Autonoma kardiovaskulära förändringar vid kronisk njursjukdom: effekter av dialys, njurtransplantation och njurdenervering
Feb 28, 2022
Introduktion
Autonom kontroll av cirkulationen genomgår djupgående förändringar i kronisknjursjukdom,med viktiga effekter på den parasympatiska och sympatiska regleringen av hjärtat och den perifera cirkulationen [1•, 2•]. Dessa förändringar kan ha viktiga negativa kliniska resultat hos patienter med kroniskanjursjukdom, vilket resulterar i både uppkomsten av akuta intradialytiska hypotensiva episoder och utveckling och progression av kardiovaskulära komplikationer, såsom hypertensiv hjärtsjukdom, kranskärlssjukdom, hjärtsvikt och allvarliga hjärtarytmier, vilket leder till en ökad risk för dödlig och icke-fatal kardiovaskulär händelser [1•, 2•]. Huruvida och i vilken utsträckning dessa autonoma förändringar är irreversibla eller kan påverkas positivt av hemodialys ochnjurtransplantationdiskuteras. Vi börjar denna översikt med att beskriva förändringar i sympatisk och parasympatisk kardiovaskulär kontroll som inträffar i närvaro av kronisknjursjukdomoch diskutera resultaten av de studier som utförts av vår grupp och andra i denna fråga. Vi beskriver sedan de mekanismer som är ansvariga för dessa förändringar, med fokus i synnerhet på den försämrade reflexmoduleringen av vagal och adrenerg kardiovaskulär drift. Detta följs av en djupgående utvärdering av en debatterad fråga, reversibiliteten av autonom dysfunktion genom hemodialysproceduren, med särskild tonvikt på de data som samlats in av vår grupp. Modifieringarna i autonom kardiovaskulär reglering som utövas avnjurtransplantationkommer sedan att diskuteras. Slutligen kommer tonvikten att läggas på den autonoma effekten avnjur-denervering när den används vid behandling av kroniskanjursjukdom-relaterad resistent hypertoni.
Nyckelord:Sympatiskt nervsystem. Baroreflex . Kardiopulmonell reflex. Njursvikt . Hemodialys. Njurtransplantation. Renal denervering.njursjukdom
CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÖRSJUKDOMAR
Autonoma kardiovaskulära förändringar vid kronisk njursjukdom
Det första beviset på att kronisknjursjukdomkännetecknas av kardiovaskulär autonom dysfunktion som går tillbaka 50 år, när Goldberger och medarbetare och Soriano och kollega [3, 4] rapporterade att hjärtfrekvenssvaren på Valsalva-manövern, fysiologiskt kännetecknad av en ökning (belastningsfas) följt av en minskning (frisättning) fas), genomgår djupgående förändringar hos uremiska patienter. Specifikt verkade de hjärtfrekvenssänkande svaren äventyras tidigt i det kliniska förloppetnjursjukdom.Dessa fynd, som har bekräftats och utökats under de följande åren av andra utredare [5, 6], tillskrevs en försämring av den parasympatiska regleringen av sinusknuteaktivitet [1•, 7, 8]. Förändringarna föreslogs vara ansvariga för oförmågan hos hjärtminutvolymen att öka som svar på minskningen av perifert vaskulärt motstånd, vilket leder till den frekventa förekomsten av intra- eller postdialytisk hypotoni [9].
Tillsammans med de parasympatiska förändringarna som noterats ovan, kroniskanjursjukdomkännetecknas också av djupgående abnormiteter i sympatisk kardiovaskulär kontroll. Dessa beskrevs ursprungligen baserat på mätning av venös plasmakoncentration av noradrenalin [10–12]. Detta tillvägagångssätt har den begränsningen att det inte är möjligt att avgöra om och i vilken utsträckning de ökade cirkulerande nivåerna av den adrenerga neurotransmittorn återspeglar en verklig ökning av sympatiskt kardiovaskulärt utflöde. Ökade plasmanivåer av noradrenalin kan bero inte bara på ökad sekretion från adrenerga nervterminaler utan också på minskat vävnadsclearance och/eller försämrat neuronalt återupptag [13•]. Trots dessa begränsningar, bedömning av sympatisk funktion i kronisknjursjukdomhar under många år baserats på analys av venös plasmanoradrenalin, som har visat sig vara konsekvent ökad, särskilt i de mer avancerade stadierna av kronisknjursjukdom.
Under de senaste 30 åren har utvärdering av human adrenerg kardiovaskulär drift fått förnyat intresse från utredare och läkare på grund av tillgången på nya analytiska tekniker som kan övervinna begränsningarna i plasmanoradrenalinanalysen. Dessa inkluderar den radiomärkta noradrenalinspillovertekniken, kraftspektral analys av hjärtfrekvenssignalen, neuroavbildning och direkt mikroneurografisk registrering av efferent postganglionisk sympatisk nervtrafik i perifera (brachiala eller peroneala) nerver [13•]. Noradrenalinspillovertekniken, som är baserad på användningen av radiomärkt material, används till stor del i andra kliniska tillstånd som kännetecknas av sympatisk överdrift, såsom hjärtsvikt, högt blodtryck, fetma och metabolt syndrom, för att definiera mönstren för regional adrenerg drift injur,kranskärls- och cerebrala cirkulationer. Dess användning hos patienter med kroniskanjursjukdomär både potentiellt farligt på grund av möjligheten till ackumulering av radioaktiva spårämnen och av mycket begränsat värde för att förstå regional sympatisk funktion eftersom hela kroppens clearance av radiomärkt noradrenalin beror på konserveradnjurfunktion[13•]. Ett annat tillvägagångssätt för undersökning av autonom funktion är kraftspektralanalysen av hjärtfrekvensvariabilitet [13•]. Detta tillvägagångssätt är tilltalande eftersom det är icke-invasivt och relativt enkelt och billigt att utföra. Det har också betydande begränsningar, särskilt som en kvantitativ och specifik indikator på hjärtsympatisk, i motsats till parasympatisk aktivitet, och dess insikt sträcker sig inte utöver sympatisk kontroll av hjärtfrekvensen [13•]. Trots dessa begränsningar har analys av hjärtfrekvensvariabilitet hos uremiska patienter bekräftat att parasympatisk reglering av sinusknuteaktivitet är försämrad hos uremiska patienter [14–17].
Däremot ger direkt registrering av efferent postganglionisk muskelsympatisk nervtrafik direkt information om beteendet hos centralt sympatiskt utflöde i kroniskanjursjukdom[13•]. Dessa data granskades nyligen av vår grupp i en metaanalys av 29 studier med totalt mer än 600 uremiska patienter som deltog [18••]. Vår analys avslöjade fem viktiga fynd. För det första liknar högt blodtryck, hjärtsvikt och fetma, kronisknjursjukdomkännetecknas av aktivering av det sympatiska nervsystemet som involverar hjärtat och den perifera cirkulationen [13•, 19–23]. För det andra sker ökningen av sympatisk nervtrafik i både mild till måttlig och svår kronisknjursjukdom,vilket indikerar att sympatisk aktivering börjar tidigt i det kliniska förloppet avnjursjukdomoch ökar med svårighetsgraden avnjur-funktionsnedsättning [20, 23]. För det tredje, som har beskrivits vid högt blodtryck och hjärtsvikt, den adrenerga överdriften som inträffar i de tidigare faserna av kronisknjursjukdomkan spela en kompensatorisk roll som bevarar adekvat vävnadsperfusion, men kan med tiden orsaka skadliga effekter som resulterar i utveckling och progression av organskador, såsom vänsterkammarhypertrofi och diastolisk dysfunktion, minskning av arteriell följsamhet och försämrad endotelfunktion och vaskulär utvidgning [ 1•, 2•, 13•, 24–26]. För det fjärde ökar omfattningen av den adrenerga överväxlingen progressivt när glomerulär filtrationshastighet sjunker i de olika kliniska faserna av sjukdomen (Fig. 1). Detta kan upptäckas i kronisknjursjukdomav olika etiologier, såsom nefroskleros, kronisk glomerulonefrit och interstitiell nefrit [19–23, 27]. Slutligen inträffar inte den sympatiska överdriften i nivå med den kutana cirkulationen, förmodligen på grund av den adrenerga driften i hudens kärlbädd [2•].
Ett annat tillvägagångssätt för att bedöma sympatisk funktion är neuroavbildningstekniken, som använder mycket små mängder radiomärkt sympatisk amin (123metaiodbensoguanidin) för att avbilda den sympatiska innerveringen av ett givet organ, särskilt hjärtat [13•]. Hos uremiska patienter sker en snabb utspolning av det radiomärkta materialet från hjärtat, förmodligen på grund av minskad vesikulär lagring eller ökad frisättning av endogent noradrenalin från adrenerga hjärtnerver [28, 29]. Det enklaste sättet att bedöma sympatiskt medierad kardiovaskulär funktion är genom utvärdering av vilopulsen. Detta är baserat på bevis för att förhöjda hjärtfrekvensvärden (1) beror på ökad adrenerg drift till hjärtat och, i mindre utsträckning, på minskad parasympatisk tonus [1•], (2) är vanliga vid tillstånd som kännetecknas av sympatisk aktivering, såsom hjärtsvikt, högt blodtryck och fetma [30], och (3) är direkt och signifikant relaterade till väletablerade adrenerga markörer, såsom plasmanoradrenalin och muskelsympatisk nervtrafik, i olika former av metabola och hjärt-kärlsjukdomar, såväl som kroniskanjursjukdom[31]. Men en nyligen genomförd studie av vår grupp tyder på att i kroniskanjursjukdom,hjärtfrekvensen speglar inte omfattningen av funktionsnedsättning, baserat på mätningen av den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten [32]. Denna varians är från vad som kan ses genom att direkt mäta muskelsympatisk nervtrafik via klinisk mikroneurografi hos patienter med kronisknjursjukdom. Detta tyder på att hjärtfrekvensens känslighet som en sympatisk markör är lägre vid kroniskanjursjukdomän vid hjärtsvikt, fetma eller högt blodtryck.
CISTANCHE KOMMER FÖRBÄTTRA NJUR-/NJURFUNKTIONEN
Förändringar i reflex kardiovaskulär kontrollDet finns avgörande bevis för att den försämrade vagala kontrollen av hjärtfrekvensen och den förstärkta sympatiska driften hos kroniskanjursjukdomhar ett reflexursprung. Bevisen för försämrad vagal kontroll av hjärtfrekvensen går tillbaka till observationen att det bradykardiska svaret på arteriell baroreceptorstimulering via intravenös bolusinjektion av fenylefrin reducerades signifikant hos patienter på kronisk hemodialys jämfört med åldersmatchade friska kontroller [7]. Detta fynd bekräftades senare med andra metoder för att bedöma sympatisk funktion, såsom intravenös bolusinjektion av angiotensin eller inandning av amylnitrat, eller utvärdering av spontan baroreflexkänslighet via effektspektral analys av hjärtfrekvenssignalen med den snabba Fourier-transformmetoden [8, 14–17].
Vår grupp undersökte kardiovaskulär kontroll med autonom reflex hos 25 unga (ålder: 31,2±2,6 år, medelvärde ± SEM) uremiska patienter som hölls på hemodialys tre gånger i veckan under i genomsnitt 4 års uppföljning (34). Vi utvärderade baroreceptor- och kardiopulmonell receptorkontroll av cirkulationen före och efter hemodialys hos alla patienter och i en utvald grupp patienter, efternjurtransplantation[1•, 33, 34]. Studien godkändes av de berörda institutionernas etiska kommittéer. Carotis baroreceptor kontroll av hjärtfrekvensen utvärderades via halskammartekniken [33], vilket möjliggjorde selektiv stimulering av carotis baroreceptorer genom att progressivt öka carotis transmuralt tryck genom applicering av negativa tryck i halskammaren. Reflexsänkningen av hjärtfrekvensen mättes under de 2–3 hjärtcyklerna omedelbart efter baroreceptorstimulansen genom att analysera EKG-spårningen. Baroreflex-känslighet uttrycktes som lutningen för den linjära regressionen mellan förlängning av RR-intervallet på EKG och det negativa trycket som applicerades runt halsen. Som visas i fig. 2 minskade baroreflexens känslighet signifikant hos uremiska patienter (svarta staplar) jämfört med en grupp av 10 friska åldersmatchade kontroller (vita staplar), vilket bekräftar försämringen av hjärtfrekvensen i halspulsåderns baroreceptorkontroll.
Vi utvärderade också kardiopulmonell receptorkontroll av underarmens vaskulära motstånd, venös plasmakoncentration av noradrenalin och plasmareninaktivitet hos dessa patienter. Vi använde den klassiska underkroppsundertryckstekniken, som genom att minska venöst återflöde till hjärtat inaktiverar de volymkänsliga receptorerna i hjärtkamrarna och lungkärlbädden [34]. Såsom visas i fig. 3 (vita staplar), inducerade denna manöver en markant ökning av sympatisk kärlsammandragande tonus i skelettmuskelns kärlbädd, med signifikanta ökningar i underarmens vaskulära motstånd och venös plasmakoncentration av noradrenalin och reninaktivitet hos normala kontrollpersoner. Alla dessa reflexsvar var markant försvagade hos patienter med kroniskanjursjukdom, särskilt hos dem med sjukdom i slutstadiet (svarta staplar) [33]. Våra nyare fynd tyder också på att, tillsammans med arteriell baroreflex och kardiopulmonella reflexförändringar, kroniskanjursjukdomkännetecknas också av markerad tonisk kemoreceptoraktivering, vilket kan ge ett ytterligare bidrag till den ökade sympatiska driften som ses hos dessa patienter [35].
Autonoma och reflexeffekter av hemodialysMånga studier har undersökt effekten av långvarig hemodialys på autonom kardiovaskulär kontroll [1•, 5, 19, 33, 36, 37]. Även om resultaten i allmänhet inte har visat signifikant förbättring av den uremirelaterade autonoma dysfunktionen, har vissa undantag rapporterats. Som nämnts ovan utvärderade vi karotis och kardiopulmonella reflexsvar hos uremiska patienter före och efter akut hemodialysprocedur [33]. Vi fann att, efter en enda hemodialyssession, var karotisbaroreceptorkontroll av hjärtfrekvens signifikant förstärkt, och de vaskulära och humorala svaren på kardiopulmonell receptordeaktivering förbättrades signifikant (Fig. 3). Bland de faktorer som föreslås för att förklara de olika resultaten som rapporterats i de olika publicerade studierna är den främsta varaktigheten av det uremiska tillståndet, vilket är
associerad med en neuropati som vanligtvis är irreversibel och som inte svarar på terapeutiska ingrepp såsom hemodialys. Dessutom kan typen av dialytisk procedur som används påverka autonoma svar. Detta kan vara fallet för nattlig hemodialys, som har rapporterats minska plasmanivåerna av noradrenalin, öka endotelberoende vasodilatation, förbättra baroreflexkänsligheten och normalisera blodtrycket hos hypertonipatienter med slutstadiet.njursjukdom[38, 39]. Detta kan också vara fallet för hemofiltrering eller ultrafiltrering, men inte för peritonealdialys, som inte har rapporterats förändra de autonoma störningar som upptäcks hos uremiska patienter [1•, 36, 40]. Användning av frekventa (dagliga) kortvariga hemodialyssessioner utan att öka den totala dialystiden har visat sig avsevärt minska sympatisk nervtrafik, vilket skapar ett giltigt terapeutiskt alternativ till den vanliga proceduren tre gånger i veckan [41].
Autonoma och reflexeffekter av njurtransplantationBevisen som rapporterats ovan klargör inte en avgörande fråga, om och i vilken utsträckning de autonoma och reflexavvikelser som uppstår vid kroniskanjursjukdomhar en funktionell snarare än en strukturell karaktär och om de kan vändas genom behandling. Denna fråga fick ett tydligt svar från resultaten av studierna som bedömde den potentiella effekten avnjurtransplantationom autonom och reflexfunktion. Dessa studier visade att parasympatisk kontroll av hjärtat klart förbättras efternjur-transplantation. Detta dokumenterades för flera år sedan genom att utvärdera hjärtfrekvenssvar på Valsalva-manövern och utandnings/inspirationsförhållandet och på senare tid via effektspektralanalysen av hjärtfrekvenssignalen [1•, 5, 6, 15, 42]. Baroreflex kontroll av hjärtfrekvensen, bedömd med nackkammartekniken, förbättrades också signifikant hos de 9 uremiska patienter som vi undersökte 3 månader efternjurtransplantation(Fig. 2) [33]. Liknande potentiering har upptäckts av andra utredare som använder vasoaktiv läkemedelsinfusionsteknik [1•]. På samma sätt som den arteriella baroreflexen genomgår kardiopulmonell reflex en betydande förbättring efternjurtransplantation. Vi fann att ökningen i underarmskärlmotstånd, venös plasmanoradrenalin och plasmareninaktivitet som utlöstes av kardiopulmonell receptordeaktivering inducerad av en mild grad av underkroppstryck var signifikant potentierad efternjurtransplantation, reflexsvaren blir nästan omöjliga att skilja från dem som ses hos hediga personer [33].
Genom att använda venös plasmanoradrenalin som markör för adrenerg drift, fann vi och andra en signifikant minskning efternjurtransplantation[1•, 2•, 33]. Detta var också fallet när 123metaiodbensoguanidin-avbildning användes [42]. Andra metoder för att bedöma sympatisk funktion stödde dock inte den neuroadrenerga deaktiveringen som ses nedannjurtransplantationmed dessa metoder. Detta gällde särskilt för resultaten av studierna baserade på klinisk mikroneurografi, som inte kunde påvisa signifikanta sympatohämmande effekter avnjurtransplantation[20]. Detta fynd är sannolikt relaterat till sympatoexcitation som framkallas av ciklosporin, takrolimus eller andra immunsuppressiva medel som administreras för att undvikanjureallotransplantatavstötning [43, 44]. Retention av de sjuka inhemska njurarna är en annan orsak till sympatoexcitation och kirurgiskt avlägsnande av de inhemska njurarna i kombination mednjurtransplantationkan tillåta nästan fullständig normalisering av sympatisk kardiovaskulär funktion [20]. Detta fynd tyder på att signaler som härrör från de inhemska njurarna som aktiverar det centrala nervsystemet kan maskera de verkliga sympatoinhiberande effekterna avnjurtransplantationhos uremiska patienter [45].
CISTANCHE KOMMER ATT FÖRBÄTTRA NJUR-/NJÖRSFULLT
Effekter av njurdenervering på njursvikt-relaterade autonoma förändringarNyligen genomförda kliniska studier har visat att bilateral ablation avnjur-nerver kan resultera i varaktiga fördelar förnjurfunktionhos patienter med kroniskanjursjukdom[46•, 47]. Markanta minskningar i muskelsympatisk nervtrafik och helkroppsfrisättning av noradrenalin har också setts i denna miljö [22]. Det finns ingen information tillgänglig om effekterna avnjur-denervering på den parasympatiska kardiovaskulära kontrollen, även om observationen att inga tydliga hjärtfrekvensförändringar observerades efternjur-denervering [22, 46•, 47, 48] talar emot en stor effekt av proceduren på hjärtats vagalreglering. På samma sätt har inga observationer rapporterats om effekten avnjur-denervering på reflex kardiovaskulär kontroll hos patienter med kroniskanjursjukdom,även om en förbättring av baroreflexkontroll av sympatisk nervtrafik har rapporterats hos patienter med äkta resistent hypertoni och konserveradnjurfunktion [49].
Slutsatser
Denna granskning väcker en fråga som bör föras fram, nämligen varför vi ska bedöma och definiera den autonoma kardiovaskulära profilen hos patienter med kroniskanjursjukdom.Svaret baseras på bevis för att autonom funktion har oberoende prognostisk relevans hos dessa patienter. Detta har visats för venös plasmanoradrenalin, där förhöjda cirkulerande nivåer av denna adrenerga neurotransmittor (och därmed sannolikt högre nivåer av sympatisk aktivering) har associerats med lägre överlevnadshastighet, även efter att data justerades för konfounders [50]. Detta har också visats för abnormiteter i 24-h hjärtfrekvenseffektspektralanalys, där högre nivåer av hjärtfrekvensvariationer är förknippade med en ökad risk för att utveckla livshotande hjärtarytmier och plötslig död hos uremiska patienter [51, 52 ]. Således utvärdering av de autonoma kardiovaskulära profilerna hos patienter med kroniskanjursjukdomger användbar information för bedömning av deras individuella kardiovaskulära risk och därmed för att definiera den mest lämpliga terapeutiska interventionen.