Biomonitorering av exponering och tidig diagnos vid silikos: En omfattande genomgång av den aktuella litteraturen

Abstrakt: Silikos är en speciell form av lungfibros som kan tillskrivas yrkesmässig exponering för kristallin kiseldioxid. Yrkesmässig exponering för kristallin kiseldioxid ökar också risken för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), cancer och lunginfektioner, särskilt lungtuberkulos. Silikos diagnostiseras för närvarande hos tidigare exponerade arbetare genom vanlig lungröntgen när lesioner är synliga och irreversibla. Därför skulle det vara nödvändigt att hitta specifika och icke-invasiva markörer som skulle kunna upptäcka silikos i tidigare stadier, innan förekomsten av röntgenopaciteter. I denna narrativa genomgång presenterar vi flera diagnostiska, övervaknings- och prediktiva biomarkörer med hög potential vid behandling av silikos, såsom pro- och antiinflammatoriska cytokiner (TNF (Tumour necrosis factor- ), IL-1 (Interleukin{ {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara cell 16, en indirekt markör för epitelcellsdestruktion), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, en indirekt markör för alveolär epitelskada), neopterin (en indikator på cellulär immunitet) och MUC5B-genen (Mucin 5B, gelbildande mucin i slem). Studier har visat att alla ovan nämnda markörer har en hög potential för tidig diagnos eller utvärdering av progression i silikos och representerar lovande alternativ till radiologi. Vi anser att en multicentrisk studie behövs för att utvärdera dessa biomarkörer i samband med yrkeshistoria, histopatologisk undersökning, avbildningstecken och lungfunktionstester på stora grupper av försökspersoner för att bättre utvärdera noggrannheten hos de presenterade biomarkörerna.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Nyckelord: silicos; biomarkörer; tidig diagnos; övervakning; yrkeshistoria

1. Introduktion

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10 %) och exponeringstiden måste vara minst 5 år [1]. Utvecklingen av silikos är en kronisk och progressiv process; därför är det irreversibelt när det väl inträffar. Det finns flera individuella egenskaper och beteenden som ökar risken för förekomst, såsom redan existerande patologi i luftvägarna (lungtuberkulos, kronisk rinit, bronkit, etc.), genetiska polymorfismer, alkoholintag, rökning och fysisk aktivitet [1 ,4].

2. Yrkesmässig exponering

Kristallin kiseldioxid är det etiologiska medlet som är involverat i utvecklingen av silikos. Det är ett mineral som finns i jordskorpan, [5] där det förekommer i två distinkta former: kristallint (kvarts) och amorft (kiselalger) [1]. Både kristallina och amorfa former omvandlas till tridymit vid höga temperaturer (800–1000 ◦C), som i sin tur utsätts för ännu högre temperaturer (1100–1400 ◦C), omvandlas till kristobalit . Dessa tre former (kvarts, tridymit, cristobalit) är de främsta etiologiska medlen för silikos, vars fibrogena potential ökar i den nämnda ordningen. I Rumänien är gränsvärdena för exponering för kvarts 1 mg/m3, medan för tridymit och cristobalit är värdet 0,5 mg/m3 [1,2,4]. National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH) rekommenderar att exponeringsgränsen är lägre än 0,5 mg/m3 för alla allomorfa former [6]. Enligt National Institute of Public Health, i Rumänien, registrerade silikos en signifikant minskning av antalet nya fall under 2019: 87 jämfört med 149 under 2018 och rankades tvåa i den övergripande sjuklighetsstrukturen. Senare, 2021, observerades en liten ökning av det totala antalet fall: 55 jämfört med 30 2020. Mellan 1998 och 2021 var medelvärdet för nya kiselfall 294,3 per år [7]. Epidemiologiska studier har visat att exponering för kristallin kiseldioxid är associerad med ökad mortalitet och sjuklighet [8] på grund av silikos, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och lungcancer [9]. Under 2019 tillskrevs 655,7 tusen funktionsnedsättningsjusterade levnadsår i världen till silikos [10]. Under 2017 rapporterades 23 695 fall av silikos globalt. Mellan 1990 och 2017 rapporterade vissa geografiska regioner en minskning av antalet fall av silikos (främst i Europa), men vissa regioner som Nord- och Sydafrika, Kina och Afrika söder om Sahara rapporterade en uppåtgående trend [11]. NIOSH identifierar följande aktiviteter som yrken i riskzonen: (1) tillverkning av glas, keramik, keramik, tegel, betong och konststen, (2) blästring, (3) gjuteriarbete, (4) hydraulisk frakturering, (5) stenhuggning och stenbänkskiva, (6) bergborrning, (7) stenbrottsarbete, (8) tunnelarbete, (9) konstruktion, (10) gruvdrift, (11) olje- och gasutvinning och (12) tandvård [6]. Med tanke på samhällets utveckling och tekniska processer måste läkare ägna särskild uppmärksamhet åt att diagnostisera silikos både i de som tidigare exponerats i de tidigare industrierna, även om några av dem har försvunnit i vissa länder (t.ex. gruvdrift, gjuterier) och i de som placerats i nyligen nya yrken (t.ex. sandblästringsjeans, bänkskiva av konstgjord sten) [9,12].

cistanche växthöjande immunförsvar

3. Material och metoder

Den här artikeln är en narrativ recension utformad för att utvärdera och presentera flera diagnostiska, övervaknings- och prediktiva biomarkörer som används för patienter med yrkesmässig exponering för kristallin kiseldioxid. För denna granskning valdes befintlig litteratur från olika databaser som Pubmed, Scopus, ScienceDirect och Google Scholar. Efter en grundlig analys som visas i figur 1 (n=138 274 artiklar) valde vi ut 33 studier som presenteras i Tabell 1, som syftar till att studera markörer för att bedöma tidig diagnos och progression av silikos. Cytokinerna (TNF- (tumörnekrosfaktor-), IL-1 (Interleukin-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara cell 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B)-genen och neopterin valdes ut som intressanta platser för vidare sökning. Vi använde namnen på de förutnämnda markörerna följt av termerna "silikos", "inflammation", "antiinflammatorisk", "immun dysregulation", "fysiopatologi", "evolution", "tidig diagnos", "genetiska polymorfismer" och "behandling" i olika permutationer. För varje artikel har vi sammanfattat de biologiska mekanismerna med hjälp av de ovan beskrivna sökmotorerna och den nationella litteraturen. Vi presenterade sedan ett urval av kliniska och experimentella studier som utvärderade flera biomarkörer för deras potentiella värde i tidig diagnos och utveckling av silikos. Vi begränsade inte tidsintervallet, även om nyare studier föredrogs.

Figur 1. Flödesschema över litteratursökningen. Flödesschema över litteratursökningen.

Tabell 1. Extraktionstabell för de 33 artiklarna som ingår i den narrativa översikten (TNF—Tumörnekrosfaktor, OR- Odds ratio, CI—Konfidensintervall, IL—Interleukin, CC16—Clara cell 16, BALF—Bronkoalveolär sköljvätska, FEV1 —Tvingad utandningsvolym på 1 s, VC—Vitalkapacitet, ELISA—Enzymkopplad immunosorbentanalys, KL-6—Krebs von den Lungen 6, SP-D—Serumsurfaktant protein D, MMP—Matrix metalloproteinas, MUC5B—Mucin 5B, CWP — Kolarbetares pneumokonios, NF-KB—Kärnfaktor kappa B, iNOS—Inducerbar kväveoxidsyntas, IHC—Immunohistokemi, TEM—Transmissionselektronmikroskopi).

Tabell 1. Forts.

Tabell 1. Forts.

4. Hälsoeffekter

Silikos är den vanligaste pneumokoniosen och klassificeras baserat på de radiologiska fynden i två kategorier: enkel (<10 mm diameter opacities) and complicated (>10 mm diameter opaciteter). Patogenesen av silikos är baserad på tre teorier: makrofagdestruktion, inflammation som leder till fibros och immunologiska mekanismer [4].

Makrofagerdestruktion utgör grunden för uppkomsten av inflammation, fibros och immunologiska processer. Kristallina kiseldioxidpartiklar fagocyteras av makrofager, vilket leder till en serie händelser som uppträder, i kronologisk ordning enligt följande: (1) bristning av fagosomväggen under inverkan av lysosomer, (2) frisättning av innehållet i makrofagens cytoplasma, (3 ) sönderdelning av makrofagen, (4) frisättning av partiklar och enzymer i den extracellulära vätskan, (5) återupptagande av processen. När de väl aktiverats av kiseldioxid i respirabel storlek, kommer makrofagerna att initiera den inflammatoriska processen, kollagenhypersyntes och immunologiska processer (Figur 2) [1,4].

Figur 2. Rollen av presenterade biomarkörer i silikospatogenes

Med tanke på att den histopatologiska debuten av sjukdomen inte har några radiologiska tecken (det finns en fördröjning mellan histopatologiskt debut och radiologiskt synliga lesioner) [1,3], har potentiella biomarkörer som är användbara för tidig diagnos föreslagits. Vi har sammanfattat de mest relevanta ovannämnda biomarkörerna, som framhållits av speciallitteratur hittills.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

Klicka här för att se produkter från Cistanche Enhance Immunity

【Be om mer】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Biomarkörer

5.1. TNF

Alveolära makrofager, den första försvarslinjen mot främmande ämnen, intar inhalerad kiseldioxid, vilket leder till celldöd och extracellulär kiseldioxidfrisättning. Kiseldioxiden fångas sedan upp av andra makrofager, vilket leder till en repetitiv cykel som upprätthåller den inflammatoriska processen. Makrofager frisätter ett antal mediatorer såsom cytotoxiska oxidanter, arakidonsyrametaboliter och inflammatoriska cytokiner inklusive TNF- och IL-1. Dessa mediatorer initierar inflödet av inflammatoriska celler och inducerar deras infiltration i alveolväggen, frigör proteolytiska enzymer och giftiga syrederivat, vilket leder till cellskador och förstörelse av den extracellulära matrisen [45]. TNF är ett glykoprotein som primärt produceras av aktiverade makrofager, men också av andra celler: mastceller, lymfocyter, fibroblaster, granulocyter och NK-celler (naturliga mördare) [46]. Effekterna av TNF inkluderar aktivering av neutrofiler, makrofager, B- och T-lymfocyter och stimulering av immunglobulinsyntes. Det inducerar också tumörcellsdöd genom nekros eller apoptos och stimulerar syntesen av andra cytokiner: IL-1, IL-6 och IFN (Interferon). TNF- stimulerar syntesen och avsättningen av extracellulär matris och kollagensyntes, vilket främjar utvecklingen av fibros [13]. Därför spelar TNF- en viktig roll för att upprätthålla den inflammatoriska processen genom att aktivera makrofager, stimulera produktionen av inflammatoriska proteiner (cytokiner) och stimulera T-lymfocyter [4]. TNF- har flera viktiga roller i silikos, inklusive att utlösa inflödet av inflammatoriska celler och frisättningen av andra cytokiner [13]. Studier visade att TNF-nivåerna är förhöjda innan kliniska tecken associerade med silikos debuterar, vilket gör TNF- till ett värdefullt alternativ för tidig diagnos [14,47]. Data från en studie som inkluderade 30 kontroller (friska individer), 28 kiseldioxidexponerade individer (utan klinisk sjukdom) och 30 kiseldioxidpersoner visade att TNF-plasmanivåerna var förhöjda hos exponerade arbetare (p < 0,05) och signifikant högre hos silikospatienter än hos friska försökspersoner (p < 0,01), vilket bevisar att TNF- är en bidragande orsak till patogenesen av silikos [13]. Bevis från möss med TNF-brist, som är resistenta mot utvecklingen av kiseldioxidinducerad fibros, stödjer tanken att TNF- spelar en betydande roll i utvecklingen av lungfibros [16]. Lokal frisättning av IL-1 och TNF- på kulturer av monocyter och makrofager hos människor har visat sig stämma överens med sjukdomspatogenes [39]. Genom att använda specifika TNF-hämmare som förändrar gensvaret för NF-kollagen (icke-fibrillärt), F-kollagen (fibrillärt) och P4H (Prolyl 4-hydroxylas) (fibrogena genuttrycksnivåer), visades det att i kvarts- behandlade explantatkulturer, jämfört med kontroller, fanns det ett överuttryck av TNF och kiseldioxidinducerad svampkollagenproduktion [36]. Anti-TNF kan minska kiseldioxidinducerad lunginflammation genom att sänka NF-KB (nukleär faktor kappa B), signalering, oxidativ stress och TNF-, vilket tyder på att anti-TNF kan användas för att behandla kiseldioxidinducerad lungskada [37]. Tidigare studier placerar promotorpolymorfismer av TNF- i inflammatoriska och infektionsbenägna tillstånd [4]. För närvarande finns det inget dokumenterat samband mellan TNF-polymorfismrelaterad mottaglighet för infektioner och silikos, [23,48] men det är fortfarande öppet om en direkt association är möjlig, med tanke på känsligheten hos patienter med silikos för lungtuberkulos [4]. En metaanalys visar att TNF -308 (11 studier) och -238 (8 studier) polymorfismer är associerade med känslighet för silikos [17]. Våra fynd visar att även andra TNF-polymorfismer är kopplade till silikos. Corbett et al. identifierade en stark koppling mellan TNF-polymorfismer -238 och -376 och svår silikos [18]. En studie utförd på försökspersoner som arbetade i en cementfabrik fann att individer som hade genetisk variation vid TNF -308 genloci var mer mottagliga för att utveckla silikos. Dessa fynd upprätthölls av den högre mängden TNF- producerad av TNF -308 genvariationsämnen (p=0.004) [19]. Sammantaget visade studierna att ökade TNF-nivåer hos kiseldioxidexponerade arbetare utan kliniska tecken på sjukdomen kan vara en potentiell biomarkör för att diagnostisera tidig silikos. Det finns fortfarande två frågor som behöver utvärderas ytterligare vid tolkningen av dessa resultat. För det första bör genotypning av TNF-polymorfismerna beaktas i alla studier som hänvisar till TNF som en biomarkör för silikos, eftersom TNF visade sig bestämma känsligheten för silikos och för att utveckla en komplicerad form (progressiv massiv fibros). För det andra bör den uppdaterade klassificeringen av TNF/TNF- användas. TNF tillskrevs ursprungligen två molekyler, TNF-, en monocythärledd tumörnekrosfaktor, och TNF--, en lymfocythärledd tumörnekrosfaktor [46]. Sedan, vid den sjunde internationella TNF-kongressen (17–21 maj 1998; Hyannis, Massachusetts), ändrades namnet "TNF-" till "lymphotoxin-". Samtidigt blev "TNF-" en onödig term, med samma betydelse som den ursprungliga termen, "TNF", som återupprättades som det officiella cytokinnamnet [49]. Även om det döptes om för mer än 20 år sedan, fortsätter TNF att användas som TNF- i ett stort antal aktuella vetenskapliga studier, vilket leder till någon form av missförstånd om vilken molekylförfattare syftar på. I en experimentell studie visade anti-TNF-behandling lovande potential för att minska kiseldioxidrelaterad inflammation. Kliniska studier saknas dock, och vid denna tidpunkt kan vi inte dra slutsatser om effekten av silikos.

5.2. IL-1

Makrofager aktiverade av kristallin kiseldioxid i respirabel storlek producerar mediatorer och initierar den inflammatoriska processen. IL-1 ger synergistiska effekter med andra pro-inflammatoriska cytokiner, såsom TNF- och IL-6. Cytokiner som utsöndras av aktiverade makrofager (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) ​​kommer i sin tur att attrahera och aktivera T-lymfocyter, vilket leder till stimulering av B-lymfocyter genom att det senare (via IL-11 och IL{{10}}) och initiering av det immunologiska svaret. Beständigheten av kiseldioxidpartiklar i lungvävnaden inducerar en kronisk aktivering av alla dessa celler, vilket säkerställer en pågående inflammatorisk process [4]. Experimentella djurstudier och kliniska prövningar visar att TNF- och IL-1 är viktiga för regleringen av fibrotiska mediatorer vid silikos. Interindividuella skillnader i IL-1- och TNF-produktion upprätthåller tanken att silikos och utvecklingen till dess komplicerade form är kopplade till värdens genetiska predisposition för att producera dessa proteiner, eftersom vissa alleliska varianter vid inflammatoriska sjukdomar visade sig vara vara överuttryckt. Till exempel uppvisar IL-1-genpolymorfism (IL-1RA +2018) oberoende och korrelerade effekter med känsligheten och svårighetsgraden av silikos hos exponerade individer, så att förekomsten av silikos inte bara beror på intensiteten, varaktigheten och tiden för exponeringen men också på cytokinpolymorfismen [24,39]. Dessa resultat är i överensstämmelse med resultaten av Yucesoy B et al., där IL-1RA +2018 ökade signifikant hos patienter med måttlig och svår silikos, vilket tyder på att denna variant främst påverkar sjukdomskänsligheten [39] . En studie utförd på en grupp av 99 försökspersoner som exponerats för kristallin kiseldioxid i en turkisk keramisk växt visade signifikant ökade nivåer av de studerade interleukinerna i serum, inklusive IL-1, jämfört med kontrollgruppen med 81 försökspersoner. Dessutom hade äldre försökspersoner mer förhöjda serum-IL-1-värden jämfört med yngre försökspersoner [20]. Studier som utvärderade sambandet mellan IL-1-nivåer i blod och exponering för kristallin kiseldioxid visade signifikanta korrelationer mellan mängden opaciteter i kiseldioxidgruppen jämfört med friska försökspersoner (p < 0,05) [21,38]. Även om homologin mellan IL-1 och IL-1 är 27 %, [50] binder de till samma receptor, IL-1R1 (IL-1 typ 1-receptor), och inducerar samma biologiska funktioner [50,51]. I silikos är IL-1 därför involverat i kollagenavsättning och modulering av PDGF-aktivitet (trombocythärledd tillväxtfaktor) [40]. Dessutom visade en studie utförd på kulturer av celler som tagits från gnagarlungvävnad att efter exponering för kristallin kiseldioxid frisätts IL-1 snabbt av alveolära makrofager, vilket stimulerar produktionen av IL-1, vilket främjar lunginflammation [41]. Vid sidan av TNF visade resultaten att genotypning av IL-1 polymorfismer, särskilt IL-1RA +2018, kan relateras till känsligheten och svårighetsgraden av silikos. Korrelationen mellan nivåerna av IL-1 och densiteten av radiologisk opacitet hos patienter med kiseldioxid rapporterades i endast en studie och måste bekräftas i andra kohorter. Därför behövs ytterligare studier på större grupper av försökspersoner för att så småningom implementera IL-1 vid övervakning av sjukdomen och IL-1 i screeningprotokollet för exponerade individer och fastställa den specifika IL-1 polymorfismer kopplade till att utveckla silikos.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

5.3. IL-10

Antiinflammatoriska cytokiner är en grupp immunregulatoriska molekyler som justerar det pro-inflammatoriska cytokinsvaret. För att kontrollera immunsvaret verkar cytokiner tillsammans med vissa specifika cytokininhibitorer och lösliga cytokinreceptorer. En av de viktigaste antiinflammatoriska cytokinerna är IL-10. IL-10 är en viktig kontroll av differentieringen och proliferationen av olika immunceller och modererar och till och med undertrycker inflammatoriska reaktioner [52]. Vid silikos är IL-10 förhöjd men har en dubbel effekt: på ena sidan begränsar IL-10 amplituden av det inflammatoriska svaret genom att undertrycka produktionen IL-1, IL{{9 }} och TNF- i monocyter och makrofager [53]. Å andra sidan, genom att inducera den fibrotiska processen, bidrar IL-10 till förlängningen av pneumokoniosskadorna. Kurniawidjaja LM utgick från hypotesen att den inflammatoriska processen stimulerar produktionen av IL-10, som har en antiinflammatorisk roll. TNF-över IL-10-förhållandet utvärderades, och resultaten visade att ett förhållande mindre än 1 hade en skyddande effekt på att utveckla silikos. Den mest troliga förklaringen var att den antiinflammatoriska effekten av IL-10 uppväger den inflammatoriska effekten av TNF-. Om förhållandet TNF-/IL-10 är supraunitärt, kan IL-10 inte undertrycka den proinflammatoriska effekten av TNF-, vilket tyder på att riskfaktorn för silikos bör härledas från detta förhållande och inte från de oberoende värdena för TNF- och IL-10. Den signifikanta skillnaden mellan TNF-/IL-10-kvotvärdena var oberoende av den TNF-genetiska variationen [49].

5.4. IL-6

IL{{0}} är ett multifunktionellt cytokin och spelar en viktig roll vid inflammation och immunitet. Vid lungsjukdomar finns förhöjda nivåer av IL-6 i bronkoalveolär sköljvätska, lungvävnad och blod. IL-6 underlättar lunginfiltration med inflammatoriska celler genom att inducera celluttryck av adhesionsmolekyler på inflammatoriska celler och spelar en roll för att reglera fibros genom att modulera uttrycket av Th2-cytokiner [54]. IL-6 kontrollerar produktionen av IL-1 och TNF- och är känd som en primär mediator av det akuta fassvaret och har även antiinflammatoriska effekter. I närvaro av TGF- (transformerande tillväxtfaktor-) hämmar IL-6 utvecklingen av regulatoriska T-celler och främjar Th17-differentiering, vilket producerar IL-17 [16]. Braz NFT et al. och Blanco-Pérez JJ et al. undersökte olika cytokiner; ett av de viktigaste resultaten av båda studierna var att högre serumnivåer av IL-6 hittades hos patienter med silikos och hos de som exponerats för kristallin kiseldioxid än hos icke-exponerade friska individer [15,16]. I en nyligen genomförd klinisk studie delades en grupp av silikospatienter in i två kategorier för att utvärdera en potentiell behandling för silikos (acetylcystein + tetrandrin) och dess effekt på serum IL-6 och TNF-nivåer. Tetrandrin tillsammans med N-acetylcystein användes rutinmässigt för att behandla patienter i observationsgruppen, medan kontrollgruppen fick standard, symtomatisk behandling. Före behandlingen observerades ingen märkbar skillnad mellan blodnivåerna av IL-6 och TNF- (p > 0.05) i de två grupperna. Efter behandling minskade nivåerna av ovan nämnda cytokiner i båda grupperna, men i observationsgruppen var minskningen betydligt lägre (p < 0,05). Tetrandrin tillsammans med acetylcystein kan bidra bra tillsammans för att förbättra den kliniska terapeutiska effekten vid silikos och minska svårighetsgraden av inflammation. Den kliniska terapeutiska effekten utvärderades genom att bestämma FVC (forcerad vitalkapacitet), FEV1 (forcerad utandningsvolym på 1 s) och RR (andningsfrekvens). FVC, FEV1 och RR visade en förbättring efter behandling, men ingen korrelation utfördes med lungröntgen eller datortomografi. Baserat på dessa resultat drog författarna slutsatsen att IL-6- och TNF-nivåer i perifert blod är viktiga för silikoshantering, och deras upptäckt kan minska antalet röntgenstrålar som ett uppföljningsförfarande [22]. Tillsammans med TNF- och IL-1 har IL-6 länge ansetts vara ett pro-inflammatoriskt cytokin som produceras av lipopolysackarid. IL-6 används ofta som ett tecken på systemisk proinflammatorisk cytokinaktivitet. IL-6 har pro-inflammatoriska och anti-inflammatoriska egenskaper, liksom många andra cytokiner, med den akuta fasens proteinrespons starkt inducerad av IL-6. IL-6 har en minskad inverkan på produktionen av antiinflammatoriska cytokiner, såsom IL-10 och TGF- och minskar utsöndringen av pro-inflammatoriska cytokiner. Förutom att öka produktionen av IL-1Ra (IL-1-receptorantagonist) och frisättningen av löslig TNF-receptor, ökar IL-6 glukokortikoidsyntesen. IL-6 förhindrar också syntesen av pro-inflammatoriska cytokiner som GM-CSF (granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor), IFN- och MIP-2 (makrofager inflammatoriskt protein-2) [55]. IL-6 visade lovande resultat vid diagnostisering av silikos, inklusive dess begynnande skede, när opaciteter inte är radiologiskt synliga. IL-6 är emellertid ett cytokin som utsöndras som ett svar i många andra inflammatoriska reaktioner (infektioner, exponering för andra partiklar, etc.), och dessa omständigheter måste uteslutas i den individuella bedömningen av denna biomarkörs betydelse. Hos redan diagnostiserade silikotiska patienter kan dynamiken i IL-6 minska antalet lungröntgenstrålar och kan användas för att övervaka hanteringen av sjukdomen.

5.5. CC16

Clara cell protein (CC16) är ett protein som utsöndras av Clara-celler, vars namn kommer från dess molekylvikt på 16 kD. Det finns främst i de distala luftvägarna, mer specifikt i de terminala bronkiolerna [25,42,56]. Detta protein har en antiinflammatorisk, antioxidant, antifibrotisk och immunsuppressiv roll [25,57]. Luftvägsinflammation kan leda till en minskning av antalet Clara-celler, och graden av minskning kan återspegla epitelcellskadan över tid [58]. Flera studier har till och med föreslagit CC16 som en perifer biomarkör för lungepitelförstöring [25-28]. Olika nivåer av Clara-cellskada kan leda till en försämrad funktion, särskilt i deras antiinflammatoriska kapacitet. En potentiell orsak kan vara kiseldioxiddammets förmåga att orsaka inflammatoriska skador på lungorna; eftersom denna inflammation gradvis ökar med långvarig exponering, resulterar det i minskad utsöndring av Clara-celler via cellskador. Toxiner som frigörs av aktiverade fagocyter och fria radikaler kommer också att bidra till denna förstörelse [26]. En studie visade en minskning av CC16-nivåer i BALF (Broncho-alveolar lavage fluid) i silikosgruppen med små opaciteter (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/ml), och resultaten med denna metod visade en sensitivitet på 100 % och specificitet på 95 %, jämfört med ELISA-resultaten [29]. Dessa fynd föreslår ett nytt tillvägagångssätt för CC16-detektion, som är en mycket mer överkomlig och reproducerbar metod, som enkelt kan implementeras som en screeningsmetod i all kiseldioxidrelaterad yrkesexponering, även i mindre avancerade geografiska områden. Alla fynd visade att serum- och BALF CC16-nivåer hos kiseldioxidpatienter var signifikant lägre än i de icke-exponerade grupperna. Dessutom rapporterades serum-CC16-nivåer minska i enlighet med silikosstadiet och korrelerade till FEV1/VC-förhållandet. CC16-detektion genom semikvantitativ sidoflödesanalys bör tillämpas på större grupper av försökspersoner för att bättre utvärdera känsligheten och specificiteten jämfört med ELISA hos kiseldioxidexponerade individer.

5.6. KL-6

KL-6, även känd som MUC-1 (Mucin 1), är ett mucinliknande glykoprotein med hög molekylvikt och har visat sig uttryckas på typ 2-pneumocyter (främst i cytoplasman och membranet) [59,60], Clara-celler och bronkialkörtlar [61]. Nuförtiden är det känt att ökade nivåer av KL-6 i serum återspeglar närvaron av aktiv alveolär epitelskada [62]. KL-6 kan främja migration och proliferation av fibroblaster och hämma programmerad celldöd (apoptos). Således kan KL-6 leda till lungfibros [63]. KL-6 som frisätts genom proliferation av typ 2-pneumocyter vid lungfibros relaterad till yrkesmässig exponering för damm eller fibrer, som pneumokonioser, leder till en ökad KL-6-serumkoncentration. Således kan det stimulera fibrotiska processer hos patienter med interstitiell lungsjukdom och öka möjligheten att behöva en anti-KL-6 antikroppsbehandling [64]. En studie på möss visade att efter 45 dagars exponering för kristallin kiseldioxid blev lungfibros observerbar och nivån av KL-6 i serum var positivt korrelerad med svårighetsgraden av fibrotiska lesioner [43]. Data från mänskliga försökspersoner visade att serumkoncentrationer av KL-6 är högre vid pneumokonioser än hos friska kontroller eller exponerade individer [30]. Resultaten som specifikt hänvisar till kiseldioxid är därför knappa. KL-6 är en potentiell biomarkör för yrkesinducerad fibros och för lungfibros i allmänhet. Rollen för att diagnostisera silikos är ännu inte definierad.

5.7. MUC5B-gen

MUC5B-genen kodar för MUC5B-proteinet, det huvudsakliga gelbildande mucinet hos människor och möss. Således bidrar MUC5B till smörjningen och viskoelasticiteten hos lungor, saliv och livmoderhalsslem [65]. Studier visade att MUC5B-överuttryck i de distala luftvägarna stör den balans som krävs för att stödja effektiv mucociliär transport och därigenom påverkar slemfunktionen. Implikationen av MUC5B i utvecklingen av lungfibros föreslår två hypoteser. För det första kan exponeringen för respirabelt damm och mikropartiklar, och därefter deras kvarhållning i lungorna, leda till mucociliär dysfunktion. För det andra kan inflammationen inducerad av kvarhållna substanser representera början av kollagenavsättning genom fibrotiska mikrolesioner. En annan teori för förekomsten av lungfibros kopplad till MUC5B-överuttryck upprätthålls av en minskning av lungclearance och en ökad slemviskositet [66]. En studie på möss visade att kiseldioxidpartiklar inte bara kunde leda till en förändring i uttrycket av MUC5B utan också till dysfunktion av flimmerhår och överdriven slemsekretion. Fler studier behövs för att bättre förstå om dessa fynd är direkt kopplade till silikos och bör också inkludera data om MUC5B-polymorfismer och deras implikation i känsligheten för kiseldioxidrelaterad fibros [44]. En studie utförd på en kinesisk befolkning visar att MUC5B rs2672794 genpolymorfism är i direkt samband med kolgruvarbetares pneumokonios, så MUC5B rs2672794 CC genotyp kan öka risken för att utveckla pneumokonios [31]. Eftersom MUC5B är en gen omfattande studerad för sin roll ilungfibros, i framtida studier bör modifiering av genuttrycket hos människor genom exponering för kiseldioxid övervägas.

5.8. Neopterin

Neopterin, en pyrazinopyrimidinmolekyl som tillhör pteridinklassen, är löslig i plasma eller serum och är en avgörande och tidig indikator på cellulär immunitet. Dendritiska celler, makrofager och monocyter som har stimulerats av IFN-producerar neopterin. Neopterin är en användbar prognostisk biomarkör för immunologisk stimulering, ihållande infektion, cellmedierad immunitet och oxidativ stress [67]. Neopterinsekretionen som induceras av IFN- är kopplad till produktionen av cytotoxiska oxidanter, vilket gör neopterin till en kandidat för att övervaka oxidativ stress, inte bara cellulär immunitet [32]. Nivåer av neopterin i serum kan användas som en indikator på kiseldioxidexponeringsrelaterade effekter och andra yrkessjukdomar. Förhöjda nivåer av neopterin i serumet hos patienter med silikos ökar möjligheten för dess implikation i cellulär immunitet och pågående makrofagaktivering i sjukdomspatogenes [34]. Neopterin kan betraktas som en potentiell biomarkör för att identifiera de tidigaste hälsoeffekterna av kristallin kiseldioxid [32]. Men för att kunna implementeras i klinisk praxis behövs ytterligare studier för att undersöka parametrar för oxidativ stress förutom neopterin [32]. I en studie av arbetare som exponerats för kristallin kiseldioxid hittades signifikant högre nivåer hos exponerade försökspersoner jämfört med friska individer (p < 0.05). Resultaten visade också att de ökade neopterinvärdena hos exponerade försökspersoner främst påverkas av närvaron av kristallin kiseldioxid i den respirabla fraktionen och inte påverkas av individuella egenskaper eller exponeringstid [35]. Ändå utgår studiens analys från en ofullständig beskrivning av metoden, utan att ta hänsyn till försökspersonernas genomsnittliga exponering för kristallin kiseldioxid. Studien ger begränsad information om exponering, särskilt om långtidsexponering. Uppgifterna förlitar sig endast på den respirabla fraktionen uppmätt vid en given tidpunkt, även om försökspersoners exponering i vissa fall var över 20 år. En annan studie erhöll signifikanta statistiska skillnader i neopterinnivåer i serum och urin mellan de exponerade försökspersonerna och friska individer. Neopterinnivåer i urin och serum har varit märkbart förhöjda hos kiseldioxidexponerade arbetare. Ökade neopterinnivåer i blod, urin och andra kroppsvätskor kan indikera nivån av cellulär immunaktivering och uppskatta mängden oxidativ stress [33]. Övergripande studier visade att neopterin har stor potential som en biomarkör för tidig upptäckt av silikos, men för bättre noggrannhet bör parametrarna för oxidativ stress också mätas.

cistanche tubulosa-förbättra immunförsvaret

6. Slutsatser

Silikos är fortfarande en av de stora industriella hälsoproblemen över hela världen. Med tanke på det aktuella sammanhanget där diagnosen silikos endast fastställs på basis av sena och irreversibla radiologiska förändringar, blir avsaknaden av specifika biomarkörer i screeningprotokollet för kiseldioxidexponerade patienter alltmer nödvändig.

För att integrera de presenterade resultaten i klinisk praxis och det diagnostiska protokollet för tidig silikos, behövs ytterligare studier för att undersöka cytokinprofilen och funktionella polymorfismer hos silikospatienter. Dessa resultat bör korreleras med yrkeshistoria (exponeringstid, retentionstid, varaktighet och intensitet av exponeringen), histopatologisk undersökning, avbildningsfynd och resultat av lungfunktionstest. Dessutom bör dessa resultat tolkas i ett kliniskt sammanhang och bör utesluta kiseldioxidrelaterade luftvägssjukdomar som industriell bronkit och möjliga exacerbationer. Även om alla fynd visar en enorm potential för tidig diagnos av silikos, verkar CC16-detektion genom immunokromatografi vara den mest lovande och bör tillämpas på större grupper av försökspersoner för att på en mycket bredare skala demonstrera metodens känslighet och specificitet för framtida introduktion i klinisk praxis och screeningprotokoll.

Referenser

1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului Respirator; Silicoza; Ghid Pentru Studenti si Medici; Universitara Carol Davila: Bukarest, Rumänien, 2019; s. 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, DC Kiseldioxidrelaterade sjukdomar i den moderna världen. Allergy 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]

3. Internationella arbetsorganisationen. Riktlinjer för användning av ILO:s internationella klassificering av röntgenbilder av pneumokonioser, reviderad upplaga 2011, Genève. Tillgängligt online: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (åtkom den 20 november 2022).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silicoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Cluj-Napoca, Rumänien, 2008; Volym 1, s. 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.

5. Mohamed, AMO; Paleologos, EK Fundamentals of Geoenvironmental Engineering; Föroreningars öde och effekter på markmiljön; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, Storbritannien, 2018; s. 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.

6. Centers for Disease Control and Prevention. National Institute for Occupational Safety and Health (NIOSH). Ämnen för säkerhet och hälsa på arbetsplatsen. Kristallin kiseldioxid. Tillgänglig online: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (tillgänglig den 20 november 2022).

7. Folkhälsoinstitutet. Arbetssjukdom i Rumänien. Tillgänglig online: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (tillgänglig den 22 november 2022).

8. Laney, AS; Weissman, DN Luftvägssjukdomar orsakade av kolgruvdamm. J. Occup. Environ. Med. 2014, 56 (Suppl. S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Buss,natu, S, .S. Diagnostiska utmaningar av radiologisk opacitet i silikos—fallsrapporter. Occupera. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]

10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. Global och nationell börda och trender för dödlighet och funktionsnedsättningsjusterade levnadsår för silikos, från 1990 till 2019: Resultat från Global Burden of Disease-studien 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]

11. Shi, P.; Xing, X; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Trender i den globala, regionala och nationella förekomsten av pneumokonios orsakad av olika etiologier: En analys från Global Burden of Disease Study 2017. Occup. Environ. Med. 2020, 77, 407–414. [CrossRef]

12. Glas, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hoy, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR Uppskattningar av exponering för kiseldioxid vid tillverkning av bänkskivor av konstgjord sten och negativa andningsresultat. Ann. Arbete. Expo. Hälsa 2022, 66, 5–13. [CrossRef]

13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF Plasmanivåer av TNF- och MMP-9 hos patienter med silikos. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 1716–1720.

14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ Serumnivåer av inflammatoriska mediatorer som prognostisk biomarkör hos kiseldioxidexponerade arbetare. Sci. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]

15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Inverkan av cytokiner och lösliga receptorer på livskvaliteten och funktionsförmågan hos arbetare som exponeras för kiseldioxid. Occupera. Environ. Med. 2016, 58, 272–276. [CrossRef]

16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Luster, MI Cytokinpolymorfismer vid silikos och andra pneumokonioser. Mol. Cell Biochem. 2002, 234, 219–224. [CrossRef]

17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP Tumörnekrosfaktorgenpolymorfismer är associerade med silikos: En systemisk översyn och metaanalys. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]

18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; Kyrkogård, GJ; Conway, DJ Polymorfismer i tumörnekrosfaktor-alfa-genpromotorn kan predisponera för svår silikos hos svarta sydafrikanska gruvarbetare. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM Silikos och dess framsteg påverkad av genetisk variation på TNF-alfa-lokus-308-, TNF-alfa- och IL-10-cytokin på cementfabriksarbetare i Indonesien. Pak. J. Biol. Sci. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]

20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Effekter av yrkesmässig exponering av kiseldioxid på oxidativ stress och immunsystemparametrar hos keramiker i Turkiet. J. Toxicol. Environ. Health A 2017, 80, 688–696. [CrossRef]

21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS Blodnivåer av IL-I, IL-6, IL-8, TNF- och MCP-1 hos patienter med pneumokonios exponerade för oorganiskt damm. Toxicol. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]

22. Sun, J.; Song, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Klinisk effekt av acetylcystein i kombination med tetrandrintabletter vid behandling av silikos och effekten på serum IL-6 och TNF-. Exp. Ther. Med. 2019, 18, 3383–3388. [CrossRef]

23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB Interleukin 1 och 1 genvariationer är associerade med tuberkulos hos kiseldioxidexponerade försökspersoner. Am. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [CrossRef]

24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL -1RA-polymorfism och känslighetens topp pneumokonios: en metaanalys. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. Liu, J.; Sång, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Effekten av exponering för silikadamm på serum Clara Cell Protein 16 nivåer hos kinesiska arbetare. Biomed. Environ. Sci. 2019, 32, 47–50. [CrossRef]

26. Zhang, S.; Jia, Q.; Song, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. Klinisk betydelse av CC16 och IL-12 i bronkoalveolär sköljvätska i olika stadier av silikos. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [CrossRef]

27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Club cell protein 16 som en biomarkör för tidig upptäckt av silikos. Indian J. Med. Res. 2020, 151, 319–325. [CrossRef]

28. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, UC; Raghav, P.; Pagdhune, A. Sekundärt förebyggande av silikos och siliko-tuberkulos genom periodisk screening av kiseldammexponerade arbetare med användning av serumklubbcellsprotein 16 som en proxymarkör. Health Sci. Rep. 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]

29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. Ett snabbt vårdställe CC16-kit för screening av yrkesmässiga kiseldammexponerade arbetare för tidig upptäckt av silikos/silikotuberkulos. Sci. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]

30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X; Qiu, M.; Du, X.; Ye, Q. Serumkoncentrationer av Krebs von den Lungen-6, ytaktivt protein D och matrismetalloproteinas-2 som diagnostiska biomarkörer hos patienter med asbestos och silikos: en fall-kontrollstudie. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]

31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. MUC5B-promotorpolymorfismer och risk för kolarbetares pneumokonios i en kinesisk befolkning. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]

32. Mohammadi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Utvärdering av neopterinnivåer i serum och urin som en biomarkör för yrkesexponering för kristallin kiseldioxid. Ann. Med. Health Sci. Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]

33. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin som en ny biomarkör för utvärdering av yrkesexponering för kiseldioxid. Int. Båge. Occupera. Environ. Hälsa 2003, 76, 318–322. [CrossRef]

34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Neopterins potentiella roll som en biomarkör för silikos. Trakia J. Sci. 2005, 3, 37–41.

35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Serumneopterin hos arbetare som exponerats för oorganiskt damm innehållande fri kristallin kiseldioxid. Cent. Eur. J. Med. 2009, 4, 104–109. [CrossRef]

36. Pozzolini, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Kiseldioxid-inducerad fibros: Ett gammalt svar från de tidiga metazoerna. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [CrossRef]

37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Subkutan administrering av infliximab-försvagad kiseldioxidinducerad lungfibros. Int. J. Occup. Med. Environ. Hälsa 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]

38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Samband mellan proinflammatoriska svar av respirabelt kiseldioxiddamm och negativa hälsoeffekter bland dammexponerade arbetare. J. Occup. Environ. Med. 2012, 54, 459–465. [CrossRef]

39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Green, I.; Gery, I. Kiseldioxidstimulerade monocyter frisätter fibroblastproliferationsfaktorer identiska med interleukin 1. En potentiell roll för interleukin 1 i patogenesen av silikos. J. Clin. Investera. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]

40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Yie, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Avgörande roll för interleukin-1beta och kväveoxidsyntas i kiseldioxidinducerad inflammation och apoptos hos möss. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]

41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; et al. Alarmin IL-1 är ett mastercytokin vid akut lunginflammation inducerad av mikro- och nanopartiklar av kiseldioxid. Del Fiber Toxicol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Dynamiska förändringar i uttryck av Clara-cellprotein och ytaktivt protein-D-uttryck i lungvävnader och bronkoalveolär sköljvätska från kiseldioxidbehandlade råttor. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Korrelation mellan lungfibros och KL-6-nivå i kiseldioxidbehandlade möss. Haka. J. Folkhälsa 2014, 30, 1536–1538. [CrossRef]

44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; et al. Inverkan av kiseldioxidpartiklar på mucociliär struktur och MUC5B-uttryck i luftvägarna hos C57BL/6-möss. Exp. Lung Res. 2020, 46, 217–225. [CrossRef]

45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Grundläggande patogenetiska mekanismer i silikos: Aktuell förståelse. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [CrossRef]

46. ​​Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Cytokiner och kemokiner: Vid korsningen av cellsignalering och inflammatorisk sjukdom. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [CrossRef]

47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Korrelation mellan TNF-alfa och IL-12p40-innehållande cytokiner i silikos. Toxicol. Ind. Health 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]

48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Genetiska polymorfismer i alveolära makrofagresponsrelaterade gener och risk för silikos och lungtuberkulos hos kinesiska järngruvarbetare. Int. J. Hyg. Environ. Hälsa 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. Tumörnekrosfaktor och den sega. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. Interleukins roll-1 i allmän patologi. Inflamm. Regener. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]

51. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Song, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Rider, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanov, I.; et al. Unika kontra redundanta funktioner för IL-1 och IL-1 i tumörmikromiljön. Främre. Immunol. 2013, 4, 177. [CrossRef]

52. Zhang, JM; An, J. Cytokiner, inflammation och smärta. Int. Anestesiol. Clin. 2007, 45, 27–37. [CrossRef]

53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Sun, J.; Yan, B.; Weng, D.; et al. IL-10-Producera CD1dhiCD5+ Regulatoriska B-celler kan spela en avgörande roll för att modulera immunhomeostas hos patienter med silikos. Främre. Immunol. 2017, 8, 110. [CrossRef]

54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Översikt över cytokiner och receptorer i silikos. J. Appl. Pharm. Sci. 2011, 1, 1–5.

55. Opal, SM; DePalo, VA Antiinflammatoriska cytokiner. Chest 2000, 117, 1162–1172. [CrossRef]

56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernady, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Exacerbation av lungstrålningsskada genom virusinfektion: rollen för Clara-celler och Clara-cellsekretoriskt protein. Radiat. Res. 2013, 179, 617–629. [CrossRef]

57. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Clara-cellprotein vid fullgångna graviditeter: Inverkan av intrauterin tillväxtrestriktion. Pediatr. Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]

58. Song, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. Uttrycket och betydelsen av protein AQP5 och CC16 vid lungskada efter återupplivning av hemorragisk chock hos råttor. Haka. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [CrossRef]

59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Skillnad i serodiagnostiska värden bland KL-6-associerade muciner klassificerade som kluster 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (Suppl. S8), 81–83. [CrossRef]

60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: En serummarkör för interstitiell pneumoni. Chest 1995, 108, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. Jämförande studie av KL-6, surfaktant protein-A, surfaktant protein-D och monocyt kemoattraherande protein-1 som serummarkörer för interstitiell lungsjukdom. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]

62. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, ett mucinliknande glykoprotein i bronkoalveolär sköljvätska från patienter med interstitiell lungsjukdom. Am. Rev. Respir. Dis. 1993, 148, 637-642. [CrossRef]

63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, ett humant MUC1-mucin, främjar proliferation och överlevnad av lungfibroblaster. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338, 1845–1852. [CrossRef]

64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; et al. Prognostiskt värde av seriella serum-KL-6-mätningar hos patienter med idiopatisk lungfibros. Respir. Undersök. 2017, 55, 16–23. [CrossRef]

65. Nationellt centrum för bioteknikinformation. MUC5B Mucin 5B, oligomert slem/gelbildande [Homo Sapiens (Human)]—Gen. Tillgänglig online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (tillgänglig den 20 november 2022).