Gynnsamma effekter av exogena ketogena kosttillskott på åldrandeprocesser och åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar Del 2

SIRT och AMPK har också en roll i moduleringen av livslängden. Aktivering avAMPK-medierade vägar genom låga energinivåer har en roll i hämningen av glukosproduktion, ökning av aktiviteten av beta-oxidation (fettförbränning) och främjande av mitokondriella funktioner och mitokondriell biogenes [79,80] (Figur 1).

Som de viktigaste energiproducenterna inom cellen har mitokondrier en inverkan som går långt utöver det. På senare år har fler och fler studier visat att mitokondriernas funktion är nära relaterad till vår kognitiva förmåga och minne. Denna koppling erbjuder ett nytt sätt att förstå bättre och förhindra kognitiv svikt och minnesförlust.

Mitokondriernas roll går utöver reproduktion och upprätthållande av cellfunktion. Ny forskning visar att mitokondrier är avgörande för att reglera cellmetabolism, minska cellskador och bibehålla hälsan. Deras koppling till minne, kognitiva förmågor och mer härrör från deras avgörande roll i energiförsörjningsprocessen inom celler. Hjärnceller är i ett tillstånd av hög energiförbrukning och kräver en stor mängd energi för att upprätthålla normala metaboliska aktiviteter. Otillräcklig energitillförsel kommer att påverka neuronernas överlevnad och funktion, vilket leder till problem som minnesförlust och kognitiv försämring.

Mitokondriernas funktion påverkas av en mängd olika ämnen och livsaktiviteter. Till exempel främjar träning och viktminskning spridningen och effektiv drift av mitokondrier. Rätt näring och ökat intag av antioxidantrika livsmedel kan också förbättra mitokondriernas arbetseffektivitet och minska cellskador.

Även om mitokondriell funktion är kopplad till vårt minne och kognitiva förmågor, påverkar inte alla tillstånd mitokondrier negativt. Att undvika överdriven stress, minska luftföroreningar och lära sig att reglera positiva känslor är också nära relaterade till mitokondriell hälsa.

Sammanfattningsvis är mitokondrier integrerat kopplade till vårt minne och kognitiva förmågor. Att upprätthålla goda levnadsvanor och ta hand om din kropp och hälsa hjälper till att bibehålla mitokondriell hälsa och gå mot mental hälsa. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt, eftersom Cistanche deserticola har antioxidant-, antiinflammatoriska och anti-aging-effekter, vilket kan hjälpa till att minska oxidation och inflammatoriska reaktioner i hjärnan, och därigenom skydda nervsystemets hälsa. Dessutom kan Cistanche deserticola också främja tillväxt och reparation av nervceller, och därigenom förbättra anslutningen och funktionen hos neurala nätverk. Dessa effekter kan hjälpa till att förbättra minnet, inlärnings- och tankehastigheten och kan också förhindra utvecklingen av kognitiv dysfunktion och neurodegenerativa sjukdomar.

Klicka på vet för att förbättra korttidsminnet

AMPK utövar sin effekt på energimetabolism genom fosforylering av till exempel (i) ACCs (acetyl-CoA-karboxylaser), såsom ACC1, vilken ACC1-hämning leder till förstärkning av fettsyraoxidation/mitokondriell oxidation och undertryckande av lipogenes; och (ii) transkriptionsfaktorn SREBP1 (sterolregulatoriskt elementbindande protein 1).

Den hämmande effekten av AMPK resulterar i minskad fettsyrasyntes [80]. Det föreslogs att AMPK-aktivering kan vara ett lovande anti-aging terapeutiskt mål, till exempel genom förbättring av mitokondriell dysfunktion. AMPK-aktivering minskar inte bara aktiviteten hos anabola vägar och ökad aktivitet hos katabola vägar, vilket leder till en ökning av aktiviteten hos energi (ATP)-genererande vägar och en minskning av energi (ATP)-konsumerande processer, utan ökar också livslängden hos diabetespatienter [79 ,80].

Dessutom minskar en ökning avAMPK-aktivitet uttrycket av proinflammatoriska cytokiner, varför modulering av intercellulär kommunikation (Figur 1) genom hämning av avancerade glykationsslutprodukter (AGEs) framkallade en ökning av nivån av transkriptionsfaktor NF-KB (nukleär faktorkappa-light- kedjeförstärkare av aktiverade B-celler) mRNA och protein [81].

AMPKaktivering kan dock undertrycka inflammation genom den inflammatoriska responsinduceraren NF-KB genom andra vägar, till exempel genom att utlösa hämmande aktivitet av SIRT1, PGC-1 (peroxisomproliferatoraktiverad receptor/PPAR-koaktivator 1), FOXOs och p53( transkriptionsfaktor tumörsuppressorprotein 53) på NF-KB-signalering eller via hämning av NF-KB aktivator ER (endoplasmatisk retikulum) stress och oxidativ stress [82]. Dessutom kan AMK öka PGC-1-aktiviteten inte bara direkt (genom fosforylering, före efterföljande deacetylering av PGC1- av SIRT1) [83] utan också genom att stoppa PGC-1-hämmande effekt av mTORC1 [66 ] (Figur 1).

Det har också visat sig att kalorirestriktioner kan utöva sin effekt på livslängden SIRTs [84], så SIRTs anses vara förmodade anti-aging faktorer. SIRTs, såsom SIRT1 och SIRT3 kan känna av låga energinivåer via detektering av höga NAD+nivåer.SIRTs är klass III HDAC histondeacetylaser, vilka enzymer använder koenzym NAD+för att ta bort acylgrupper av proteiner, såsom acetyllysinrester från histoner och icke -histoner, såsom PGC-1, FOXOs, p53 och NF-KB [69,85].

Under näringsbrist (kalorirestriktion) är nivån av ett näringsavkännande deacetylas SIRT1 förhöjd (vilket t.ex. ökar hepatisk glukosproduktion genom PGC-1), men nivån reduceras genom övermatning [86, 87]. Det har visats att aktivering (överuttryck) av SIRT1 kan öka livslängden och ha en lindrande roll i alla åldersrelaterade processer (kännetecken) (Figur 1) och flera sjukdomar, såsom neurodegenerativa sjukdomar [88–90]. Faktum är att SIRT1-uttrycket minskade med åldern, till exempel i hjärnan [91].

Dessutom visades det också att en minskad nivå av SIRT1 i mikroglia kan leda till kognitiv försämring (Tau-medierad minnesbrist) vid åldrande och neurodegeneration genom uppreglering av IL-1 (interleukin-1) [91]. Det visades också att kalorirestriktion kan dämpa Alzheimers sjukdomsprogression, till exempel genom att minska ackumuleringen av A-plack [92] och främja livslängd och hälsosamt åldrande [93] troligen via SIRT1-aktivering [93–95], medan högre kaloriintag kan öka risken av utvecklingen av Alzheimers sjukdom [96].

Minskning av SIRT1-nivåer visades också i parietalbarken hos patienter med Alzheimers sjukdom, som var associerad med ackumulering av A och Tau [97], medan aktivering av SIRT1 kan undertrycka -synukleinaggregation [98]. Det har visat sig att SIRT1-framkallat neuroskydd inte bara kan framkalla en minskning av excitotoxicitet och neurodegeneration [99 100] utan även förbättrad hälsa och förlängd livslängd troligen genom aktivering av PGC-1 (reglering av mitokondriell biogenes) (Figur 1) och FOXOs (förbättra stressrespons via autofagi, motståndskraft mot oxidativ stress och DNA-skador och FOXO30s förmåga att inducera cellcykelstopp), såväl som hämning av p53 (reglering av apoptos och cellcykel) och SREBP1 (reglering av lipidmetabolism) ) aktivering [6,88,101,102].

Dessa vägar kan leda till lindrande effekter vid neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom och amyotrofisk lateralskleros via till exempel SIRT1-genererad deacetylering (ochaktivering) av PGC-1 [94].

Det har visats att SIRT1 kan hämma cellåldring via p53 (deacetylering och därigenom hämma både p53 och dess proapoptotiska aktivitet) [103] och kan modulera utvecklingen (ödet) av neurala stamceller [104]. Det visades också att cellulär NAD+-nivå minskade med åldern (framkallad av t.ex. ackumulerade DNA-skador under åldrandet) vilket ledde till minskad SIRT-aktivitet, mitokondriell dysfunktion [88 105] och utveckling av åldersrelaterade sjukdomar, såsom neurodegenerativa sjukdomar [106]. Följaktligen kan terapeutiska verktyg, såsom administrering av olika läkemedel och metaboliska terapier, som ökar NAD+-nivåerna framkalla lindrande effekter på åldringsrelaterade processer och sjukdomar, samt främja livslängden [6,106] (Figur 1).

Det visades också att mutation, avsaknad av genetiska varianter eller inaktivering av insulin/IGF-1-receptorn, såväl som kalorirestriktion (hämmar insulin/IGF-1-signalering) (Figur 1), förlänger livslängden, inte endast hos olika djur, såsom möss men även omänskliga [6,107,108] via PI3K (fosfatidylinositol-3-kinas)/Akt/FOXOs väg som främjar stressförsvar.

Under dessa förhållanden (t.ex. kalorirestriktionsframkallad minskning av insulinnivån) kan ofosforylerade FOXOs transporteras till kärnan för att främja transkriptionen av flera gener (nämligen deras fosforylering hindrar deras translokation till kärnan) vilket leder till ökad stressresistens, cellcykelstopp, skada reparation och ökad livslängd (livslängd) [72,109].

2.2. Telomere Shortening och genominstabilitet

Minskad längd av repetitiva ribonukleoproteinsekvenser vid de distala ändarna av eukaryota kromosomer (telomerer) under celldelning demonstrerades under fysiologiskt ("naturligt") åldrande av däggdjur [110].

Men om längden på telomerer är för kort kan det orsaka skador på DNA-molekylerna, cellulär senescens, mitokondriell dysfunktion (minskad mitokondriell biogenes och funktioner, såväl som ökad nivå av ROS/reaktiva syrearter via p53-framkallad repression av PGC -1 / ), och inflammation därigenom åldrande [110–112]. Det föreslogs också att aktivering av telomerasaktivitet inte bara förbättrar överlevnadstiden och ökar livslängden för däggdjur [3 113] utan också kan vara gynnsam för cancercellsutveckling (genom minskad åldrande och immortalisering) [2 114].

Således kan kortare telomerer- och låg (om någon) telomerasaktivitet framkallad senescens förhindra tumörbildning åtminstone hos djur med lång livslängd [2]. Det föreslogs också att telomereattrition kan ha en roll i utvecklingen av åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom [111]. AMPK och SIRT1 kan dämpa åldersrelaterad telomerförkortning genom PGC-1 (Figur 1), vilket tyder på den fördelaktiga rollen av AMPK/SIRT1-aktivering onneurodegenerativa sjukdomar [115].

Inte bara telomerförkortning, utan även kromosomal aneuploidi, somatiska mutationer och kopiemutationer kan ha en roll i DNA-skada [116]. Dessutom kan defekter i DNA-reparationsmekanismer (såsom reparation av basexcision), mitokondriell DNA-mutation och störningar av kärnskiktet också generera genominstabilitet (ackumulering av genetisk skada), celldysfunktion och åldrande via åldrande [63,117–119], vilket processer kan framkalla (eller har en roll i) åldersrelaterade sjukdomar [78].

DNA-skada kan faktiskt utlösa uppkomsten av neurodegenerativa sjukdomar, såsom Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateral skleros [120]. Förändringar i DNA:s integritet och stabilitet kan framkallas genom både exogena effekter (t.ex. av kemiska, fysikaliska och biologiska ämnen) och endogena influenser (t.ex. genom en ökning av ROS-nivån och DNA-replikationsfel) [118].

SIRT1 har en positiv inverkan på DNA-reparation och därigenom genomisk instabilitet (Figur 1), vilket tyder på att lindra effekten av SIRT1-aktivering på neurodegenerativa sjukdomar [115].

2.3. Epigenetiska förändringar

Epigenomet innehåller molekylära switchar genom vilka gener kan aktiveras eller hämmas under hela livet [121]. Det visades att epigenetiska förändringar, såsom förändringar i DNA-metyleringsmönster (vilka metylering är omvänt proportionell mot genaktivering), kromatinombyggnad, uttryck av icke-kodande RNA och posttranslationella histonmodifieringar kan också främja åldrandeprocesser [78,122].

Till exempel har det demonstrerats att (hyper)metylering av promotorsekvenser av generna (och i allmänhet på DNA) kan leda till tystnad av gener relaterade till till exempel apoptos [123], medan DNA-hypometylering främjar genaktivering [124,125]. Det visades också att förändringar i mönstret för DNA-metylering (hypermetylering eller hypometylering) av ålder kan vara viktiga i åldrandemekanismen [126] och användas som en åldrande klocka (t.ex. en koppling mellan metylcytosin/DNA-metylering och ålder visades) [125,127 ].

Både global minskning av DNA-metylering (vilken hypometylering kan inducera åldersassocierad genomisk instabilitet och förlust av telomerintegritet) och platsspecifik hypermetylering av promotorsekvenser observerades efter ålder [122-124,128]. En tidigare studie visade att åldersinducerad hypometylering korrigerades genom kalorirestriktion [129].

Det har föreslagits att kalorirestriktion kan uppreglera SIRT1-transkription, vilket leder till en ökning av histon-deacetylering och metylering av DNA, vilka effekter kan kompensera för minskningen av både SIRT1-aktivitet och DNA-metylering, såväl som en ökning av histonacetylering med ålder och ökad livslängd. (t.ex. genom att upprätthålla adekvat DNA-metyleringsmönster och genomisk stabilitet) [90,130] (Figur 1).

Histonacetyltransferaser (HAT) kan fästa acetylgrupper till histoner, vilket leder till ökad positiv laddning och dämpning av interaktion med DNA, och därigenom förbättra DNA-transkriptionen. Omvänt kan HDAC ta bort acetylgrupper från histoner, vilken effekt förbättrar interaktionen mellan histoner och DNA vilket resulterar i minskad transkription.

Följaktligen kan antagonister av HDAC underlätta DNA-transkription [131,132]. Baserat på dessa resultat ovan kan uttrycket av gener blockeras (tystas ned) genom inte bara metylering av DNA (t.ex. metylering av promotorsekvenser av gener) utan också deacetylering av histoner, vilken kontinuerlig tystnad av gener kan vara en viktig faktor i progressivt åldrande [123 ].

Dessutom kan histonmetylering och demetylering (med histonmetyltransferaser och demetylaser) och histonacetylering och deacetylering (genom HAT och HDAC) modulera livslängd, åldrande och åldersrelaterade sjukdomar [124,133,134]. Till exempel kan SIRT1-framkallad deacetylering av Nk2 homeobox 1 förlänga livslängden och fördröja åldringsprocesser hos möss [133]. Det har påvisats att hämmare av HDAC (klass I, II och IV HDAC), såsom TrichostatinA, kan vara effektiva vid behandling av neurodegenerativa sjukdomar och förlängning av livslängden [135,136].

Dessutom minskade HDAC-hämmare döden av motorneuroner, förbättrade motoriska prestanda, ökade överlevnadstiden och resulterade i livsförlängning i en mössmodell av amyotrofisk lateral skleros [137], återställde rädsla inlärning, minskade A-ackumulering och förbättrad kognitiv prestanda i musmodeller av Alzheimers sjukdom [138,139] och genererade neuroskydd i en modell av Parkinsons sjukdom [140].

Det föreslogs också att miRNA (mikroRNA; en klass av små icke-kodande tystande RNA, som har en roll i regleringen av mRNA-translation) kan främja livslängd och ha betydelse för både neurodegeneration och åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar [141,142]. Exempelvis hippocampus uppreglering av miR -181 och relaterad minskning av SIRT1-uttryck och, som ett resultat, minskning av synaptisk plasticitet demonstrerades i en musmodell av Alzheimers sjukdom [143].

Som ett svar på allvarlig, ihållande DNA-skada (t.ex. genom oxidativ stress), tillför aktiverat poly(ADP-ribos)-polymeras-1 (PARP-1) ADP-ribosenheter till histoner, vilket leder till främjande av kromatinavslappning [144], förstärker PARylering (genererar PAR-polymerer som epigenetisk effekt) vid platser för DNA-skada (förändring) [63] och inducerar neuronal celldöd via modulering av genuttryck och mitokondriell dysfunktion [145].

Dessutom visades överskott av PARP1-aktivering i åldrande och neurodegenerativa sjukdomar som resulterade i mitokondriell dysfunktion, neuroinflammation, jon och dysreglering av autofagi (och mitofagi; t.ex. via mTOR-aktivering) [144,146]. Till exempel förstärker PARP1 inflammation via NF-KB, minskad NAD+-nivå och SIRT1-aktivitet och har en roll i telomerförkortning och, som en konsekvens, förbättrar åldrande, vilket leder till neurodegeneration och minskad livslängd [144,146,147]. Eftersom SIRT1-aktiviteten minskar efter ålder [91], under detta tillstånd, kan både acetylering (aktivering) av PARP1 och PAPR1-framkallad neuroinflammation öka. Men för att behålla sina funktioner via bevarandet av NAD+-nivåer kan SIRT1 avaktivera (deacetylera) Parp1 [148].

Dessutom visades ökat uttryck och överdriven aktivering av PARP1 vid Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och amyotrofisk lateralskleros [145,149,150]. Som det visades kan ackumulering av A och -synuklein generera aktivering av PAPR1 via till exempel ökad nivå av ROS; sålunda förvärrar ökad PARP1-aktivitet Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdomssymtom genom främjande av A- respektive -synukleinaggregation [145,149].

Följaktligen kan PARP1-hämning lindra neuroinflammation, dysreglering av autofagi och mitokondriell dysfunktion och därigenom hämma utvecklingen av inflammations(ålders)relaterade neurodegenerativa sjukdomar (eller lindra deras symtom), till exempel via SIRT1-aktivering [146,151].

Det visades också att en ökning av HBlevel kan framkalla epigenetisk (posttranslationell) genreglering genom hydroxibutyrylering av histoner, vilket resulterar i reglering av genuttryck och därigenom anpassa celler till en förändrad cellulär energikälla [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com