Att utforska könsrelaterade skillnader i mikroglia kan vara en spelomvandlare inom precisionsmedicin del 4

Stress påverkar mikroglia men könsrelaterade förändringar påverkas av flera faktorer

Flera studier har avsett att fastställa effekterna av olika stressfaktorer på mikroglia i manliga och kvinnliga djurmodeller, delvis drivna av behovet av att förstå kvinnors större mottaglighet för stressrelaterade psykologiska störningar.

Sambandet mellan stress och minne är mycket nära. Det bör noteras att måttlig stress kan stimulera vår minnesförmåga, men överdriven stress kan i hög grad påverka vårt minne.

För det första kan måttlig stress hålla människor alerta och fokuserade. När vi är under en viss stressnivå, släpper våra hjärnor automatiskt ut vissa kemikalier, såsom adrenalin och noradrenalin, som kan främja hjärnans neurotransmission och reglera uppmärksamhet, och därigenom förbättra vår minnesförmåga. Till exempel, när vi förbereder oss för en viktig tentamen eller intervju, kommer måttlig spänning och press att få oss att förbereda oss mer fokuserade och samvetsgrant och därigenom uppnå bättre resultat.

Däremot kan överdriven stress göra att en persons hjärna är i ett dåligt tillstånd och har negativa effekter. När stressen är för stor kommer människokroppen att ha en nödrespons, vilket kommer att förhindra våra hjärnor från att koncentrera sig och frigöra några skadliga kemikalier som kommer att påverka vårt nervsystem och minne. Till exempel, när vi är stressade under en längre tid, kommer våra hjärnor att arbeta i ett tillstånd av syrebrist, vilket kommer att orsaka skador på våra hjärnceller och därmed påverka vårt minne och vår tankeförmåga.

Därför bör vi lära oss att möta pressen på lämpligt sätt och inte låta den överväldiga oss. När du möter stress finns det några sätt att lindra stress, till exempel genom fysisk träning, andningsmetoder, meditation och andra metoder för att slappna av. Genom dessa justeringar kan vi balansera våra känslor och stress och därigenom förbättra minnet. Vi behöver ha förtroende för oss själva, våra förmågor och vår förmåga att stå emot vissa påfrestningar och utmaningar, och sedan skapa bättre resultat och värde under måttlig press.

Kort sagt, mellan stress och minne kan måttlig stress stimulera vår minnesförmåga, medan överdriven stress kan påverka vårt minne. Vi måste behärska några metoder för att hantera stress så att vi kan prestera bättre när vi möter press. Låt oss aktivt möta livets utmaningar och svårigheter, tro på oss själva och överträffa oss själva. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche deserticola kommer från de många aktiva ingredienser den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på en mängd olika sätt.

Klicka på Vet korttidsminne hur du kan förbättra

En studie jämförde effekten av återhållningsstress hos 10–11-11-veckors gamla han- och honråttor, och akut stress ökade andelen primade mikroglia hos hanråttor och hade motsatt effekt hos honor, medan kronisk stress minskade andelen primade mikroglia i kvinnor och utövade ingen effekt hos män (Bollinger et al., 2016).

Denna effekt verkar vara beroende av variabler inklusive ålder, hjärnarea och typ av stress eftersom andra rapporterade att moderns separation minskade gliatalet i det ventrala tegmentala området, hos P0–P14-hanar, jämfört med honor, råttor, men ingen förändring observerades. in substantia nigra (Chocyk et al., 2011).

Prenatal stress påverkade också mikroglia-avkommor och, specifikt, sensibiliserade cellerna för inflammatoriska stimuli så att LPS ökade Iba1-immunreaktivitet hos 2- till 2-månader gamla möss av hankön (Diz-Chaves et al., 2013).

I en separat studie utövade kronisk oförutsägbar mild stress ingen effekt på mikroglial morfologi hos 3-månader gamla han- eller honråttor, även om administrering av dexametason till dräktiga mödrar ökade antalet och längden av mikroglialprocesser i hippocampus hos honor och nucleusaccumbens hos hanar. (Gaspar et al., 2021).

Att rikta inflammation på ett könsspecifikt sätt i Stroke är viktigt

Ischemisk eller mekanisk skada på hjärnan utlöser många förändringar inklusive ett akut inflammatoriskt svar som är typiskt för mikroglial aktivering. En färsk befolkningsbaserad studie som följde över 9 miljoner vuxna över cirka 15 år rapporterade att kvinnor hade en lägre livstidsrisk för stroke än män, men detta förhållande varierade med åldern, med premenopausala kvinnor mindre sårbara och kvinnor i äldre ålder mer sårbara; totalt sett är resultatet för kvinnor sämre (Roy-O'REILLY och Mccullough, 2014; Vyas et al., 2021).

En viktig bidragande orsak till den ökade sårbarheten hos äldre kvinnor är förlusten av de antioxidanta, antiinflammatoriska och neuroprotektiva effekterna av östrogener, som dessutom modulerar mitokondriell funktion (Torrens-Mas et al., 2020) och ökar signalvägar inklusive aktivering av fosfatidylinositol{{3} kinas (PI3K) och nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor 2(Nrf2) (Ishii och Warabi, 2019).

Liksom östrogener undertrycker progesteron mikroglialaktivering (Yilmaz et al., 2019) och, inmiddle cerebral artery occlusion (MCAO), dämpar mikroglialaktivering och neuronal skada och förbättrar funktionella resultat (Zhu et al., 2019). Men trots de uppenbara fördelaktiga effekterna av östrogen och progesteron i experimentella modeller, har översättning till klinisk användning misslyckats med att ge övertygande argument för vare sig på grund av bristande effekt och/eller betydande biverkningar (Liu och Yang, 2013; Gibson och Bath, 2016).

Studier i modeller av stroke har belyst könsskillnader i samband med neuroinflammatoriska förändringar. Till exempel inducerade MCAO större mikroglialaktivering enligt bedömning av Iba1-immunoreaktivitet och infarktområde som avslöjats av diffusionsviktad avbildning, hos hanmöss jämfört med honor.

Detta tillskrevs det faktum att mikroglial genuttryck hos kvinnor reflekterar en neuroprotektiv/neuroreparativ fenotyp, jämfört med en mer inflammatorisk fenotyp hos män (Villaet al., 2018). Intressant nog minskade infarktvolymen hos hanmöss som genomgick MCAO efter transplantation med mikroglia från honmöss jämfört med transplantation med mikroglia från hanmöss (Villa et al., 2018). Andra faktorer kan delvis förklara de könsrelaterade skillnaderna som svar på ischemisk skada, inklusive skillnader i aktivering av de vägar som utlöser poly ADP-ribospolymeras (PARP)-/kaspas 3-beroende neuronal celldöd som nyligen granskats (Spychala et al. , 2017).

Betecknande nog verkar neuronal celldöd vara post-date mikroglial aktivering som avslöjats i en studie av tidsrelaterade förändringar efter transientforebrain ischemi hos råttor (Hamby et al., 2007).

I denna studie blockerade PARP-hämmaren, PJ34, fullständigt den ischemi-inducerade mikrogliaaktiveringen och minskade markant neuronal död. På senare tid har det visat sig att post-ischemisk leverans av PJ34 dämpade de MCAO-inducerade ökningarna av (ipsilaterala) kortikalinducerbart kväveoxidsyntas (iNOS) ), matrismetallopeptidas 9(MMP9) och TNF-mRNA i hanmöss men inte honmöss även om det minskade markörer för mikroglialaktivering hos både hanar och honor (Chen et al., 2020). Konsekvent, i P9-möss, minskade PJ34 infarktvolymen hos hanmöss men inte honor och detta var associerat med en minskning av Iba1+ COX2+-celler hos hanmöss, vilket av författarna tolkades som inflammatorisk mikroglia (Charriaut) -Marlangue et al., 2018).

Minocyklin, som också hämmar PARP, visade sig vara neuroprotektivt i experimentella stroke och även i hanmöss, men inte honmöss (Li och Mccullough, 2009). Detta är betydelsefullt eftersom vissa lovande kliniska data tyder på att minocyklin kan vara fördelaktig som behandling för akut stroke (Malhotra et al., 2018), men eventuella könsrelaterade skillnader återstår att utforska. Proliferatoraktiverade receptor alfa (PPAR) agonister , som minskar produktionen av inflammatorisk cytokin eftersom de minskar aktivering av kärnfaktor κB (NFκB), erbjuder också potentiella fördelar, och en sådan agonist, fenofibrat, har visat sig minska MCAO-inducerad infarktvolym om än i hanmöss (Dotson et al., 2016). 

Ytterligare faktorer som kan ge relativt skydd efter experimentell stroke hos honmöss är ökningen av IL-10utsöndrande CD8+ T-celler (Banerjee et al., 2013) och uppreglering av IL-4-signalering (Rahimian) et al., 2019), som inte ses hos möss av hankön.

Signifikant är att både IL-10 och IL-4 dämpar modulatemikroglial aktivering (Lyons et al., 2007a,b; Laffer et al., 2019). Den skyddande effekten av IL-4 konsolideras av upptäckten att de minskade infarktvolymerna och neurologiska bristerna, som observeras hos honor under faser av brunstcykeln när östrogenet är högt, saknas hos honmöss med IL-4-brist (Xionget al., 2015).

Å andra sidan tycks PPAR-agonister, som ökar IL-4 i hippocampus (Loane et al., 2009), minska risken för stroke (Liu och Wang, 2019). Kort sagt, dessa fynd visar att samtidigt som de kontrollerar inflammation kan ge ett fördelaktigt terapeutiskt alternativ, måste könsrelaterade skillnader i behandlingar övervägas (a) för att förbättra effekten och (b) för att undvika misstolkning av kliniska fynd.

Ett fokus på sexrelaterad inflammation vid traumatisk hjärnskada

Män är mer benägna att drabbas av traumatisk hjärnskada (TBI) än kvinnor, särskilt arbetsrelaterade skador och till följd av trafikolyckor, men om återhämtningen är liknande hos män och kvinnor är oklart med blandade bevis från kliniska studier, beroende på faktorer som inkluderar ålder och skadans svårighetsgrad.

En färsk metaanalys av 156 studier rapporterade sämre resultat för kvinnor än män när skadan klassificerades som lindrig måttlig, och bättre när skadan klassificerades som måttlig-svår, även om statistisk styrka påverkade denna slutsats (Gupte et al., 2019).

I djurmodeller är bevisen också blandade och här inkluderar förvirrande frågor den modell som används, de utvärderade resultaten, djurens ålder och den relativa bristen på fokus på bedömningen av förändringar hos honor. Trots detta tycks bevisen luta till förmån för en skyddande roll för östrogener i TBI som lyfts fram i de senaste recensionerna (Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019); 17 -östradiol dämpar TBI-inducerad skada på blodkärl och blod-hjärnbarriärfunktion, ökning av intracellulärt kalcium och mitokondriell dysfunktion (Kovesdi et al., 2020).

En nyligen genomförd granskning av könsrelaterade skillnader som svar på skador tyder på större skadliga effekter hos möss av hankön (Rahimian et al., 2019). Detta bekräftar data som visade ökat COX2-uttryck i kombination med ökad apoptos (Gunther et al., 2015) och mer omfattande mikroglialaktivering och/eller ökat antal mikroglia hos hanmöss jämfört med honmöss efter antingen en penetrerande kortikal skada (Acaz-Fonseca et al. ,2015) eller kontrollerad kortikal påverkan (Doran et al., 2019). I den senare modellen observerades en mer aggressiv neuroinflammatorisk profil i cortex, thalamus och dentate gyrus hos möss av hankön under de akuta och subakuta faserna efter skadan (Villapol et al. al., 2017).

Dessa författare rapporterade också en ökning av Iba1+-celler i hjärnan hos hanmöss 1–7 dagar efter TBI, medan antalet förgrenade mikroglia ökade hos honmöss. Könsrelaterade förändringar i inflammatoriska cytokiner observerades också med tidigare och mer kortlivade förändringar i IL-1 och TNF mRNA i cortex hos honmöss i kontrast till mer konsekvent ökat uttryck av båda i cortex hos män (Villapol et al. , 2017).

En större infiltration av makrofager observerades hos möss av hankön efter skada (Villapol et al., 2017; Doran et al., 2019) som kanske utlöser förändringarna i mikroglialaktivering som har beskrivits hos åldrade råttor och APP/PS1-möss (Barrett et al., 2015a,b).

Faktorer som kan bidra till könsrelaterade skillnader i Microglia

Sexhormoner

Orsaken/orsakerna till de könsrelaterade skillnaderna i mikroglia är långt ifrån klara med könshormonernas roll som en uppenbar faktor och denna påverkan har visats rikligt.

Östrogen har djupgående effekter på alla immunceller, inklusive mikroglia; receptorinducerade intracellulära signalkaskader samt direktaktivering av östrogensvarselement, som är belägna på promotorer av immunfunktionsgener, båda utövar kontroll över produktionen av immunmediatorer (Acosta-Martinez, 2020) Sålunda eliminerade östradiol den könsrelaterade skillnaden i fagocytisk kapacitet hos mikroglia hos neonatala möss (Nelson et al., 2017) och dämpade de LPS-inducerade förändringarna i mikroglia från vuxna hanråttor, men inte honor (Loram et al., 2012). Specifika åldersberoende effekter har rapporterats.

Till exempel förändrades mikroglialtranskriptomet, åtminstone när det gäller NFκB-reglerade gener, inte markant genom ovariektomi eller 17 -östradiolbehandling hos unga möss (Villa et al., 2018) men hos äldre möss ovariektomiuppreglerade inflammatoriska molekyler inklusive TNF och IL1 och ökad lyhördhet för LPS (Benedusi et al., 2012) som nyligen granskats (Villa et al., 2016; Lenz och Nelson, 2018; Acosta-Martinez, 2020).

En nyligen genomförd studie rapporterade de sexuella dimorfa effekterna av 17 -östradiol och visade specifikt att den åldersrelaterade Iba1-immunreaktiviteten i hippocampus och hypotalamus reducerades genom behandling av 25-månadsgamla hanmöss men inte honmöss och att effekten i hippocampus hämmades av kastrering, medan ovariektomi inte hade någon effekt (Debarba et al., 2021), vilket är i strid med tidigare arbeten som visade att östrogener minskade antalet mikroglia i hippocampus hos åldrade C57BL/6NIAfemala möss (Lei et al., 2003) .Vissa rapporter tyder på att östrogenbehandling förbättrar TBI-inducerade förändringar i djurmodeller.

Närvaron av membranbundna östrogenreceptorer på neuroner kan direkt bidra till den ökade neuronala överlevnaden som observerats hos östrogenbehandlade djur efter skada (Brotfain et al., 2016) (se figur 3). Emellertid spelar effekten av östrogener på mikroglia också en roll i att skona neuroner kanske genom att hämma aktivering av NFκB genom aktivering av PI3K (Crespo-Castrillo och Arevalo, 2020).

Andra har föreslagit att det inte finns någon gynnsam effekt av östrogenin han- eller honmöss efter TBI (Bruce-Keller et al., 2007). Progesteronreceptorer uttrycks också på neuroner och glia, och i djurmodeller av hjärnskada, en skyddande roll för progesteron i TBI har också rapporterats (Webster et al., 2015; Spani et al., 2018; Gupte et al., 2019) men kliniska studier har misslyckats med att identifiera en övergripande gynnsam effekt av progesteron (Skolnick et al., 2014; Chase, 2015; Brotfain et al., 2016) och ameta-analys av sju randomiserade kontrollerade studier fastställde att progesteronbehandling inte hade någon signifikant effekt på utfall av akut TBI hos patienter (Lin et al., 2015).

På samma sätt, trots fördelarna med djurmodeller, är argumentet för användningen av östrogener i kliniska miljöer inte övertygande (Kovesdiet al., 2020). Om ett fall ska göras för ytterligare kliniska studier, skulle ett fokus på potentiella könsspecifika fördelar med hormonbehandling vara motiverat (Khaksari et al., 2018). Det finns få argument för att förlust av östrogen vid klimakteriet är kopplat till ökad fetthalt, insulin resistens och den associerade inflammationen, som alla representerar sjukdomsrisker och ger en större risk för AD.

Trots den uppenbara möjligheten att hormonersättningsterapi kan minska risken, har kliniska prövningar gett lite uppmuntran för ett sådant terapeutiskt tillvägagångssätt. En färsk metanalys rapporterade dock att det fanns en övergripande gynnsam effekt i de 16 studierna som utvärderades (Song et al., 2020) även om det finns förvirrande frågor som återstår att lösa, varav en är att fastställa om det finns ett kritiskt fönster för hormonbehandling vid AD , som har föreslagits (Song et al., 2020; Wu et al., 2020).

Ett fokus på analys av förändringar i mikroglia under brunstcykeln skulle fördjupa vår förståelse av effekten av hormonell kontroll, men det finns en brist på information som kopplar samman brunstcykeln med mikroglialstatus. Det har dock rapporterats att stressinducerat IL-1-uttryck i den paraventrikulära kärnan, vilket kan återspegla mikrogliastatus, förstärktes under metestrus (Arakawa et al., 2014).

Dessutom identifierade en transkriptomisk analys av förändringar i den mediala prefrontalcortexen över brunstcykeln ett stort antal skillnader under cykeln som var markant mer djupgående än skillnaderna mellan prover från män och kvinnor.

Skillnaderna återspeglar förändringar i gener som kodar för proteiner som stöder flera cellfunktioner från metabolism till cellsignalering. Även om författarna diskuterade förändringarna i sammanhanget av neuronal funktion, kan många inklusive cellsignalering, celladhesion och membranfunktion potentiellt också återspegla förändringar i mikroglia (Duclot) och Kabbaj, 2015).

Andra faktorer

Kromosomal makeup bidrar väsentligt till könsrelaterade skillnader givet att gener på X- och Y-kromosomen kodar för proteiner med olika immunfunktioner. Detta illustreras väl av upptäckten att LPS-inducerad inflammatorisk cytokinproduktion från monocyter erhållna från manliga försökspersoner är större än från kvinnor och även från individer med Klinefelters syndrom, som är fenotypiskt män men bär en extra X-kromosom (Klein och Flanagan, 2016; Lefevre et al. ,2019). Utvecklingen av nyare modeller har utlöst en ökad förståelse för kromosomernas bidrag till könsrelaterade skillnader i vissa sjukdomar.

Till exempel. EAE inducerat av proteolipidprotein var allvarligare i SJL-kastrerade hanmöss som var XX Sry jämfört med XY−Sry och även i ovariektomierade honor XX jämfört med XY−möss (Smith-Bouvier et al., 2008). Författarna rapporterade att det relativa skyddet var associerat med högre produktion av Th2-cytokiner i XY-möss. Dessutom inducerade adoptiv överföring av lymfkörtelceller från ovariektomiserade honor av XX till WT-honor allvarligare sjukdom än celler från XY−-möss och detta var associerat med tecken på förstärkt inflammation som antyddes av en ökning av CD45+-celler i bröstryggmärgen.

Ett liknande tillvägagångssätt användes för att utvärdera kromosomernas bidrag till dödligheten i en modell av AD, med tanke på att livslängden för kvinnor med AD är längre än män. Det rapporterades att tillägget av en X-kromosom gav motståndskraft. Specifikt dog XY-APP möss tidigare än XXAPP möss av antingen gonadal fenotyp och kognitiva tester visade att prestandan hos XY-APP möss var sämre (Daviset al., 2020).

Båda studierna visar effekten av kromosomal makeup i dessa två sjukdomsmodeller, vars patologi inkluderar inflammation, men varken bedömer detaljer om inflammatoriska förändringar eller förändringar i mikroglia. Det finns en brist på litteratur som utforskar effekterna av sexkromosomer på mikroglia.

Det råder föga tvivel om att mikroglia är föremål för epigenetisk kontroll (Cheray och Joseph, 2018) och faktiskt epigenetiska förändringar som stöder LPS-inducerat immunminne i mikroglia i APP23-modellen av AD och utlöser neuropatologi (Wendelnet al., 2018) även om könsrelaterade skillnader inte var utforskat. Flera könsrelaterade skillnader som tyder på epigenetiska förändringar har beskrivits i hjärnan; till exempel är DNA-metylering och metylerade CpG-ställen mer uttalade i kvinnliga hjärnor jämfört med män, uttryck av ERa moduleras av promotormodulering och effekten av moderns beteende inducerar olika epigenetiska förändringar hos män och kvinnor som kan påverka beteenden/patologier senare i livet (Ratnu et al. ., 2017).

Epigenetiska förändringar som specifikt riktar sig mot mikroglia på ett sätt som kan förklara könsskillnader återstår att identifiera. Bland andra faktorer som påverkar mikroglial fenotyp och funktion är mikroRNA (miRNA) som har multipleroler inklusive reglering av immunnätverk, och miRNAseq-analys i mikroglia har avslöjat kön -relaterade skillnader (Kodama et al., 2020).

Utarmande Dicer i mikroglia, som markant reducerade miRNA, påverkade transkriptomet i mikroglia differentiellt från han- och honmöss och ledde till uppreglering av gener som återspeglar immunaktivering och inflammation hos män. En annan faktor som kan påverka mikroglialaktivering är infiltrationen av immunceller. I detta sammanhang har det visats att infiltration av makrofager i hjärnan hos åldrade råttor och APP/PS1-möss är associerad med ökad inflammation (Barrett et al., 2015a,b), medan makrofager från båda modellerna är sensibiliserade för inflammatoriska stimuli, vilket tyder på att de bidrar till inflammationen.

Viktigt är att flödescytometrisk analys har avslöjat att antalet CD11b+/CD45högmakrofager var större i hjärnan hos en 12-månad gammal hona, jämfört med APP/PS1 hanmöss (Unger et al., 2018) vilket tyder på att ju fler observerade inflammatoriska mikroglia äldre honmöss kan, åtminstone delvis, bero på makrofaginfiltration. Däremot hos vuxna möss var infiltrationen av makrofager efter traumatisk hjärnskada större hos män än hos kvinnor (Doran et al., 2019) parallellt med den större mikroglialaktiveringen och bevisen på neuronal skada, åtminstone i de tidiga stadierna efter skada.

SLUTSATS

Fokus för denna recension har varit på tillstånd som förenas av könsskillnaderna i mikroglial aktivering och neuroinflammation som karaktäriserar och bidrar till deras patogenes. Frågan uppstår därför om könsspecifika terapier, kanske särskilt de som är inriktade på neuroinflammation och mikroglialaktivering, kommer att ge ett steg mot precisionsmedicin.

En utmaning är att ta itu med underrepresentationen av kvinnor i kliniska prövningar som, även om den förbättras, kvarstår (Labots et al., 2018; Steinberg et al., 2021). En rapport med 38 studier utförda av läkemedel som godkänts av FDA mellan 2000 och 2009 visade att en obalans mellan könen inträffade i fas I men inte i fas II och III-studier (Labots et al., 2018) men en analys av 2020 kliniska prövningar mellan 2000 och 2020 visade att kön partiskhet fortsätter att existera i kliniska prövningar (Steinberg et al., 2021) och en nyligen genomförd studie framhävde det viktiga faktum att kvinnor är mindre benägna att uppfylla förscreeningskriterier för inkludering i kliniska prövningar i AD i Spanien och utbildning var en nyckelfaktor (Rosende-Roca et al. al., 2021).

Sex-relaterade skillnader i absorption och utsöndring, distribution och metabolism av läkemedel har beskrivits och fler biverkningar av läkemedel har rapporterats hos kvinnor jämfört med män (Whitley och Lindsey, 2009) som lyfter fram sexuella dimorfa reaktioner på läkemedel, särskilt läkemedel som påverkar CNS. I samband med AD rapporterade en nyligen genomförd granskning och metanalys att endast 7 av de 56 randomiserade kliniska prövningarna i AD inkluderade rapporterade könsstratifierade resultat och slutsatsen (Martinkova et al., 2021) och den relativa bristen på data om könsrelaterade skillnader i läkemedelseffekt har noterats (Ferrettiet al., 2018).

Mot bakgrund av detta har man efterlyst en specifik analys av könseffekter på läkemedelsbehandlingar vid AD (Schwartz och Weintraub, 2021) men detta kan inte begränsas till AD och principen bör gälla brett, men särskilt under tillstånd där tydliga könsrelaterade skillnader i sjukdomsincidens finns.

FÖRFATTARBIDRAG

Författaren bekräftar att han är den enda bidragsgivaren till detta arbete och har godkänt det för publicering.

FINANSIERING

Detta arbete stöddes av Principal Investigatorgrants till ML från Science Foundation Ireland (15/iA/3052 och 11PI/1014).

REFERENSER

1. Abd-Elrahman, KS, Albaker, A., De Souza, JM, Ribeiro, FM, Schlossmacher, MG, Tiberi, M., et al. (2020). Abeta-oligomerer inducerar patofysiologiskGluR5-signalering i Alzheimers sjukdomsmodellmöss på ett könsselektivt sätt.Sci. Signal. 13:eabd2494. doi: 10.1126/scisignal.abd2494

2. Acaz-Fonseca, E., Duran, JC, Carrero, P., Garcia-Segura, LM och Arevalo, MA (2015). Könsskillnader i glia-reaktivitet efter kortikal hjärnskada. Glia63, 1966–1981. doi: 10.1002/glia.22867

3.Acosta-Martinez, M. (2020). Forma mikrogliala fenotyper genom östrogenreceptorer: relevans för könsspecifika neuroinflammatoriska svar på hjärnskada och sjukdom. J. Pharmacol. Exp. Ther. 375, 223-236. doi: 10.1124/jpet.119.264598

4.Airas, L., Nylund, M. och Rissanen, E. (2018). Utvärdering av mikroglialaktivering hos patienter med multipel skleros med hjälp av positronemissionstomografi. Front Neurol9:181. doi: 10.3389/fneur.2018.00181

5 . Altmann, A., Tian, ​​L., Henderson, VW, Greicius, MD och ALZHEIMER's Disease Neuroimaging Initiative. (2014). Sex förändrar den APOE-relaterade risken att utveckla Alzheimers sjukdom. Ann. Neurol. 75, 563-573. doi: 10.1002/ana.24135

6. Arakawa, K., Arakawa, H., Hueston, CM och Deak, T. (2014). Effekter av östlig cykel och äggstockshormoner på det centrala uttrycket av interleukin-1 framkallat av stress hos honråttor. Neuroendocrinology 100, 162–177. doi: 10.1159/000368606

7. Ardalan, M., Chumak, T., Vexler, Z. och Mallard, C. (2019). Könsberoende effekter av perinatal inflammation på hjärnan: implikation för neuropsykiatriska störningar. Int. J. Mol. Sci. 20:2270. doi: 10.3390/ijms20092270

8. Ardekani, BA, Convit, A. och Bachman, AH (2016). Analys av MIRIADdata visar könsskillnader i hippocampus atrofi progression. J. Alzheimers Dis. 50, 847-857. doi: 10.3233/JAD-150780

9.Au, B., Dale-Mcgrath, S. och Tierney, MC (2017). Könsskillnader i prevalens och förekomst av mild kognitiv funktionsnedsättning: en metaanalys. ÅldrandeRes. Upps. 35, 176–199. doi: 10.1016/j.arr.2016.09.005

10.Barha, CK och Liu-Ambrose, T. (2018). Träning och den åldrande hjärnan: överväganden för könsskillnader. Brain Plast. 4, 53–63. doi: 10.3233/BPL180067

For more information:1950477648nn@gmail.com