Astrocytmitokondrier i vita substansskada del 2

De olika fysiologiska funktionerna hos astrocyter och deras enorma kopplingar till astrocyter och andra typer av celler, när astrocyter blir reaktiva efter en förolämpning, och hur deras interaktioner med andra hjärnceller förändras visar betydelsen av dessa celler för hälsa och sjukdom.

Astrocyter är icke-neuronala celler i hjärnan vars huvudsakliga funktioner inkluderar att ge stöd, upprätthålla hälsa och funktion hos neuroner, delta i utbyte av substanser och reglera nervsignaler. I nyare studier har forskare upptäckt att astrocyter också är nära besläktade med minne.

Forskning visar att astrocyter kan utsöndra ett ämne som kallas neurotrofisk faktor, vilket kan främja tillväxten och anslutningen av neuroner och därmed förbättra minnet och inlärningsförmågan. Dessutom kan astrocyter också ta bort avfallsprodukter från hjärnan, inklusive överskott av neurotransmittorer, och därigenom säkerställa en normal funktion av neuroner och förbättra minnet.

Dessutom deltar astrocyter också i regleringen av hjärnans immunsvar och neuroinflammation, skyddar nervceller från skador, upprätthåller hjärnans hälsa och vitalitet och förbättrar ytterligare minne och inlärningsförmåga.

Sammanfattningsvis är astrocyter nära besläktade med minnet. De skyddar hjärnans hälsa och förbättrar människors minne genom att främja tillväxten och anslutningen av neuroner, ta bort avfall och reglera immunsvar och inflammation. Därför bör vi ägna mer uppmärksamhet åt astrocyternas roll, upprätthålla en hälsosam livsstil, upprätthålla en positiv attityd och utföra hjärnövningar omedelbart för att främja normal funktion av astrocyter, förbättra minnet och tillåta oss att ha en bättre hälsosam, aktiv, och lyckligt liv. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, anti-inflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, vilket förbättrar anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan bidra till att förbättra minnet, inlärningsförmågan och tankehastigheten, och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på Vet för att förbättra korttidsminnet

I själva verket visar deras genuttryck och transkriptionsförändringar rumsliga lokaliserings-, skadetyps-, sjukdoms-, köns- och åldersspecifika förändringar [73], gemensamt känd som "astrocytreaktivitet" (Fig. 2). Astrocytreaktivitet är summan av aspektrum av förändringar i molekylärt uttryck, funktion, hypertrofi och proliferation som svar på en CNS-skada. Reaktiva astrocyter skiljer sig morfologiskt från vilande astrocyter och kännetecknas av större längre och förgrenade grenar [74-77].

Förändringarna i astrocyternas funktion kan vara funktionsförlust eller funktionsförstärkning, vilket kan vara fördelaktigt för hjärnvävnad, även om dessa förändringar inte är ett allt-eller-ingen-svar [78, 79]. Ökade reaktiva syrearter ( ROS) och kemokinproduktion [80–83], tillsammans med nedsatt Ca2+ [84], glutamat [85–87] och synaptisk homeostas [88–90], leder till en mängd olika kliniska konsekvenser, allt från neurodegenerativa sjukdomar , epilepsi, stroke och kognitiv försämring [91].

Välgörande astrocyter frigör en mängd faktorer för att anpassa synapser utvecklingsmässigt, reparera och koppla om dem efter skada, hjälpa mikroglia att rensa cellulärt skräp, reglera glykogenlager för att upprätthålla minnesbildning och hjälpa neuronal överlevnad av glykemi [92–95].

En mer kontroversiell roll för astrocyter framträder ur deras roll incar formation, där de begränsar skadegränserna och skyddar penumbraregionen [96–98] som skyddande celler, medan de kan bli skadliga genom att bilda en barriär och förhindra axonal återväxt över skadeområdet som väl [99–102].

Eftersom astrocyternas reaktion på skador intimt reglerar hjärnans funktion, formar skadans omfattning och främjar eller hindrar reparation, är energin för att upprätthålla astrocyter avgörande för deras prestanda. Astrocyter är starkt beroende av glykolys för att få energi; dock förbrukar de ~20% av hjärnans syre under oxidativ fosforylering för att producera adenosintrifosfat (ATP) [103] i astrocytiska mitokondrier.

Även om mitokondrierneuroner har studerats omfattande, har de specifika rollerna för astrocytmitokondriers inastroglialfunktion och respons på skada precis börjat undersökas. En del av denna fördröjning i att uppskatta rollen av astrocytmitokondrier tillskrivs en felaktig uppfattning att astrocytprocesser är för små för att hysa mitokondrier.

Astrocyter har nästan lika många mitokondrier som neuroner [104] och nya studier har gett ackumulerande in vivo och in vitro bevis för att mitokondrier till och med finns i distala astrocytprocesser, vilket utlöser ytterligare intresse för astrocyternas mitokondriell funktion [105-111]. En annan anledning till detta ökade intresse är baserat på preliminära studier som har visat att astrocytmitokondrier kan spela unika roller som svar på ischemi.

Astrocyter har konsekvent visat sig vara motståndskraftiga mot ischemi och distributionen och specifika uppgifter för astrocytmitokondrier kan ligga bakom denna anpassningsförmåga till en miljö utan syre eller glukos. Denna recension kommer först att introducera astrocyternas olika struktur och funktion för att beskriva den bioenergetiska mångsidigheten som krävs av astrocyter som finns på olika platser.

För det andra kommer vi att beskriva den intercellulära domänen av astrocytmitokondrier för att definiera deras roller för att stödja och reglera astrocyt-neuron- och astrocyt-cerebrala vaskulatureinteraktioner och överlevnad mot ischemi.

Slutligen kommer vi att granska litteratur som dokumenterar heterogeniteten hos astrocytmitokondrier och hur subpopulationer av astrocytmitokondrier kan anpassa sig för att interagera med andra glia och reglera axonfunktion i vit substans. Sammantaget kommer denna översyn att bedöma värdet av astrocytmitokondrier som ett terapeutiskt mål för att lindra akuta och kroniska skador i CNS.

Astrocyt mitokondriell dynamik

Omfattningen av olika strukturella och funktionella aspekter av astrocyter förväntas påverka placeringen, storleken och antalet mitokondrier i astrocyter. Därför är mitokondrier strategiskt spridda i astrocyter för att känna av energiförbrukning och Ca2+-signalering.

Till exempel leder ökad synaptisk aktivitet mitokondrier till de terminala finare grenområdena [112] och immobiliserar dem för att forma Ca2+-vågor och reglera Ca2+-fluktuationer [105,113] för att reglera gliotransmission [72, 110] . Bevis tyder på att astrocytiska mitokondrier blir immobiliserade nära glutamattransportörer och synapser som svar på glutamatupptag [108] och främst på grund av ökad intracellulär Ca2+ via omkastning av Na+/Ca2+utbytaren [114–116].

Dockning av mitokondrier nära glutamattransportörer föreslås för att underlätta glutamatmetabolism och ATP-generering för att möta ökad energi samtidigt som glutamatupptagsmedierade jonförändringar buffras [117].

Förväntat avbryter en missmatchning av mitokondriell distribution inom astrocyter neuron-astrocyter synkronisering och metabolism, vilket hotar neuronal vitalitet [118]. Det är nu väletablerat att astrocytantal förblir stabila efter ischemi; därför verkar oöverensstämmelse i distributionen och dynamiken hos astrocytmitokondrier vid astrocyt-neuronjunctionen orsaka den irreversibla skadan.

Den rådande idén har varit att kollapsen av mitokondriell membranpotential leder till astrocytdöd [119]; emellertid visar astrocyter motståndskraft mot ischemi trots djupgående mitokondriell membrandepolarisering.

Till exempel bibehöll astrocyter sin mitokondriella membranpotential i 2 timmar efter appliceringen av fluorocitrat (FC), en delvis konkurrerande mitokondrialinhibitor [120, 121]. Även efter långvariga applikationer av FC, som så småningom utarmade mitokondriell potential, var det minimal astrocytskada eller död [120]. På liknande sätt depolariserade in vitro-experiment med syre-glukosbrist (OGD) astrocytemitokondriell membranpotential utan efterföljande celldöd [122].

In vivo-modeller med ocklusion av mellersta cerebral artär (MCAO) bekräftade ytterligare att astrocyternas energimetabolism är försämrad efter ischemi, men resulterade inte i astrocytdöd eller korrelerade med infarktområdet [123] (Baltan opublicerade data Fig. 2).

Å andra sidan uppvisar neuroner massiv celldöd när de utsätts för OGD (60 min) [124, 125] och när neuroner samodlas med astrocyter behandlade med FC, utlöses en förbättrad dubbelriktad skada på grund av astrocytmitokondriell dysfunktion, den efterföljande vändningen av glutamat transportörer och den resulterande excitotoxiciteten [126, 127].

Liknande utbredd neuronal död observeras när astrocytens elektrontransportkedja är specifikt riktad [128]. Detta står i kontrast till konventionella observationer att när astrocyter (obehandlade, kontrolltillstånd) samodlas med neuroner, blir neuroner motståndskraftiga eftersom astrocytmitokondrier skiftar från aerob metabolism till glykolys för att initiera astrocyte-neuron-laktat-skytteln och leverera laktat till neuroner för att dämpa nervceller3 [49, 9, neuronförluster. 122, 129].

Detta stödsystem begränsas av lagringsinnehållet av astrocytglykogen och kan tömmas om glukos inte tillförs i tid [9, 10, 93, 129]. Tillsammans indikerar dessa observationer att för det första är den metaboliska kopplingen av den tredelade synapsen starkt beroende av prestanda hos astrocytmitokondrier. För det andra antyder de att astrocyternas motståndskraft mot ischemi delvis stöds av energitillförsel från mitokondrier.

Observera att vissa in vitro-fynd är svåra att extrapolera till in vivo-förhållanden eftersom astrocyter och deras mitokondrierinkultur kan uppvisa olika funktioner på grund av avsaknaden av ett flerskiktigt nätverk utan trepartssynapser och/eller genförändringar och receptoruttryck.

Nyligen genomförda studier har visat att mitokondrier inte är begränsade till astrocytcellkroppar utan också finns i de finaste grenarna och ändfötterna, som traditionellt ansågs vara för liten kaliber för att rymma dessa organeller (Fig. 3). Mitokondrier kan bilda ett komplext sammankopplat nätverk av aggregerade enheter för att skingras i en enda individuell struktur [105, 109, 130, 131].

Genom att använda en mängd olika mitofluorescerande möss (CFP, GFP) med en inducerbar reporter har en heterogen population av sammankopplade mitokondriella nät visat sig ockupera en betydande del av specialiserade ändfotstrukturer (fig. 1, 3). Medan ett tätt nät av långsträckta mitokondrier är typiskt för cellkroppar, fyller tunnare och kortare mitokondrier från 0.2 till 0.6 μm i längd de distala grenarna och ändfötterna [106–108, 110, 132 ].

Eftersom mitokondrier är mycket dynamiska organeller med en förmåga att snabbt förändra sin dynamik som svar på metaboliska krav, går de in och ut ur sitt nätverk och byter plats mellan cellkroppen och grenarna i astrocyter. Faktum är att de relativa hastigheterna för fission och fusion dikterar formen, storleken och fördelningen av mitokondrier.

Mitokondriella formningsproteiner, såsom mitofusion-1, (MFN-1), mitofusion-2 (MFN-2) och optisk atrofi-1 (OPA{{5 }}) slår samman de yttre och inre membranen av mitokondrier under fusion, medan dynaminreaktivt protein-1(Drp-1) och fissionsprotein-1 (Fis1) förmedlar fission. Fusion och fission möjliggör utbyte av mitokondriella komponenter såsom mitokondriellt DNA (mtDNA), lipider och proteiner.

Fission tillåter arkitektoniskt inträde till begränsade platser med hög aktivitet såsom distala fingrenar av astrocyter. Mindre mitokondrier med högre yta-till-volym-förhållanden är mer effektiva och genererar mer ATP som ett svar på ökad aktivitet [133]. I enlighet med detta koncept reglerar neuronaktivitet mitokondriell fission för att förbättra bildandet av mindre mitokondrier, som kan riktas mot neuronala ryggar och filopodia.

Därefter minskar utarmning av Drp-1 små insynaptiska terminaler med mitokondriell distribution, vilket understryker vikten av balansen mellan fission och fusion för att mitokondrier ska anta den rätta strukturen för platsen och funktionen.

Naturligtvis, när denna exakta balans är störd, kan bristen på mitokondriell närvaro vid behov ligga bakom patologiska resultat.

Dessutom leder ökad Drp-1-aktivitet som leder till omfattande fission till mitokondriell membrandepolarisering, cytokrom c-frisättning och ökad produktion av fria radikaler som orsakar mitokondriell dysfunktion.

Mitokondriell trafficking är en annan aspekt av mitokondriell dynamik som huvudsakligen stöds av Miro1/2 och TRAKs som reversibelt fäster mitokondrier till kinesin och dynein för att underlätta anterograd respektive retrograd motilitet.

I likhet med vad som har rapporterats i neuroner är cirka 15–30 % av astrocyternas mitokondrier rörliga, medan resten är stillastående. Blockering av neuronal aktivitet med tetrodotoxin ökar mitokondriell aktivitet, medan elektrisk eller glutamatapplikation stoppar mitokondriella rörelser inastrocytprocesser anrikade på glutamattransportörer och grenar som är en del av den tredelade synapsen.

Därför känner astrocyter av och svarar på neuronaktivitet genom att modifiera deras mitokondriella dynamik. Det är därför föga förvånande att astrocytmitokondriell dynamik genomgår stora modifieringar och spelar avgörande roller i olika patologiska processer (se nedan).

For more information:1950477648nn@gmail.com