering i mitokondrier tömmer mitokondriemembranpotentialen, vilket leder till försämrad ATP-produktion och öppning av mtPTP.

Öppnande av mtPTP resulterar i frisättning av cytokrom c såväl som andra cytokiner och ROS [137]. Med tanke på det astrocytiska nätverket och omfattningen av kommunikationen mellan astrocyter kan mitokondriell dysfunktion, rekrytering av fler astrocyter och utvidgning av deras nätverk ha långtgående effekter. Som ett resultat, till exempel, orsakar -amyloid-inducerad oxidativ stress i astrocyter omfattande neuronal skada borta från amyloidavlagringsområden [138, 139].

Neuronal skada kan förstärkas ytterligare genom frisättning av cytokiner, ROS och inflammatoriska faktorer [140-142]. Experiment som lägger till FC till astrocytkulturer, som försvinner astrocytmitokondriella membranpotentialer, minskar glutamatupptag som leder till ökad neurotoxicitet [120].

På samma sätt orsakade inriktning på astrocytens elektrontransportkedja diffus neuronal död [128]. Dessa bevis tyder på att astrocytiska mitokondrier är avgörande för att stödja neuroner och deras funktion.

Därför hindrar mitokondriell dysfunktion astrocyternas skyddande roller, vilket tyder på att inriktning på astrocytemitokondrier kan ge terapeutiska tillvägagångssätt för omgivande nervceller. Mitokondrier vid astrocyternas ändfötter är associerade med cerebrovaskulära strukturer och uppvisar hög metabolisk aktivitet och dynamisk Ca2+-signalering [143] .

Hur astrocytmitokondriell dynamik bidrar till NVU, BBB och/eller cerebrovaskulära patologier såsom vaskulär demens förblir dock underutforskade.

Mitokondriell trafik mellan astrocyter och neuroner

Astrocytmitokondrier kan också vara centrala för astrocyternas skyddande och fördelaktiga roll. Som svar på astrocyternas energibehov kan mitokondrier reglera frisättningen av tillväxtfaktorer, stödja synaptisk funktion och/eller bilda ett gliaärr.

I enlighet med detta kan astrocyter efter en hjärnskada inte initiera ett skyddande proliferativt svar om deras mitokondrier är dysfunktionella [128]. Faktum är att astrocyter gör sig av med sina dysfunktionella mitokondrier via mitofagi [144], förmodligen för att minimera de skadliga effekterna. Intressant nog kan astrocyter ta upp eller trafikera mitokondrier till och från andra celler.

Till exempel tas mitokondrier från retinala ganglionceller upp av astrocyter, medan mitokondrier från astrocyter kan överföras till neuroner, vilket tyder på dubbelriktad handel med mitokondrier mellan astrocyter och neuroner. Aktuella bevis tyder på att syftet med denna aktivitet är att leverera skadade mitokondrier från neuroner till astrocyter för att genomgå mitofagi, medan friska mitokondrier som går från astrocyter till neuroner stödjer neuroner i nöd. Mitokondrier frisätts i vesikler i en Ca2+-beroende CD38-cADPR-signalväg [145].

Därefter ökar uppreglering av CD38 signifikant frisättningen av mitokondrierinnehållande vesiklar under invitro- och in vivo-förhållanden [145]. Mitokondrier som härrör från astrocyter smälter samman med de neuronala mitokondrierna som finns i penumbraregionen och förbättrar neuronernas överlevnad. Förväntat påverkade nedregleringen av CD38 i en ischemimodell negativt resultatmåtten, vilket stöder observationen att astrocytmedierad mitokondriell frisättning medieras av CD38-signalering i hjärnan.

Det finns ett betydande intresse för huruvida en liknande överlevnadsmekanism eller brist på sådan bidrar till neurodegenerativa sjukdomar. Med hjälp av primära neurala celler och mänskliga pluripotenta stamcellshärledda neurala celler (hPSCs), visades en dynamisk överföring av mitokondrier från astrocyter och neurala celler till astrocyter via CD38/cADPR-signalering och involverade Miro1 och Miro2. Introduktion av Alexanderssjukdom (AxD)-associerade hot spot-mutationer i GFAP-genen av hPSCs försämrade mitokondriell överföring mellan neurala celler och astrocyter och avslöjade att AxD-associerade mutationer i GFAP-genen störde astrocytisk mitokondrieröverföring, vilket gav en potentiell patogen mekanism i AxD [146].

Intressant nog spelade Miro1, såväl som Miro2, en roll i mitokondriell överföring, vilket verkar rimligt med tanke på involveringen av de två GTPaserna i intracellulär mitokondriell transport och trafficking [147, 148]. Potentialen hos Miro1 att reglera mitokondriell överföring från mesenkymala stamceller till luftvägsepitelceller och kardiomyocyter har tidigare visats [149, 150].

Intressant nog har både Miro1 och Miro2 två EF-handCa2+-bindande domäner [147, 151]; huruvida de korshör med CD38/cADPR-signalering återstår att utforska. Att avgöra om mitokondriell överföring mellan astrocyter och från neuronala celler till astrocyter också sker in vivo, och avslöja mer detaljerade cellulära funktioner för överföringen, kräver ytterligare undersökning.

Astrocytmitokondrier som ett terapeutiskt mål för neuronala sjukdomar

Terapeutiska tillvägagångssätt riktade mot mitokondrier för olika hjärnskador och neurodegenerativa sjukdomar med hjälp av antioxidanter, mtPTP-hämmare, frikopplare och alternativa bränslen har varit ett långvarigt intresse.

Konventionellt har majoriteten av dessa undersökningar utförts i syfte att rädda neuronala mitokondrier. Emellertid kan astrocytisk mitokondriell dysfunktion ha mer utbredda effekter baserat på rollen, funktionen och placeringen av astrocyter i olika hjärnstrukturer, vilket orsakar omfattande Ca2+ dysreglering, inflammatoriska svar och glutamatdysreglering på grund av energibrist.

Behandling av mitokondrier i astrocyter kan direkt gynna neuronal överlevnad på grund av ömsesidigt beroende av neuron-astrocyter. Att utveckla metoder på ett cell- och organellspecifikt sätt är en utmaning. Flera tillvägagångssätt som rekombinanta virala vektorer, nanopartiklar eller specialiserade peptider [88, 152–156] har utvecklats. Genom att använda dessa tillvägagångssätt har bevis för att bevara nervceller via inriktning på astrocytmitokondrier samlats in i flera sjukdomsmodeller såsom akuta kortikala lesioner [157] -amyloiduttryckande Alzheimers sjukdom [87, 88, 158, 159], kronisk smärta [160] och ryggmärg skada [161] och CNS-skada [89, 162].

Baserat på dessa uppmuntrande resultat kan ytterligare studier bestående av en cocktail av antioxidanter, mtPTP-modulatorer och alternativa energisubstrat tillsammans med CD38-aktivatorer testas för att fastställa det terapeutiska värdet av att bevara astrocytmitokondrier i olika hjärnskademodeller. Isolering av funktionella och friska mitokondrier från endogena eller exogena källor för transplantation till platsen för skadan har blivit ett annat ämne av intresse.

De ursprungliga inspirerande uppgifterna kommer från hjärtområdet, i det att pediatriska patienter med medfödd myokardsjukdom vid transplantation av bröstmuskelmitokondrier har visat omedelbar förbättring i kliniska prövningar [163]. Liknande studier som undersöker CNS-relaterade sjukdomar har ännu inte genomförts. Uppmuntrande observationer från flera djurstudier[145, 164–167] ger dock en övertygande motivering, såsom studien som visar att injicering av isolerade mitokondrier i gliom från levande möss utlöser en metabolisk omställning från glykolys till aerob andning, vilket korrelerade med minskad tumörtillväxt [168 ].

I en musmodell av stroke togs transplanterade mitokondrier upp av neuronala celler, och astrocyter i penumbraregionen visades leverera mitokondrier till neuroner. Som ett resultat reducerades neurondöd, vilket var associerat med förbättrad motorisk och neurologisk funktion[145]. Mitokondriell leverans kompletterad med PEP1, en peptidbärare till den mediala framhjärnans bunt av en Parkinsons råttmodell, skonade neuroner i substantia nigra och förbättrade rörelsefunktionen [169]. Däremot bibehöll leverans av livskraftiga mitokondrier till ryggmärgsskadade djur energin men misslyckades med att skona vävnad eller förbättra funktionell återhämtning [166].

Dessa resultat ger bevis på f-principen att mitokondrier är organeller som kan överföras från ett organ till ett annat och anta rollen av prestanda som krävs av mottagarvävnaden. Dessutom kan den bytas ut och överföras mellan olika celler för att stödja funktion och överlevnad. Vilka signaler som skiljer mellan donator och mottagare är för närvarande inte kända.

Sammanfattningsvis finns det flera viktiga skäl till varför det är viktigt att undersöka astrocytemitokondrier som ett terapeutiskt mål. För det första, inför en akut skada som astroke, är neuroner de första som dör; Därför är möjlighetsfönstret att skydda neuronalmitokondrier mycket snävt ur ett kliniskt perspektiv. För det andra överlever astrocyter akut skada; att bibehålla deras fördelaktiga natur ger därför ett uthålligt skydd förutom minskad skadadebut.

För det tredje, eftersom astrocyter integreras i många funktionella enheter och interagerar med de flesta cellulära och anatomiska strukturer, kommer skyddsåtgärderna att verka på en mängd element förutom neuroner. Slutligen kan olika skyddsåtgärder som är specifika för sjukdomspatologins förlopp implementeras när behovet av förebyggande och skydd går vidare till regenererings- och återhämtningsfaserna.

For more information:1950477648nn@gmail.com