Cancerrelaterad trötthet: mekanismer, riskfaktorer och behandlingar

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Julienne E. Bower, Ph.D.

Abstrakt

Trötthetär en av de vanligaste och mest plågsamma biverkningarna av cancer och dess behandling ochkan kvarstå i flera år efter avslutad behandling hos annars friska överlevande.Cancerrelaterad trötthetorsakar störningar i alla aspekter av livskvalitet och kan vara en riskfaktor för minskad överlevnad. Prevalensen och förloppet av trötthet hos cancerpatienter har karakteriserats väl och det finns en växande förståelse för bakomliggande biologiska mekanismer. Inflammation har dykt upp som en viktig biologisk väg för cancerrelaterad trötthet, med studier som dokumenterar kopplingar mellan markörer för inflammation och trötthet före, under och särskilt efter behandling. Det finns avsevärd variation i upplevelsen av cancerrelaterad trötthet som inte förklaras av sjukdom eller behandlingsrelaterade egenskaper, vilket tyder på att värdfaktorer kan spela en viktig roll i utvecklingen och varaktigheten av detta symptom. I själva verket har longitudinella studier börjat identifiera genetiska, biologiska, psykosociala och beteendemässiga riskfaktorer förcancerrelaterad trötthet. Med tanke på den multifaktoriella karaktären av cancerrelaterad trötthet, har en mängd olika interventionsmetoder undersökts i randomiserade kontrollerade studier, inklusive fysisk aktivitet, psykosocial behandling, kropp-själ och farmakologiska behandlingar. Även om det för närvarande inte finns någon guldstandard för behandling av trötthet, har flera av dessa tillvägagångssätt visat positiva effekter och kan rekommenderas till patienter. Denna rapport ger en vetenskapsgenomgång av mekanismer, riskfaktorer och interventioner förcancerrelaterad trötthet, med fokus på nya longitudinella studier och randomiserade studier som har riktats mot trötta patienter.

Nyckelord:Cancerrelaterad trötthet

INTRODUKTION

Trots förekomsten och negativa effekter av cancerrelaterad trötthet är detta symptom underrapporteratav patienter och underbehandlade av läkare18. Ett av hindren för bedömning och hantering av trötthet kan vara brist på information om mekanismer bakom detta symptom, riskfaktorer och effektiva behandlingar. Denna recension kommer att sammanfatta det senaste arbetet med de biologiska mekanismerna som ligger bakom cancerrelaterad trötthet, med fokus på inflammation som en nyckelväg. Dessutom kommer riskfaktorer för trötthet att undersökas, eftersom växande bevis tyder på att endast vissa patienter löper risk för svår och ihållande trötthet. Identifieringen av potentiella riskfaktorer har underlättats av nya longitudinella studier som bedömer riskfaktorer före behandling för trötthet under och efter behandling. Slutligen kommer interventioner för cancerrelaterad trötthet att ses över, inklusive fysisk aktivitet, psykosocial, kropp-sinne och farmakologiska metoder. Fokus här ligger på randomiserade kontrollerade studier som har specifikt inriktat sig på trötthet, och särskilt de som har registrerat trötta patienter.

MEKANISMER FÖR CANCERRELATERAD TRÖTTHET

Trötthet hos cancerpatienter är multifaktoriell och kan påverkas av en mängd olika demografiska, medicinska, psykosociala, beteendemässiga och biologiska faktorer. När det gäller demografiska faktorer har civilstånd och inkomst kopplats till cancerrelaterad trötthet i vissa rapporter, där ogifta patienter som har en lägre hushållsinkomst rapporterar högre nivåer av trötthet6, 19. Detta tyder på att kontextuella faktorer (t.ex. frånvaro av en partner som kan ge instrumentellt och emotionellt stöd) kan påverka upplevelsen av detta symptom. Andra potentiella bidragande faktorer inkluderar medicinska komorbiditeter, mediciner, näringsproblem, fysisk dekonditionering, humörstörningar och fysiska symtom, bland annat20. Men trötthet uppstår ofta hos patienter som i övrigt är friska och har få om någon av dessa bidragande faktorer, vilket tyder på att andra processer också kan vara på väg. Det bör noteras att behandlingsrelaterade faktorer (t.ex. typ av behandling, dosintensitet) inte är konsekvent associerade med trötthet, särskilt inte under perioden efter behandling.

En mängd olika biologiska mekanismer för CRF har föreslagits och undersökts under de senaste två decennierna21, 22. Dessa inkluderar anemi, cytokindysreglering, dysreglering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA), fem hydroxytryptofaner (5-HT) neurotransmittor dysregulation , och förändringar i bland annat adenosintrifosfat och muskelmetabolism. Den mekanism som hittills har fått mest empirisk uppmärksamhet och stöd är cytokindysreglering, med fokus på pro-inflammatoriska cytokiner.

Inflammation och cancerrelaterad trötthet

Möjligheten att inflammatoriska processer kan vara involverade i etiologin av cancerrelaterad trötthet kommer från grundforskning om neural-immun signalering. Detta arbete har visat att perifera inflammatoriska cytokiner kan signalera det centrala nervsystemet att generera symtom på trötthet och andra beteendeförändringar via förändringar i neurala processer23, 24 (ruta 2). I cancersammanhang har utredare föreslagit att tumörer och de behandlingar som används för att utrota dem kan aktivera det pro-inflammatoriska cytokinnätverket, vilket leder till trötthetssymptom via cytokinsignalering i det centrala nervsystemet25–27. Under förbehandlingsperioden kan tumören i sig vara en källa för pro-inflammatoriska cytokiner28, 29 medan cytokiner under behandlingen kan produceras som svar på vävnadsskada från strålning eller kemoterapi28, 30. Det inflammatoriska svaret kan kvarstå långt efter avslutad behandling eftersom värden försöker hantera ihållande patogenes och förändringar i homeostas. Observera att andra faktorer än cancer och dess behandling kan påverka inflammatorisk aktivitet, inklusive psykologiska, beteendemässiga och biologiska risker

faktorer. Här överväger vi humanstudier som har undersökt sambanden mellan inflammation och trötthet hos patienter före, under och efter cancerbehandling. Dessa studier har undersökt en rad inflammatoriska markörer, inklusive cirkulerande koncentrationer av de pro-inflammatoriska cytokinerna IL-1, TNF- och IL-6 och markörer för deras aktivitet, inklusive IL-1 receptorantagonist (IL-1RA), den lösliga TNF-receptorn (sTNFR), den lösliga IL-6-receptorn (sIL-6R) och C-reaktivt protein (CRP). Förändringar i andra biologiska system som har kopplats till cancerrelaterad trötthet kommer också att tas upp.

Inflammation och trötthet inför cancerbehandling

En handfull studier har undersökt samband mellan inflammation och trötthet före behandling. Hos patienter med nydiagnostiserad akut myelogen leukemi eller myelodysplastiskt syndrom var nivåer av flera inflammatoriska markörer korrelerade med trötthetssymtom31. Liknande resultat har framkommit i studier utförda med äggstockscancerpatienter utvärderade före operation, som fann ett positivt samband mellan plasmakoncentrationer av IL-6 och trötthet32, 33. Å andra sidan har en nyligen genomförd studie av bröstcancerpatienter bedömd tidigare till operation hittade inte förhöjda nivåer av CRP hos de som kategoriserades som "utmattade"34. Det är möjligt att små, lokaliserade brösttumörer kanske inte ger förhöjda systemiska cytokinkoncentrationer som är tillräckliga för att inducera trötthetssymtom. En annan nyligen genomförd studie med bröstcancerpatienter utvärderade före kemoterapi fann att trötthet var associerad med förhöjda CRP35; dock bedömdes majoriteten av patienterna i denna studie efter operation, vilket är känt för att framkalla ett inflammatoriskt svar.

Inflammation och trötthet under cancerbehandling

Strålbehandling och kemoterapi är två av de vanligaste typerna av cancerbehandling, och båda är förknippade med ökad trötthet36 och med förhöjda vissa inflammatoriska markörer37, 38. Sålunda har utredare antagit att aktivering av pro-inflammatoriska cytokiner kan bidra till trötthet under behandling. Tidiga rapporter gjorda med patienter som genomgick behandling var motstridiga, möjligen på grund av begränsningar av studiemetoder (inklusive användning av icke-standardiserade åtgärder för att detektera cytokinnivåer) och fokus på tvärsnittsassociationer mellan cytokinnivåer och trötthet39–42. Nyare rapporter som använder blandade modellanalyser för att modellera förändringar över tid har dock gett mer positiva resultat. I en studie av patienter som genomgick strålbehandling för tidigt stadium av bröst- eller prostatacancer, fann vi att ökningar i serumnivåer av inflammatoriska markörer CRP- och IL-1-receptorantagonister var associerade med ökningar av trötthet43. På liknande sätt, bland bröstcancerpatienter som genomgick kemoterapi, var förändringar i IL-6 associerade med förändringar i trötthet under behandlingens gång44. Wang och kollegor undersökte intensivt sjukdomssymtom och inflammatoriska markörer hos patienter som genomgick kombinerad strålnings- och kemoterapiterapi för lokalt avancerad kolorektal, matstrups- och icke-småcellig lungcancer45, 46. Dessa utredare dokumenterade akuta ökningar av markörer för inflammation som var korrelerade med ökningar trötthet och andra framträdande sjukdomssymtom. Liknande effekter sågs i en studie av individer som genomgick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (som inkluderar högdos kemoterapi) för akut myelogen leukemi och myelodysplastiskt syndrom47.

Inflammation och trötthet efter behandling hos canceröverlevande

Även om tröttheten vanligtvis avtar året efter cancerbehandling, rapporterar cirka 20–30 procent av de canceröverlevande en ihållande trötthet som kan vara i 5–10 år efter behandling och därefter8. Vår grupp har dokumenterat konsekventa förändringar i det pro-inflammatoriska cytokinnätverket bland bröstcanceröverlevande med ihållande trötthet efter behandling, inklusive förhöjda cirkulerande markörer för inflammation48, 49 och förhöjd intracellulär cytokinproduktion av monocyter efter LPS-stimulering49, 50. Vi har på senare tid visat ett samband mellan trötthet och förhöjda plasmanivåer av den lösliga TNF-receptorn typ II (sTNF RII), en nedströmsmarkör för TNF-aktivitet, hos överlevande bröstcancer inom en månad efter behandling; detta samband var särskilt starkt bland kvinnor som behandlades med kemoterapi51.

Dessa fynd har replikerats i större urval av bröstcanceröverlevande. Till exempel, Alexander et al. fann signifikanta ökningar av CRP hos överlevande bröstcancer som uppfyllde stränga kriterier för cancerrelaterad trötthet (n=60) jämfört med icke-utmattade kontroller (n=104)52. Medelnivåer av CRP var 3,91 mg/dL bland de trötta överlevarna (mot 2,74 i den icke-utmattade gruppen), vilket tyder på låggradig inflammation. I ett urval av 633 överlevande bröstcancer var högre CRP associerad med ökade odds att klassificeras som trötta, kontrollerande för ålder, ras, klimakteriet, användning av antidepressiva/ångestdämpande medel, medicinska samsjukligheter och BMI53. I ett urval av 299 bröstcanceröverlevande, Orre et al. fann ett positivt samband mellan CRP och trötthet som förblev signifikant efter kontroll av ålder, BMI, depressiva symtom, sömnstörningar, medicinanvändning och självskattad hälsa54. Denna grupp har också dokumenterat ett positivt samband mellan inflammatoriska

markörer och trötthet hos långtidsöverlevande av testikelcancer55. I en av få longitudinella studier för att undersöka samband mellan inflammation och trötthet efter avslutad behandling, visade Schrepf et al. fann att minskningar av IL-6 var korrelerade med minskningar i trötthet hos patienter med äggstockscancer under året efter avslutad behandling56.

Flera nya studier har undersökt den molekylära grunden för cancerrelaterad trötthet genom att utföra genomomfattande expressionsanalyser på leukocyter från bröstcanceröverlevande med ihållande trötthet jämfört med icke-utmattade överlevande. En studie utförd av vår grupp fokuserade på transkriptionen av inflammationsrelaterade gener, särskilt de som svarar på den proinflammatoriska NF-KB-transkriptionskontrollvägen57. Resultaten visade att bröstcanceröverlevande med ihållande trötthet visade ökat uttryck av gener som kodar för proinflammatoriska cytokiner och andra mediatorer av immunologisk aktivering. Vidare indikerade promotorbaserade bioinformatiska analyser ökad aktivitet av proinflammatoriska NF-KB/Rel-transkriptionsfaktorer i leukocyter från utmattade bröstcanceröverlevande, vilket kan strukturera de observerade skillnaderna i uttrycket av inflammationsrelaterade gener. Däremot har en explorativ studie av Landmark-Hoyvik et al. fann att trötta överlevande bröstcancer visade förändrat uttryck av gener involverade i plasma- eller B-cellsvägar58. Genuttrycksprofilering har också använts för att identifiera gentranskript associerade med trötthet hos prostatacancerpatienter, med vissa preliminära bevis för förhöjt uttryck av inflammationsrelaterade gener hos trötta patienter59, 60.

Cellulär immunitet, latent viral reaktivering och trötthet

Cancerbehandlingar kan orsaka uttalade och långvariga förändringar i det cellulära immunsystemet61, 62, vilket kan ligga bakom förändringar i den inflammatoriska aktiviteten och associerade symtom på trötthet. Vår grupp har dokumenterat förändringar i T-cellspopulationer och myeloida dendritiska celler hos bröstcanceröverlevande med ihållande trötthet som är korrelerade med inflammatoriska processer49, 63. Andra grupper har visat mer globala förändringar i det cellulära immunsystemet i relation till trötthet, inklusive förhöjda leukocyter siffror bland trötta överlevande bröstcancer52, 58, även om dessa effekter inte har replikerats konsekvent64. En av de få longitudinella studierna inom detta område fann att förhöjda leukocytantal under perioden efter behandling förutspådde ihållande trötthet under en 2–3 års uppföljning hos överlevande bröstcancer65.

En annan potentiell förklaring till förhöjda inflammatoriska processer och trötthet hos cancerpatienter är reaktiveringen av latenta herpesvirus66, 67. En nyligen genomförd studie utförd med bröstcancerpatienter före behandling fann att förhöjda cytomegalovirus (CMV) antikroppstitrar var förknippade med en större sannolikhet att bli trött. , samt högre nivåer av CRP68. Cancerbehandlingar som kemoterapi främjar viral reaktivering och associerade ökningar av inflammatoriska markörer69 vilket kan ha långsiktiga konsekvenser för immunreglering och återhämtning samt trötthet och andra beteendesymtom.

Neuroendokrina förändringar och cancerrelaterad trötthet

Hypotalamus-hypofys-binjure (HPA) axel dysreglering och trötthet

Förändringar i HPA-axeln har föreslagits som en mekanism bakom cancerrelaterad trötthet, antingen direkt eller genom effekter på inflammatoriska processer. HPA-axeln är en viktig regulator av cytokinproduktionen och har potenta antiinflammatoriska effekter70. Dessa effekter kan uppstå via förändringar i glukokortikoidproduktionen (inklusive dysregulerade dygnsprofiler) och/eller minskad känslighet hos glukokortikoidreceptorn (GR) för hormonligation71. Preliminära bevis tyder på förändringar i båda vägarna bland patienter med cancerrelaterad trötthet. När det gäller kortisolproduktion visar bröstcanceröverlevande med ihållande trötthet förändringar i daglig kortisollutning, med förhöjda nivåer av kvällskortisol jämfört med icke-utmattade kontroller72. Utmattade bröstcanceröverlevande visar också trubbiga kortisolsvar på psykologisk stress73 som är korrelerade med förhöjda stimulerade cytokinproduktion och kan ligga bakom förhöjd inflammatorisk aktivitet50. Studier har dock inte visat förändringar i den totala dagliga kortisolproduktionen eller 24-timmars urinfritt kortisol hos överlevande bröstcancer med trötthet efter behandling52, 72. Hos patienter med äggstockscancer är högre nivåer av kvällskortisol och minskad kortisolvariabilitet. associerad med trötthet före behandlingsstart74 och normalisering av kortisolprofiler under det följande året är associerad med minskning av trötthet56. När det gäller glukokortikoidreceptorkänslighet visade genomomfattande transkriptionell profilering av leukocyter från trötta bröstcanceröverlevande en markant nedreglering av gener med responselement för glukokortikoidreceptorn, vilket tyder på ett tillstånd av funktionell GR-resistens57. Minskad GR-känslighet kan bidra till den toniska uppregleringen av NF-KB som observerats hos trötta överlevande, i överensstämmelse med studier som kopplar GR-desensibilisering till ökad NF-KB-aktivitet i icke-cancerpopulationer75, 76.

Autonoma nervsystemets dysreglering och trötthet

Preliminära rapporter tyder på att förändringar i det autonoma nervsystemet också kan vara relevanta för cancerrelaterad trötthet. I en studie av överlevande från bröstcancer var trötthet associerad med förhöjda nivåer av noradrenalin (som indikerar ökad sympatisk aktivitet) och lägre hjärtfrekvensvariabilitet (som indikerar minskad parasympatisk aktivitet), både i vila och som svar på en psykologisk utmaning77. Vi replikerade nyligen sambandet mellan cancerrelaterad trötthet och lägre HRV i vila i ett urval av överlevande bröstcancer före klimakteriet, som löper särskild risk för förhöjd trötthet78. Liksom HPA-axeln reglerar det autonoma nervsystemet immun- och inflammatoriska processer79, vilket kan förmedla effekter på cancerrelaterad trötthet. Generellt sett är aktiviteten i det sympatiska nervsystemet förknippat med ökad inflammatorisk aktivitet, medan aktiviteten i det parasympatiska nervsystemet är förknippad med minskad inflammatorisk aktivitet. Inflammation förmedlade dock inte sambandet mellan låg HRV och trötthet i vårt urval av överlevande från premenopausala bröstcancer78, vilket tyder på att andra vägar också kan vara relevanta.

Sammanfattning av biologiska mekanismer

Sammantaget stöder resultat från studier utförda med cancerpatienter och överlevande hypotesen att inflammatoriska processer bidrar till trötthet under och särskilt efter behandling. Sambandet mellan inflammation och trötthet har dokumenterats främst hos överlevande bröstcancer, även om liknande effekter har observerats hos överlevande av äggstockscancer och testikelcancer. Viktigt är att de flesta av studierna inom detta område har kontrollerat för potentiella biobeteendeförändringar, inklusive ålder och BMI, vilket indikerar att sambanden mellan inflammation och trötthet inte drivs av dessa faktorer. Fynden är inte helt enhetliga och samband har inte hittats i alla patientgrupper80, för alla aspekter av trötthet55, 81 eller för alla inflammatoriska markörer51, 54. Inkonsekvens mellan studier kan bero på skillnader i definition och bedömning av cancerrelaterad trötthet, sjukdoms- och behandlingsrelaterade egenskaper och typ (och kvalitet) av immunologiska bedömningar. Olika komponenter i det pro-inflammatoriska cytokinnätverket kan vara associerade med olika aspekter av trötthet, i olika patientgrupper, i olika stadier av cancerbanan. Därför är det viktigt att bedöma nyckelkomponenter i cytokinnätverket, såväl som nyckeldimensioner av trötthet, med hjälp av giltiga och tillförlitliga mättekniker. Notera att ett av de mest konsekventa fynden i denna litteratur är kopplingen mellan CRP och trötthet efter behandling, kanske för att CRP rutinmässigt analyseras i många kliniska laboratorier (och därmed kan mätas mer tillförlitligt än andra inflammationsmarkörer) och på grund av akut effekterna av behandlingen har försvunnit vid denna tidpunkt.

Studier har också dokumenterat samband mellan cancerrelaterad trötthet och förändringar i immunsystemet och det neuroendokrina systemet, inklusive förändringar i leukocytundergrupper, reaktivering av latenta herpesvirus, oreglerad kortisolrytm, minskad glukokortikoidreceptorkänslighet och förändringar i det autonoma nervsystemet. Dessa system är nära kopplade till inflammation och kan påverka trötthet genom att initiera eller bibehålla förhöjd inflammatorisk aktivitet. Dessutom kan förändringar i dessa system ha direkta effekter på trötthet. Vid denna tidpunkt är det oklart om dessa förändringar spelar en orsaksroll i utvecklingen och varaktigheten av cancerrelaterad trötthet, eftersom aktiviteten i dessa system vanligtvis har mätts samtidigt med trötthet. Dessutom, eftersom de flesta studier har fokuserat på överlevande efter behandling, är det oklart om förändringarna i samband med trötthet drevs av cancerbehandling (t.ex. kemoterapieffekter på det cellulära immunsystemet) eller kan ha varit närvarande före cancerdiagnostik och behandling . Till exempel fann en nyligen genomförd prospektiv studie med militär personal utplacerad till en krigszon att nivåer av GR-känslighet före utplacering förutspådde utvecklingen av trötthet efter utplaceringen82. På liknande sätt är det möjligt att pre-cancerförändringar i GR-känslighet och andra biologiska system kan fungera som en riskfaktor för cancerrelaterad trötthet, jämförbar med de riskfaktorer som diskuteras nedan. Prospektiva, longitudinella studier krävs för att bestämma rollen av neuroendokrina och immunförändringar i uppkomsten och varaktigheten av trötthet och de mekanismer genom vilka detta sker.

RISKFAKTORER FÖR CANCERRELATERAD TRÄTTHET

Som nämnts tidigare ökar tröttheten vanligtvis under cancerbehandling och förbättras året efter avslutad behandling. Det finns dock avsevärd variation i upplevelsen av trötthet före, under och efter behandling19, 83, vilket tyder på att vissa individer kan löpa en särskild risk för detta invalidiserande symptom. Det bör noteras att det också finns variation i det inflammatoriska svaret på behandling, vilket är korrelerat med variationen i trötthet (t.ex. 43). Under de senaste åren har longitudinella studier börjat undersöka riskfaktorer för cancerrelaterad trötthet, och särskilt trötthet som kvarstår i månader eller år efter cancerbehandling. Studier inom detta område har främst fokuserat på demografiska, medicinska, beteendemässiga och psykosociala prediktorer, men genetiska riskfaktorer är av växande intresse. Identifiering av dessa faktorer är viktigt för att förbättra vår förståelse av detta symptom och för att förbättra identifieringen och behandlingen av utsatta patienter. I det här avsnittet granskar vi denna växande litteratur och föreslår vägar genom vilka dessa faktorer kan påverka trötthet.

Genetiska riskfaktorer

Med tanke på de växande bevisen för att inflammation spelar en nyckelroll i uppkomsten och ihållande av cancerrelaterad trötthet, har forskare börjat undersöka genetiska faktorer som påverkar pro-inflammatorisk cytokinaktivitet som potentiella riskfaktorer för trötthet i cancermiljön. De flesta av dessa studier har använt en kandidatgenmetod, med fokus på singelnukleotidpolymorfismer (SNP) i inflammationsrelaterade gener inklusive IL1B, IL6 och TNF. Det finns preliminära bevis för att variationer i dessa gener är associerade med cancerrelaterad trötthet under och efter behandling. I longitudinella studier med patienter som genomgick strålbehandling var polymorfismer i TNFA och IL6 associerade med förhöjd trötthet före, under och under fyra månader efter avslutad behandling84, 85. Polymorfismer i TNFA och IL6 var också associerade med ökad trötthet i en liten longitudinell studie av prostatacancerpatienter som genomgår behandling med androgenbrist86.

Tvärsnittsstudier utförda med cancerpopulationer har gett liknande resultat. I två stora studier utförda med lungcancerpatienter var polymorfismer i IL8 associerade med ökad trötthet före behandlingsstart87, medan polymorfismer i IL1B och IL1RN var associerade med trötthet efter behandling88. I studier utförda med bröstcanceröverlevande har polymorfismer i TNFA, IL6, IL1B associerats med förhöjd trötthet89, 90, även om dessa fynd inte har replikerats konsekvent91. Att notera har polymorfismer i inflammationsrelaterade gener kopplats till trötthet i andra patientpopulationer92, 93 och hos cancervårdare85, vilket tyder på att inflammationsfrämjande gener kan fungera som en allmän riskfaktor för trötthetssymptomatologi. Sammantaget stöder forskning inom detta område hypotesen att inflammatoriska processer är viktiga för cancerrelaterad trötthet och tyder på att vissa cytokingenetiska varianter kan öka risken för detta symptom. Men majoriteten av detta arbete har utförts i relativt små prover och kräver replikering. Dessutom kan genomsökning hjälpa till att identifiera andra genetiska riskfaktorer för trötthet, relaterade till inflammation eller andra system21.

Psykologiska och biobeteende riskfaktorer

Trötthet före behandlingen

I alla studier är den starkaste och mest konsekventa prediktorn för trötthet efter behandling utmattning före behandling. Patienter som rapporterar högre nivåer av trötthet före strålning och/eller kemoterapi rapporterar också förhöjd trötthet omedelbart efter avslutad behandling94, under följande år35, 95, 96 och upp till 2,5 år senare97. I studier som jämförde flera prediktorer framträdde trötthet före behandling som en av de starkaste, om inte den starkaste prediktorn för trötthet under perioden efter behandling35, 95. Tillsammans tyder dessa fynd på att vilken biologisk, psykologisk eller beteendemässig störning än vad som helst bidrar till cancerrelaterad trötthet kan förekomma innan behandlingen påbörjas.

Depression

Depression är av särskilt intresse som en riskfaktor för cancerrelaterad trötthet, eftersom trötthet och depression är starkt korrelerade i cancerpopulationer98. Sambandet mellan dessa två konstruktioner är komplext; trötthet är ett symptom på depression, men kan också utlösa nedstämdhet på grund av störningar i sociala, yrkesmässiga och fritidsaktiviteter. Istället för att försöka reda ut kausalitet kan det vara mer informativt att undersöka om humörstörningar förutsäger uppkomsten och ihållande tröttheten och därmed kan användas för att identifiera sårbara patienter. Det finns faktiskt bevis från flera longitudinella studier att depression och ångest före behandling förutsäger cancerrelaterad trötthet före, under och efter behandling65, 83, 94, 95, 97, 99. Observera att majoriteten av dessa studier inte kontrollerade för trötthet före behandlingen och därmed det oberoende bidraget från depression utöver redan existerande trötthet är inte helt klart. En historia av egentlig depression (och behandling för psykiska problem före cancerdiagnosen) förutspådde också trötthet efter behandling i flera rapporter65, 100, med effekter observerade upp till 42 månader efter avslutad behandling101. Patienter med en historia av psykisk ohälsa och de med förhöjd besvär i det akuta skedet av cancerdiagnos och behandlingsdebut verkar ha en risk för ihållande trötthet efter behandlingen.

Sömnstörning

Liksom nedstämdhet är sömnstörningar nära korrelerade med trötthet i cancerpopulationer, och forskare har antagit att sömnproblem kan bidra till trötthetssymtom på dagtid102. Studier utförda med bröst- och prostatacancerpatienter som genomgår strålbehandling har visat att sömnstörningar före behandling är associerade med högre nivåer av trötthet före, under och i upp till 6 månader efter avslutad behandling83, 99. Hos patienter med gynekologisk cancer som börjar kemoterapi, högre nivåer av sömnstörningar (bedömda objektivt med hjälp av aktigrafi) förutspådde tidigare efterföljande toppar i trötthet103. Notera att trötthet förutspådde efterföljande ökningar av nedstämdhet i denna studie, vilket tyder på en kaskadeffekt bland dessa symtom i de tidiga stadierna av cancerbehandling. Tillsammans tyder dessa rapporter på att sömnstörningar kan vara en riskfaktor för cancerrelaterad trötthet, även om ytterligare forskning behövs under efterbehandlingsperioden. Studier av canceröverlevande har visat att trötthet kan bestå även när patienter rapporterar att de får tillräckligt med sömn, vilket indikerar att andra faktorer bidrar till att upprätthålla tröttheten över tiden.

Fysisk aktivitet, fysisk avkonditionering och body mass index

Fysisk inaktivitet är korrelerad med cancerrelaterad trötthet; patienter som är mer utmattade rapporterar vanligtvis lägre nivåer av fysisk aktivitet104, 105. Brist på fysisk aktivitet kan leda till fysisk dekonditionering, vilket gör vardagliga sysslor mer utmanande och potentiellt bidrar till utvecklingen och ihållande tröttheten. Faktum är att canceröverlevande med trötthet efter behandling visar minskad kardiorespiratorisk kondition106. Men få studier har undersökt det tidsmässiga sambandet mellan aktivitet, dekonditionering och trötthet, vilket gör det svårt att fastställa kausalitet. Det finns bevis från longitudinella studier på att lägre nivåer av fysisk aktivitet efter avslutad behandling förutsäger ihållande trötthet hos överlevande bröstcancer19, 107, även om förhöjd trötthet under behandlingen kan ha föregått (och utlöst) lägre fysisk aktivitet i dessa rapporter. I båda fallen kan låga nivåer av fysisk aktivitet och tillhörande minskning av kardiorespiratorisk kondition spela en viktig roll i utvecklingen och/eller ihållande av cancerrelaterad trötthet. Förhöjt kroppsmassaindex (BMI) har också kopplats till trötthet, och en longitudinell studie av kvinnor med bröstcancer i tidigt skede fann att BMI var en av nyckelprediktorerna för trötthet 619 och 42 månader efter behandling101. Body mass index förutspådde också ihållande trötthet i en longitudinell studie av överlevande efter behandling av bröstcancer, utöver andra riskfaktorer65.

Coping och värdering

Psykologiska svar på cancerdiagnostik och behandling kan också påverka trötthetssymtom. I synnerhet tendensen att "katastrofera" eller engagera sig i negativa självuttalanden och tankar om trötthet (t.ex. börjar jag tänka på alla

möjliga dåliga saker som kan gå fel i samband med tröttheten; Jag säger till mig själv att jag inte tror att jag orkar med tröttheten längre) var förknippad med högre nivåer av trötthet under108 och i upp till 42 månader efter behandling100, 101 i forskning med bröstcancerpatienter. Katastrofer var faktiskt en av de starkaste prediktorerna för ihållande ökningar av trötthet i dessa rapporter. På liknande sätt är patienter som förväntar sig att uppleva trötthet mer benägna att rapportera förhöjd trötthet efter cancerkirurgi109. Patienternas negativa förväntningar och hanteringsstrategier tidigt i cancerbanan verkar alltså utsätta dem för ökad risk för trötthet efter behandlingen.

Andra psykosociala riskfaktorer

Nya bevis har identifierat andra psykologiska riskfaktorer för cancerrelaterad trötthet. Exponering för barndomsstress, inklusive upplevelser av övergrepp och vanvård, är associerad med förhöjd trötthet i tvärsnittsstudier av överlevande bröstcancer110, 111. Dessa fynd överensstämmer med forskning utförd i icke-cancerpopulationer som visar att stress i tidigt liv är förknippat med ökad risk för trötthet112–114. Ensamhet är också förknippat med förhöjd trötthet hos canceröverlevande (och äldre vuxna) och förutsäger ökningar i trötthet över tid115.

Sammanfattning och mekanismer

Ett växande antal longitudinella studier har identifierat riskfaktorer för trötthet under och efter cancerbehandling. Dessa inkluderar genetiska riskfaktorer (SNPs i inflammationsrelaterade gener), psykosociala faktorer (trötthet före behandling, depression och sömnstörningar, dysfunktionella hanterings- och bedömningsprocesser, ensamhet, tidig stress i livet) och biologiska beteendefaktorer (fysisk inaktivitet, förhöjd kropp). massindex). Många av dessa faktorer är förknippade med inflammatoriska processer, inklusive depression, sömnstörningar, fysisk inaktivitet, body mass index, stress i tidigt liv och ensamhet. Individer med dessa riskfaktorer kan redan ha förhöjd inflammatorisk aktivitet vid tidpunkten för diagnos, vilket ökar risken för trötthet före behandlingen. Dessutom kan dessa faktorer öka det inflammatoriska svaret på diagnos och behandling. Faktum är att i experimentella studier utförda med icke-cancerprover, visar individer med en historia av depression och tidig livsstress ett överdrivet inflammatoriskt svar på psykosocial utmaning116, 117. De mekanismer genom vilka dessa och andra riskfaktorer påverkar trötthet är ett viktigt ämne för framtiden forskning. Det kan också vara användbart att skilja mellan faktorer som ökar risken för trötthet under behandlingen (utlösande faktorer) och de som leder till att den kvarstår under perioden efter behandling (perpetuerande faktorer)96. Hittills har studier i första hand fokuserat på perioden under och omedelbart efter behandlingen, eller åren efter avslutad behandling. Longitudinella studier som följer patienter från förbehandling till överlevnadsperiod kommer att belysa vilka faktorer som är viktigast för akut och mer ihållande trötthet. Detta kommer att hjälpa till att identifiera lämpliga mål för intervention i olika stadier av cancerbanan.

BEHANDLINGAR FÖR CANCERRELATERAD TRÖTTHET

En mängd olika behandlingsmetoder har använts för att hantera cancerrelaterad trötthet under och efter cancerbehandling. En nyligen genomförd litteraturgenomgång visade att mer än 170 interventionsstudier som inkluderade trötthet som ett primärt eller sekundärt resultat har utförts på patienter med cancer20. Dessa inkluderar fysisk aktivitet, psykosociala, kropp-sinne och farmakologiska interventioner. Kanske eftersom etiologin för cancerrelaterad trötthet är multifaktoriell och fortfarande dåligt förstådd, finns det för närvarande ingen "guldstandard" för behandling av detta symptom. Ändå har ett antal av dessa tillvägagångssätt visat sig vara fördelaktiga för att minska cancerrelaterad trötthet, som beskrivs nedan.

Träning

Det finns ett stort och växande antal randomiserade kontrollerade försök med träning som behandling av cancerrelaterad trötthet. En färsk metaanalys av denna litteratur identifierade 56 randomiserade kontrollerade studier som undersökte effekterna av träning på cancerrelaterad trötthet118. Resultat från denna metaanalys visade att träning var effektivare än kontroll för att minska trötthet, med en genomsnittlig effektstorlek på -0.27. Dessa fynd liknar andra nyare metaanalyser av träningsinterventioner för cancerrelaterad trötthet som har gett effektstorlekar i intervallet -{{10}}.30 till -0.38119–123, vilket tyder på en måttlig effekt . Gynnsamma effekter av träning på trötthet har observerats i försök som utförts med patienter under och efter behandling, vilket tyder på att träning kan vara till hjälp i olika stadier av sjukdomsbanan. Under behandlingen kan träning buffra behandlingsrelaterade ökningar av trötthet, medan träning kan minska trötthet hos patienter efter avslutad behandling121. Vilka träningsformer är särskilt fördelaktiga för trötthet? Resultat från metaanalyserna indikerar att aerob träning är associerad med signifikant minskning av cancerrelaterad trötthet118, 121. Mer blandade effekter ses för motståndsträning118, 122, 124. Ett antal olika aerob träningsregimer har visat positiva effekter på trötthet , allt från hembaserade program125 till övervakade, laboratoriebaserade program126. Riktlinjer från American College of Sports Medicine (ACSM) rekommenderar att cancerpatienter och överlevande deltar i minst 150 minuter av måttlig intensitet aerobic aktivitet varje vecka, i enlighet med rekommendationer för den allmänna befolkningen127. Träningsförsök som utförs med cancerpatienter börjar ofta med mer blygsamma nivåer av fysisk aktivitet som ökar i dos och intensitet över tiden125. ACSM-riktlinjer rekommenderar vidare att träning bör skräddarsys för den individuella canceröverlevande för att ta hänsyn till träningstolerans och specifik diagnos och att patienterna övervakas noga för att på ett säkert sätt utveckla träningsintensiteten och undvika skador. En viktig begränsning av litteraturen om träning för cancerrelaterad trötthet är bristen på studier som specifikt har riktat sig till trötta patienter. Dessa prövningar har vanligtvis inte inkluderat patienter som stöder trötthet, utan har istället tagit alla patienter som uppfyller andra behörighetskriterier. Det är således oklart om dessa ingrepp kommer att vara genomförbara eller effektiva för patienter med svårare trötthet. Trötthet kan faktiskt vara ett betydande hinder för deltagande i träningsinterventioner, särskilt bland canceröverlevande128. För dessa patienter kan andra strategier vara lämpligare.

Psykosociala insatser

Det finns en stor litteratur om psykosociala insatser för cancerpatienter och överlevande129, och många av dessa studier har inkluderat mätningar av trötthet. Metaanalyser av psykosociala interventionsförsök som inkluderade trötthet som ett primärt eller sekundärt resultat har visat minskningar av trötthet i förhållande till kontroll, med effektstorlekar som sträcker sig från -0.10 till -0.30, vilket tyder på en liten till måttlig effekt130–132. De mer blygsamma effektstorlekarna som sågs i dessa försök i förhållande till fysisk aktivitetsinterventioner kan bero på att de flesta var fokuserade på att minska stress och förbättra den allmänna livskvaliteten och inte inkluderade trötthet som ett primärt fokus eller resultat. Här granskar vi randomiserade kontrollerade studier av psykosociala interventioner som hade ett mer explicit fokus på cancerrelaterad trötthet, inklusive de som registrerade trötta patienter.

Flera insatser har riktats mot trötthet bland patienter som genomgår cancerbehandling. I en studie fick bröstcancerpatienter som påbörjade kemoterapi en 3-session individualiserad trötthetsutbildning och stödprogram som levererades på kliniken och via telefon133. Interventionen buffrade den akuta ökningen av trötthet som observerades hos kontrollgruppsdeltagare som genomgick behandling, även om denna effekt inte kvarstod. En annan studie som genomfördes med ett blandat urval av cancerpatienter som genomgick kemoterapi fann att en 3--session individualiserad intervention med fokus på trötthetsrelaterade tankar och beteende ledde till större minskningar av trötthet en månad efter avslutad behandling än vanlig vård134. Ett kognitivt beteende i kombination med hypnos visade också positiva effekter på trötthet bland bröstcancerpatienter som genomgick strålbehandling; specifikt buffrade interventionen ökningen av trötthet som observerades hos kontroller135.

Psykopedagogiska insatser som genomförts under efterbehandlingsperioden har också visat positiva effekter på trötthet. The Moving Beyond Cancer Trial, en multicenter, randomiserad kontrollerad studie för bröstcancerpatienter som nyligen avslutat behandlingen, fann att en kort psykoedukativ video som inkluderade information om trötthet (liksom modellering av fysisk aktivitet) ledde till betydande förbättringar av trötthet i förhållande till kontroll136. På liknande sätt ledde en kort gruppbaserad psykoedukativ intervention för överlevande från bröstcancer som också inkluderade fysisk aktivitet till betydande förbättringar av trötthet137. Hittills har endast två psykosociala interventionsstudier använt trötthet som ett inträdeskriterium för deltagande i försök. Båda utfördes med canceröverlevande som rapporterade måttlig till svår trötthet. Gielissen och kollegor randomiserade 112 utmattade canceröverlevande till individuell kognitiv beteendeterapi eller väntelista kontroll138. Terapin fokuserade på att bevara faktorer för ihållande trötthet, inklusive dysfunktionella kognitioner om trötthet, dålig coping, rädsla för återfall, dysreglering av sömn- och aktivitetsmönster och lågt socialt stöd. De fann en signifikant minskning av trötthet i interventionsgruppen i förhållande till kontroller som upprätthölls under en långvarig (1–4 år) uppföljning139. Yun et al. randomiserade 273 utmattade canceröverlevande till ett 12-vecka, webbaserat, individuellt skräddarsytt program baserat på utmattningsriktlinjerna från National Comprehensive Cancer Network (NCCN)140. Detta program gav information om cancerrelaterad trötthet samt energibesparing, fysisk aktivitet, sömnhygien, nödhantering, kost och smärtkontroll. Resultaten visade en signifikant minskning av trötthet i interventionsgruppen jämfört med kontroller.

Sammantaget tyder dessa studier på att att utbilda patienter om cancerrelaterad trötthet och ge dem kognitiva och beteendemässiga strategier för att hantera trötthetssymtom (inklusive fysisk aktivitet) kan ha positiva effekter på trötthet, både under och efter behandlingen. Preliminära bevis tyder också på att mer intensiva interventioner riktade mot trötthet efter behandling, både personligen och webbaserad, kan vara effektiva för utmattade canceröverlevande.

Sinn-kropp interventioner

Det finns ett stort intresse för kropp-själ-tillvägagångssätt bland cancerpatienter, och ett växande antal randomiserade studier har utvärderat effekten av kropp-sinne-interventioner för att förbättra hälsa och välbefinnande i denna population141–143. Vi fokuserar här på studier som använde trötthet som ett ingångskriterium för studiedeltagande, inklusive försök med akupunktur, mindfulness-meditation, yoga och biofältsterapi. Tre akupunkturstudier har riktats mot canceröverlevande med måttlig till svår trötthet efter kemoterapi. Den största av dessa studier randomiserade 302 patienter till 6 veckors akupunktur eller vanlig vård och såg en signifikant förbättring av trötthet i akupunkturgruppen144. Dessa fynd överensstämmer med en tidigare pilotstudie utförd av denna grupp som såg fördelaktiga effekter av akupunktur i förhållande till verklig akupressur eller skenakupressur på trötthet efter kemoterapi145. I en studie som jämförde akupunktur med skenakupunktur för canceröverlevande med trötthet efter kemoterapi, observerades dock inga gruppskillnader146.

Med utgångspunkt i en växande litteratur om de gynnsamma effekterna av mindfulness-meditation, tilldelade Van der Lee och kollegor slumpmässigt 100 canceröverlevande med svår trötthet till ett 9-veckasprogram med mindfulness-baserad kognitiv terapi eller väntelista147. Interventionen utformades för att hjälpa patienter att bli medvetna om och hämma potentiellt maladaptiva automatiska svar, inklusive känslor, tankar och beteenden, och fokuserade specifikt på cancerrelaterad trötthet. Patienter som randomiserades till interventionsgruppen visade signifikant minskning av trötthet efter behandling som bibehölls under en 6-månadsuppföljning. Vår grupp genomförde en Iyengar-baserad yogaintervention för bröstcanceröverlevande med ihållande trötthet148. 12-veckans intervention riktade sig specifikt mot trötthet och inkluderade ställningar som ansågs vara effektiva för att förbättra detta symptom, inklusive återställande poser, passiva inversioner och passiva bakåtböjningar. Detta specialiserade yogaprogram ledde till betydande förbättringar av trötthet i förhållande till hälsoutbildningskontrolltillståndet och hade också positiva effekter på inflammatorisk aktivitet149. Slutligen, i en studie som utvärderade effekten av biofältsterapi för cancerrelaterad trötthet, randomiserade Jain och hans kollegor överlevande bröstcancer med trötthet till ett 4-veckasprogram med biofältsläkning, skenhealing eller väntelista150. Både biofältläkning och skenhealing ledde till betydande minskningar av trötthet i förhållande till kontroll. Litteraturen om sinne-kroppsinterventioner för cancerrelaterad trötthet är fortfarande ganska liten, men preliminära fynd tyder på att vissa tillvägagångssätt kan vara fördelaktiga för överlevande med ihållande trötthet, inklusive mindfulness, yoga och akupunktur. Det bör noteras att flera studier som jämförde "riktiga" tillvägagångssätt med "sken" inte hittade olika effekter på trötthet (båda var till hjälp)146, 150, vilket betonade vikten av att inkludera aktiva kontrollförhållanden i dessa försök. Samma kritik skulle kunna appliceras på psykosociala insatser och fysisk aktivitetsinterventioner, som vanligtvis inte inkluderar aktiva kontrollgrupper. Det är också viktigt att notera att de insatser som visar positiva effekter var specifikt utformade för att rikta in sig på trötthet, och ospecifika tillvägagångssätt kan vara mindre effektiva151.

Farmakologiska interventioner

Ett antal farmakologiska behandlingar har utvärderats för behandling av cancerrelaterad trötthet. En metaanalys av denna litteratur publicerad i 2008 inkluderade 27 randomiserade kontrollerade studier, inklusive hematopoetiska tillväxtfaktorer (14 studier), progestationella steroider (4 studier), metylfenidat (ett psykostimulerande medel; 2 studier) ), och paroxetin (ett antidepressivt medel; 2 studier), bland annat152. De hematopoetiska tillväxtfaktorförsöken utfördes alla med anemiska patienter, av vilka majoriteten genomgick kemoterapi. I allmänhet ledde behandling med hematopoetiska medel till förbättringar av trötthet orsakad av kemoterapiinducerad anemi (effektstorlek för erytropoietin {{10}} -0,30; effektstorlek för darbepoetin=-0,13). Metylfenidat ledde också till större minskningar av trötthet än placebo (effektstorlek=-0,30), men progestationella steroider och paroxetin gjorde det inte. Ett annat antidepressivt medel, sertralin, hade ingen gynnsam effekt på trötthet hos patienter med avancerad cancer som varken var trötta eller deprimerade153. En nyligen genomförd studie av dexametason för patienter med cancer i framskridet stadium som rapporterade måttliga till svåra symtom på cancerrelaterad trötthet visade signifikanta förbättringar av trötthet och livskvalitet154.

En uppdaterad metaanalys inkluderade 5 randomiserade kontrollerade psykostimulerande studier, varav de flesta utfördes bland patienter med avancerad sjukdom och använde metylfenidat155. Sammantaget antydde resultat att psykostimulantia var effektivare än placebo för att förbättra trötthet (effektstorlek=−0.28), även om endast en av de fem studierna gav en statistiskt signifikant behandlingseffekt156. Två nyligen genomförda studier med större prover av patienter visade ingen fördel för metylfenidat jämfört med placebo för att förbättra trötthet157, 158, även om metylfenidat i subgruppsanalyser verkade vara effektivt för patienter med svår trötthet och de med avancerad sjukdom158. Det finns också intresse för ett icke-amfetaminbaserat stimulerande medel, vakenhetsmedlet modafinil, som en potentiell behandling för cancerrelaterad trötthet. En stor multicenterstudie av patienter som genomgick kemoterapi fann positiva effekter av modafinil bland patienter som rapporterade allvarlig trötthet vid baslinjen, men inte bland dem med mild eller måttlig trötthet159.

Baserat på forskning som tyder på en inflammatorisk grund för cancerrelaterad trötthet, har en handfull små fas II-studier använt anti-cytokinmedel för att behandla trötthet hos patienter med avancerad cancer. I en studie utförd av Monk och kollegor rapporterade patienter som genomgick dosintensiv kemoterapi och som fick etanercept (en TNF-lockarreceptor) signifikant mindre trötthet än de som enbart fick kemoterapi160. En liten icke-randomiserad studie visade också en viss fördel för infliximab (en anti-TNF-antikropp) på trötthet i palliativ vård161. Gynnsamma effekter av anti-TNF-medel på trötthet har också observerats bland patienter med inflammatoriska tillstånd, inklusive psoriasis162 och depression163. Även om det finns pågående försök med andra antiinflammatoriska medel för cancerrelaterad trötthet, har effektiviteten av andra medel (t.ex. minocyklin) inte fastställts. Trots intresse för kosttillskott för att behandla trötthet har väldigt få kontrollerade studier undersökt effektiviteten av dessa medel hos cancerpatienter. En stor, multisite studie undersökte effekten av L-karnitin för patienter med trötthet, av vilka de flesta genomgick behandling164. Det fanns inga bevis för att 4 veckors L-karnitin var effektivare än placebo för att förbättra trötthet; istället förbättrades tröttheten i både behandlings- och kontrollgruppen. Däremot fann en stor multisite-studie av amerikansk ginseng för patienter med cancerrelaterad trötthet positiva effekter, särskilt bland patienter som genomgick aktiv cancerbehandling165.

Sammantaget tyder denna litteratur på att hematopoetiska medel kan vara effektiva för att förbättra trötthet som uppstår sekundärt till kemoterapi-inducerad anemi. Men eftersom de flesta trötta patienter inte är anemiska är det osannolikt att dessa medel är användbara för majoriteten av patienter med cancerrelaterad trötthet, särskilt under perioden efter behandling. Bland de andra medel som hittills testats verkar metylfenidat vara det mest lovande, även om resultaten är ganska blandade och två nyligen genomförda försök inte hittade några fördelaktiga effekter på trötthet. Eftersom dessa studier i första hand har fokuserat på patienter med avancerad cancer, finns det begränsade bevis för användning av psykostimulantia vid behandling av trötthet hos patienter som är sjukdomsfria efter aktiv behandling. Notera att selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) antidepressiva inte verkar ha gynnsamma effekter på cancerrelaterad trötthet, vilket stöder skillnaden mellan trötthet och depression hos cancerpatienter och tyder på att trötthet inte bara är en bieffekt av depression. Amerikansk ginseng och dexametason kan vara lovande för behandling av cancerrelaterad trötthet, men mer forskning om dessa medel behövs.

Mekanismer för interventionseffekter

Litteraturen som granskats ovan tyder på att en mängd olika interventionsmetoder kan vara användbara för cancerrelaterad trötthet, inklusive fysisk aktivitet, psyko-education, kognitiva beteenden och kropp-själ. Dessa interventioner har olika mål och kan fungera genom olika mekanismer, inklusive kognitiva, beteendemässiga och biologiska mekanismer. Kognitiva tillvägagångssätt för att behandla cancerrelaterad trötthet riktar sig till exempel specifikt mot maladaptiva tankar om trötthet, inklusive katastrofalisering138. Med tanke på att katastrof förutsäger mer allvarliga och ihållande trötthetssymtom hos cancerpatienter19, kan en minskning av användningen av denna hanteringsmekanism vara en av de "aktiva ingredienserna" som främjar minskningar av trötthet. Ännu fler fysiska tillvägagångssätt kan fungera genom att ändra tankar och föreställningar om trötthet; till exempel kände patienter sig mer säkra på sin förmåga att hantera trötthet efter att ha lärt sig vissa yogaställningar148, vilket kan leda till minskningar av trötthetssymtom.

Biologiska mekanismer för interventionseffekter är också möjliga, inklusive förändringar i inflammatoriska processer. Individer som är mer fysiskt aktiva visar lägre inflammatorisk aktivitet166; därför kan interventioner som ökar fysisk aktivitet (och potentiellt minskar BMI) påverka trötthet genom att minska inflammation. Observera att dessa ingrepp också kan förbättra trötthet genom att förbättra kardiorespiratorisk kondition. Sinn-kropp och psykosociala tillvägagångssätt kan också fungera genom att minska inflammatorisk aktivitet. Vi har visat att ett riktat yogaprogram för utmattade bröstcanceröverlevande inte bara var effektivt för att minska trötthet utan också ledde till minskningar av NF-kB-signalering, en nyckelregulator för inflammatorisk aktivitet149. Liknande effekter på inflammatorisk signalering observerades i en nyligen genomförd studie av mindfulness-meditation för äldre vuxna167. Kognitiv beteendestresshantering för bröstcancerpatienter leder också till minskningar av pro-inflammatorisk signalering168, även om effekterna av kognitiv beteendeterapi för cancerrelaterad trötthet på inflammation inte har undersökts.

SLUTSATSER

Trötthet är en av de vanligaste och plågsamma biverkningarna av cancerbehandling och kan kvarstå i månader eller år efter avslutad behandling. Cancerrelaterad trötthet kan påverkas av flera faktorer, inklusive demografiska, medicinska, kognitiva/emotionella, beteendemässiga och biologiska faktorer. I synnerhet tyder växande bevis på en inflammatorisk grund för cancerrelaterad trötthet, och studier har dokumenterat ett samband mellan förhöjda inflammatoriska processer och trötthet hos patienter före, under och efter behandling. Bevisen som kopplar ihop inflammation och trötthet hos canceröverlevande är särskilt stark, med konsekventa fynd som framkommer från stora, välkontrollerade studier av bröstcanceröverlevande. Andra biologiska processer som kan påverka trötthet inkluderar förändringar i det neuroendokrina systemet och immunsystemet, som är nära knutna till inflammatorisk aktivitet. Det finns stor variation i upplevelsen av trötthet före, under och efter behandling, vilket tyder på att vissa patienter kan vara särskilt sårbara för detta symptom. Longitudinella studier har börjat belysa riskfaktorer för cancerrelaterad trötthet, inklusive depression, sömnstörningar, fysisk inaktivitet och dysfunktionella förväntningar och föreställningar om trötthet. Dessutom tyder preliminära bevis på att variationer i inflammationsrelaterade gener kan öka risken för trötthet, vilket tyder på ett genetiskt bidrag. Observera att variationen i trötthet inte är nära knuten till cancerbehandling; Patienter som får liknande typer av behandling kan uppleva mycket olika nivåer av trötthet, särskilt under perioden efter behandlingen. En mängd olika interventionsmetoder har använts för att behandla cancerrelaterad trötthet. Fysisk aktivitet är bland de mest lovande tillvägagångssätten, och randomiserade kontrollerade studier har dokumenterat de gynnsamma effekterna av träning under och efter behandling. Men eftersom dessa prövningar inte specifikt har fokuserat på trötta patienter (dvs närvaro av trötthet användes inte som ett inklusionskriterium), är genomförbarheten och effektiviteten av fysisk aktivitet för patienter med måttlig till svår trötthet oklar. Andra psykosociala och kroppsliga ingrepp har riktats mot trötta patienter och visat positiva effekter. Dessa inkluderar kognitiva beteenden, mindfulness, yoga och akupunktur. Trots intresset för psykostimulerande medel som metylfenidat är bevisen för dessa medel ganska blandade och de senaste riktlinjerna rekommenderar inte att de används till överlevande efter behandling169.

Efter två decennier av forskning om cancerrelaterad trötthet har vi en god förståelse för egenskaperna, prevalensen och förloppet av detta symptom och börjar klarlägga mekanismer, riskfaktorer och effektiva behandlingar. Vi har också en växande uppskattning av komplexiteten hos detta symptom, som visar betydande interindividuell variation i dess svårighetsgrad och uttryck. För att främja vår förståelse av cancerrelaterad trötthet, och särskilt variationen i dess erfarenhet och uttryck, måste nästa generations forskning ta upp några nyckelfrågor: Vem är i riskzonen för trötthet och varför? Vilka mekanismer ligger bakom trötthet under och efter behandlingen? För att besvara dessa frågor krävs longitudinella studier som spårar patienten före, under och efter behandling och inkluderar en omfattande bedömning av riskfaktorer för biobeteende. Tillsammans med lämpliga statistiska tekniker (t.ex. modellering på flera nivåer, modellering av latent tillväxtblandning), kommer denna longitudinella metod att underlätta identifieringen av distinkta banor för trötthet och associerade riskfaktorer. Dessa studier bör också inkludera en djupgående bedömning av underliggande mekanismer, som kan användas för att styra interventionsinsatser; detta är särskilt viktigt om riskfaktorerna i sig inte är mottagliga för intervention (t.ex. genetiska riskfaktorer). Vidare kan bestämning av faktorer som påverkar utmattningsdebut vs. persistens vara till hjälp för att avgöra vilken typ av interventioner som kan vara mest användbara under kontra efter behandling. Studier bör också undersöka samtidig förekomst av trötthet och relaterade symtom för att klargöra de komplexa interaktionerna mellan dem, inklusive depression och sömnstörningar. Slutligen, graden i vilken cancerrelaterad trötthet skiljer sig från normal åldersrelaterad trötthet (och trötthet i andra sammanhang) förtjänar fokuserad uppmärksamhet. Cancer och dess behandling kan påskynda åldersrelaterade förändringar i inflammation, aerob kapacitet och andra fysiologiska processer, vilket kan bidra till trötthet; sålunda kan den trötta cancerpatienten se biologiskt "äldre" ut och potentiellt löpa större risk för för tidigt åldrande. Det kan också finnas olika bidragande faktorer för trötthet hos äldre jämfört med yngre patienter, med konsekvenser för behandlingen.

Identifieringen av underliggande mekanismer bör vägleda utvecklingen av riktade, individualiserade insatser för cancerrelaterad trötthet, liknande nuvarande individualiserade tillvägagångssätt för cancerterapi. Till exempel kan patienter vars trötthet främst verkar drivas av dysfunktionella copingstrategier (t.ex. katastrofala) vara mer lyhörda för kognitiv beteendeterapi. Däremot kan de vars trötthet primärt drivs av inflammatorisk aktivitet vara mer lyhörda för antiinflammatoriska terapier (antingen beteendemässiga eller farmakologiska). Vikten av att rikta behandlingen mot den underliggande mekanismen illustrerades i en nyligen genomförd studie som utvärderade effekten av TNF-antagonisten infliximab för patienter med behandlingsresistent depression163. Resultaten visade att infliximab endast var effektivt för patienter med förhöjda inflammatoriska markörer vid baslinjen. På liknande sätt kan antiinflammatoriska metoder vara mest effektiva för trötta patienter som visar tecken på förhöjd inflammatorisk aktivitet. Notera att även patienter med mer biologiskt driven trötthet (om det finns en sådan grupp) kan ha utvecklat dysfunktionella kognitioner och beteenden om sin trötthet som är mottagliga för kognitiv beteendeintervention. Att förstå komplexiteten i cancerrelaterad trötthet, och använda den förståelsen för att identifiera sårbara individer och utveckla riktade, individualiserade insatser, är avgörande för att minska bördan av detta symptom och förbättra livskvaliteten och välbefinnandet hos cancerpatienter och överlevande.

Detta är vår produkt mot trötthet! Klicka på bilden för mer information!

Referenser

1. Lawrence DP, Kupelnick B, Miller K, Devine D, Lau J. Bevisrapport om förekomst, bedömning och behandling av trötthet hos cancerpatienter. J Natl Cancer Inst Monogr. 2004:40–50. [PubMed: 15263040]

2. Hickok JT, et al. Frekvens, svårighetsgrad, kliniskt förlopp och korrelat av trötthet hos 372 patienter under 5 veckors strålbehandling mot cancer. Cancer. 2005; 104:1772–1778. [PubMed: 16116608]

3. Jacobsen PB, et al. Trötthet hos kvinnor som får adjuvant kemoterapi för bröstcancer: egenskaper, förlopp och korrelat. J Smärtsymtomhantering. 1999; 18:233–242. [PubMed: m10534963]

4. Phillips K, et al. Livskvalitetsresultat hos patienter med kronisk myeloid leukemi som behandlats med tyrosinkinashämmare: en kontrollerad jämförelse. 2013; 21:1097–1103.

5. Servaes P, Verhagen C, Bleijenberg G. Trötthet hos cancerpatienter under och efter behandling: prevalens, korrelat och interventioner. Eur J Cancer. 2002; 38:27–43. [PubMed: 11750837]

6. Bower JE, et al. Trötthet hos överlevande bröstcancer: förekomst, korrelationer och inverkan på livskvalitet. J Clin Oncol. 2000; 18:743–753. [PubMed: 10673515]

7. Cella D, Davis K, Breitbart W, Curt G. Cancerrelaterad trötthet: prevalensen av föreslagna diagnostiska kriterier i ett amerikanskt urval av canceröverlevande. J Clin Oncol. 2001; 19:3385–3391. [PubMed: 11454886]

8. Bower JE, et al. Trötthet hos långtidsöverlevande bröstkarcinom: en longitudinell undersökning. Cancer. 2006; 106:751–758. [PubMed: 16400678]

9. Servaes P, Gielissen MF, Verhagen S, Bleijenberg G. Förloppet av svår trötthet hos sjukdomsfria bröstcancerpatienter: en longitudinell studie. Psykoonkologi. 2006; 16:787–795. [PubMed: 17086555]

10. Andrykowski MA, Curran SL, Lightner R. Trötthet utanför behandling hos överlevande bröstcancer: en kontrollerad jämförelse. J Behav Med. 1998; 21:1–18. [PubMed: 9547419]

11. Broeckel JA, Jacobsen PB, Horton J, Balducci L, Lyman GH. Egenskaper och korrelat av trötthet efter adjuvant kemoterapi för bröstcancer. J Clin Oncol. 1998; 16:1689–1696. [PubMed: 9586880]

12. Curt GA, et al. Inverkan av cancerrelaterad trötthet på patienters liv: nya rön från Fatigue Coalition. Onkolog. 2000; 5:353–360. [PubMed: 11040270]

13. Groenvold M, et al. Psykologisk ångest och trötthet förutspådde återfall och överlevnad hos primära bröstcancerpatienter. Bröstcancer Res Treat. 2007; 105:209–219. [PubMed: 17203386]

14. Quinten C, et al. Patientsjälvrapporter av symtom och läkares betyg som prediktorer för total canceröverlevnad. J Natl Cancer Inst. 2011; 103:1851–1858. [PubMed: 22157640]

15. Poulson MJ. Inte bara trött. J Clin Oncol. 2001; 19:4180–4181. [PubMed: 11689589]

16. Cella D, Lai JS, Chang CH, Peterman A, Slavin M. Trötthet hos cancerpatienter jämfört med trötthet i den allmänna USA-befolkningen. Cancer. 2002; 94:528–538. [PubMed: 11900238]

17. Forlenza MJ, Hall P, Lichtenstein P, Evengard B, Sullivan PF. Epidemiologi av cancerrelaterad trötthet i det svenska tvillingregistret. Cancer. 2005; 104:2022–2031. [PubMed: 16206253]

18. Vogelzang NJ, et al. Patient, vårdgivare och onkologs uppfattningar om cancerrelaterad trötthet: resultat av en trepartsbedömningsundersökning. Trötthetskoalitionen. Semin Hematol. 1997; 34:4–12. [PubMed: 9253778]

19. Donovan KA, Small BJ, Andrykowski MA, Munster P, Jacobsen PB. Användbarheten av en kognitiv beteendemodell för att förutsäga trötthet efter bröstcancerbehandling. Health Psychol. 2007; 26:464–472. [PubMed: 17605566]

20. Mitchell SA. Cancerrelaterad trötthet: vetenskapens tillstånd. PM R. 2010; 2:364–383. [PubMed: 20656618]

21. Barsevick A, Frost M, Zwinderman A, Hall P, Halyard M. Jag är så trött: biologiska och genetiska mekanismer för cancerrelaterad trötthet. Qual Life Res. 2010; 19:1419–1427. [PubMed: 20953908]

22. Morrow GR, Andrews PL, Hickok JT, Roscoe JA, Matteson S. Trötthet i samband med cancer och dess behandling. Stödvård Cancer. 2002; 10:389–398. [PubMed: 12136222]

23. Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. Från inflammation till sjukdom och depression: när immunförsvaret lägger ner hjärnan. Nat Rev Neurosci. 2008; 9:46–56. [PubMed: 18073775]

24. Haroon E, Raison CL, Miller AH. Psykoneuroimmunologi möter neuropsykofarmakologi: translationella implikationer av påverkan av inflammation på beteende. Neuropsykofarmakologi. 2012; 37:137–162. [PubMed: 21918508]

25. Miller AH, Ancoli-Israel S, Bower JE, Capuron L, Irwin MR. Neuroendokrina-immuna mekanismer för beteendemässiga komorbiditeter hos patienter med cancer. J Clin Oncol. 2008; 26:971–982. [PubMed: 18281672]

26. Seruga B, Zhang H, Bernstein LJ, Tannock IF. Cytokiner och deras förhållande till symtomen och resultatet av cancer. Nat Rev Cancer. 2008; 8:887–899. [PubMed: 18846100]

27. Cleeland CS, et al. Beror symptomen på cancer och cancerbehandling på en gemensam biologisk mekanism? En cytokin-immunologisk modell av cancersymptom. Cancer. 2003; 97:2919–2925. [PubMed: 12767108]

28. Aggarwal BB, Vijayalekshmi RV, Sung B. Inriktning på inflammatoriska vägar för förebyggande och terapi av cancer: kortsiktig vän, långsiktig fiende. Clin Cancer Res. 2009; 15:425–430. [PubMed: 19147746]

29. Coussens LM, Werb Z. Inflammation och cancer. Natur. 2002; 420:860–867. [PubMed: 12490959]

30. Stone HB, Coleman CN, Anscher MS, McBride WH. Effekter av strålning på normal vävnad: konsekvenser och mekanismer. Lancet Oncology. 2003; 4:529–536. [PubMed: 12965273]

31. Meyers CA, Albitar M, Estey E. Kognitiv försämring, trötthet och cytokinnivåer hos patienter med akut myelogen leukemi eller myelodysplastiskt syndrom. Cancer. 2005; 104:788–793. [PubMed: 15973668]

32. Clevenger L, et al. Sömnstörningar, cytokiner och trötthet hos kvinnor med äggstockscancer. Brain Behav Immun. 2012

33. Lutgendorf SK, et al. Interleukin-6, kortisol och depressiva symtom hos patienter med äggstockscancer. J Clin Oncol. 2008; 26:4820–4827. [PubMed: 18779606]

34. Fagundes CP, et al. Trötthet och herpesvirus latens hos kvinnor som nyligen fått diagnosen bröstcancer. Brain Behav Immun. 2012; 26:394–400. [PubMed: 21988771]

35. Pertl MM, et al. C-reaktivt protein förutsäger trötthet oberoende av depression hos bröstcancerpatienter före kemoterapi. Brain Behav Immun. 2013; 34:108–119. [PubMed: 23928287]

36. Donovan KA, et al. Trötthetsförlopp hos kvinnor som får kemoterapi och/eller strålbehandling för tidigt stadium av bröstcancer. J Smärtsymtomhantering. 2004; 28:373–380. [PubMed: 15471655]

37. Arpin D, et al. Tidiga variationer av cirkulerande interleukin-6 och interleukin-10-nivåer under thorax strålbehandling är prediktiva för strålningspneumonit. J Clin Oncol. 2005; 23:8748–8756. [PubMed: 16314635]

38. Mills PJ, et al. Effekterna av standard antracyklinbaserad kemoterapi på löslig ICAM-1 och vaskulär endotelial tillväxtfaktornivåer i bröstcancer. Clin Cancer Res. 2004; 10:4998–5003. [PubMed: 15297400]

39. Greenberg DB, Gray JL, Mannix CM, Eisenthal S, Carey M. Behandlingsrelaterad trötthet och seruminterleukin-1 nivåer hos patienter under extern strålbestrålning för prostatacancer. J Smärtsymtomhantering. 1993; 8:196–200. [PubMed: 7963760]

40. Wratten C, et al. Trötthet under bröststrålbehandling och dess samband med biologiska faktorer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 59:160–167. [PubMed: 15093912]

41. Geinitz H, et al. Trötthet, serumcytokinnivåer och antal blodkroppar under strålbehandling av patienter med bröstcancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2001; 51:691–698. [PubMed: 11597810]

42. Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F. Nivåer av trötthet jämfört med nivåer av cytokiner och hemoglobin under bäckenstrålbehandling: en pilotstudie. Biol Res Nurs. 2004; 5:203–210. [PubMed: 14737921]

43. Bower JE, et al. Inflammatoriska biomarkörer och trötthet under strålbehandling för bröst- och prostatacancer. Clin Cancer Res. 2009; 15:5534–5540. [PubMed: 19706826]

44. Liu L, et al. Trötthet och sömnkvalitet är förknippade med förändringar i inflammatoriska markörer hos bröstcancerpatienter som genomgår kemoterapi. Hjärna, beteende och immunitet. 2012; 26:706–713.

45. Wang XS, et al. Inflammatoriska cytokiner är associerade med utvecklingen av symtombörda hos patienter med NSCLC som genomgår samtidig kemoradiationsbehandling. Brain Behav Immun. 2010; 24:968–974. [PubMed: 20353817]

46. ​​Wang XS, et al. Serum sTNF-R1, IL-6 och utvecklingen av trötthet hos patienter med gastrointestinal cancer som genomgår kemoradiationsbehandling. Brain Behav Immun. 2012

47. Wang XS, et al. Seruminterleukin-6 förutsäger utvecklingen av flera symtom vid bottenpunkten för allogen hematopoetisk stamcellstransplantation. Cancer. 2008; 113:2102–2109. [PubMed: 18792065]

48. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL. Trötthet och proinflammatorisk cytokinaktivitet hos bröstcanceröverlevande. Psychosom Med. 2002; 64:604–611. [PubMed: 12140350]

49. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Cole SW, Irwin MR. Inflammatoriska biomarkörer för ihållande trötthet hos överlevande bröstcancer. Clin Cancer Res. 2006; 12:2759–2766. [PubMed: 16675568]

50. Bower JE, et al. Inflammatoriska svar på psykologisk stress hos utmattade bröstcanceröverlevande: förhållande till glukokortikoider. Brain Behav Immun. 2007; 21:251–258. [PubMed: 17008048]

51. Bower JE, et al. Inflammation och beteendesymtom efter bröstcancerbehandling: delar trötthet, depression och sömnstörningar en gemensam underliggande mekanism? J Clin Oncol. 2011; 29:3517–3522. [PubMed: 21825266]

52. Alexander S, Minton O, Andrews P, Stone P. En jämförelse av egenskaperna hos sjukdomsfria bröstcanceröverlevande med eller utan cancerrelaterat trötthetssyndrom. European Journal of Cancer. 2009; 45:384–392. [PubMed: 18977131]

53. Alfano CM, et al. Trötthet, inflammation och -ë-3 och -ë-6 fettsyraintag bland bröstcanceröverlevande. Journal of Clinical Oncology. 2012

54. Orre IJ, et al. Högre nivåer av trötthet är förknippade med högre CRP-nivåer hos sjukdomsfria bröstcanceröverlevande. Journal of Psychosomatic Research. 2011; 71:136–141. [PubMed: 21843747]

55. Orre IJ, et al. Nivåer av cirkulerande interleukin-1-receptorantagonist och C-reaktivt protein hos långtidsöverlevande av testikelcancer med kronisk cancerrelaterad trötthet. Hjärna, beteende och immunitet. 2009; 23:868–874.

56. Schrepf A, et al. Kortisol och inflammatoriska processer hos äggstockscancerpatienter efter primärbehandling: relationer med depression, trötthet och funktionshinder. Brain Behav Immun. 2013; 30(Suppl):S126–S134. [PubMed: 22884960]

57. Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Arevalo JM, Cole SW. Trötthet och genuttryck i humana leukocyter: ökad NF-kappaB och minskad glukokortikoidsignalering hos bröstcanceröverlevande med ihållande trötthet. Brain Behav Immun. 2011; 25:147–150. [PubMed: 20854893]

58. Landmark-Hoyvik H, et al. Förändringar av genuttryck i blodceller associerade med kronisk trötthet hos överlevande bröstcancer. Pharmacogenomics J. 2009; 9:333–340. [PubMed: 19546881]

59. Light KC, et al. Olika leukocytgenuttrycksprofiler associerade med trötthet hos patienter med prostatacancer kontra kroniskt trötthetssyndrom. Psykoneuroendokrinologi. 2013; 38:2983– 2995. [PubMed: 24054763]

60. Saligan LN, et al. Uppreglering av alfa-synuklein under lokaliserad strålbehandling signalerar associationen av cancerrelaterad trötthet med aktiveringen av inflammatoriska och neuroprotektiva vägar. Brain Behav Immun. 2013; 27:63–70. [PubMed: 23022913]

61. Rotstein S, Blomgren H, Petrini B, Wasserman J, Baral E. Långtidseffekter på immunsystemet efter lokal strålbehandling för bröstcancer. I. Cellulär sammansättning av den perifera blodlymfocytpopulationen. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1985; 11:921–925. [PubMed: 3157666]

62. Solomayer EF, et al. Inverkan av adjuvant hormonbehandling och kemoterapi på immunsystemet analyserat i benmärgen hos patienter med bröstcancer. Clin Cancer Res. 2003; 9:174– 180. [PubMed: 12538466]

63. Bower JE, Ganz PA, Aziz N, Fahey JL, Cole SW. T-cellshomeostas hos överlevande bröstcancer med ihållande trötthet. J Natl Cancer Inst. 2003; 95:1165–1168. [PubMed: 12902446]

64. Minton O, Stone PC. En jämförelse av kognitiv funktion, sömn och aktivitetsnivåer hos sjukdomsfria bröstcancerpatienter med eller utan cancerrelaterat utmattningssyndrom. BMJ stödjer Palliat Care. 2013; 2:231–238.

65. Reinertsen K, et al. Prediktorer och förlopp av kronisk trötthet hos långtidsöverlevande bröstcancer. Journal of Cancer Survivorship. 2010; 4:405–414. [PubMed: 20862614]

66. Glaser R, et al. Stressrelaterade förändringar i steady-state uttryck av latent Epstein-Barr-virus: konsekvenser för kroniskt trötthetssyndrom och cancer. Brain Behav Immun. 2005; 19:91– 103. [PubMed: 15664781]

67. Nazmi A, et al. Inverkan av ihållande patogener på cirkulerande nivåer av inflammatoriska markörer: en tvärsnittsanalys från den multietniska studien av ateroskleros. BMC Public Health. 2010; 10:706. [PubMed: 21083905]

68. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Barnmisshandel och överlevande från bröstcancer: socialt stöd gör skillnad för livskvalitet, trötthet och cancerstress. Eur J Cancer. 2012; 48:728–736. [PubMed: 21752636]

69. Kuo CP, et al. Detektion av cytomegalovirusreaktivering hos cancerpatienter som får kemoterapi. Klinisk mikrobiologi och infektion. 2008; 14:221–227. [PubMed: 18070129]

70. McEwen BS, et al. Adrenokortikoiders roll som modulatorer av immunfunktion vid hälsa och sjukdom: neurala, endokrina och immuninteraktioner. Brain Res Brain Res Rev. 1997; 23:79–133. [PubMed: 9063588]

71. Raison CL, Miller AH. När inte nog är för mycket: rollen av otillräcklig glukokortikoidsignalering i patofysiologin för stressrelaterade störningar. Am J Psykiatri. 2003; 160:1554– 1565. [PubMed: 12944327]

72. Bower JE, et al. Daglig kortisolrytm och trötthet hos bröstcanceröverlevande. Psykoneuroendokrinologi. 2005; 30:92–100. [PubMed: 15358446]

73. Bower JE, Ganz PA, Aziz N. Förändrat kortisolsvar på psykologisk stress hos överlevande bröstcancer med ihållande trötthet. Psychosom Med. 2005; 67:277–280. [PubMed: 15784794]

74. Weinrib AZ, et al. Daglig kortisoldysreglering, funktionshinder och depression hos kvinnor med äggstockscancer. Cancer. 2010

75. Cole SW, et al. Social reglering av genuttryck i humana leukocyter. Genome Biol. 2007; 8:189 kr. [PubMed: 17854483]

76. Miller GE, et al. Ett funktionellt genomiskt fingeravtryck av kronisk stress hos människor: trubbig glukokortikoid och ökad NF-kappaB-signalering. Biol Psykiatri. 2008; 64:266–272. [PubMed: 18440494]

77. Fagundes CP, et al. Sympatisk och parasympatisk aktivitet vid cancerrelaterad trötthet: mer bevis för ett fysiologiskt substrat hos canceröverlevande. Psykoneuroendokrinologi. 2011; 36:1137–1147. [PubMed: 21388744]

78. Crosswell AD, Lockwood K, Bower JE. Låg hjärtfrekvensvariation och cancerrelaterad trötthet hos bröstcanceröverlevande. Psykoneuroendokrinologi. 2014

79. Irwin MR, Cole SW. Ömsesidig reglering av det neurala och medfödda immunförsvaret. Nat Rev Immunol. 2011; 11:625–632. [PubMed: 21818124]

80. Dimeo F, et al. Fysisk prestation, depression, immunstatus och trötthet hos patienter med hematologiska maligniteter efter behandling. Ann Oncol. 2004; 15:1237–1242. [PubMed: 15277264]

81. de Raaf PJ, et al. Inflammations- och trötthetsdimensioner hos avancerade cancerpatienter och canceröverlevande: en explorativ studie. Cancer. 2012; 118:6005–6011. [PubMed: 22736424]

82. van Zuiden M, et al. Glukokortikoidkänslighet hos leukocyter förutsäger PTSD, depressiva och trötthetssymtom efter militär utplacering: En prospektiv studie. Psykoneuroendokrinologi. 2012; 37:1822–1836. [PubMed: 22503138]

83. Dhruva A, et al. Trötthetsbanor hos patienter med bröstcancer före, under och efter strålbehandling. Cancersjuksköterskor. 2010; 33:201–212. [PubMed: 20357659]

84. Aouizerat BE, et al. Preliminära bevis på ett genetiskt samband mellan tumörnekrosfaktor-alfa och svårighetsgraden av sömnstörningar och morgontrötthet. Biol Res Nurs. 2009; 11:27–41. [PubMed: 19419979]

85. Miaskowski C, et al. Preliminära bevis på ett samband mellan en funktionell interleukin-6 polymorfism och trötthet och sömnstörningar hos onkologiska patienter och deras familjevårdare. J Smärtsymtomhantering. 2010

86. Jim HS, et al. Genetiska prediktorer för trötthet hos prostatacancerpatienter som behandlas med androgendeprivationsterapi: Preliminära fynd. Brain Behav Immun. 2012

87. Reyes-Gibby CC, et al. Genetiska variationer i interleukin-8 och interleukin-10 är associerade med smärta, nedstämdhet och trötthet hos lungcancerpatienter. J Smärtsymtomhantering. 2013; 46:161–172. [PubMed: 23149083]

88. Rausch SM, et al. Samband mellan cytokin-genen enstaka nukleotidpolymorfismer och symtombörda och livskvalitet hos lungcanceröverlevande. Cancer. 2010; 116:4103–4113. [PubMed: 20564140]

89. Collado-Hidalgo A, Bower JE, Ganz PA, Irwin MR, Cole SW. Cytokingenens polymorfismer och trötthet hos överlevande bröstcancer: Tidiga fynd. Brain Behav Immun. 2008

90. Bower JE, et al. Cytokin genetiska variationer och trötthet bland patienter med bröstcancer. J Clin Oncol. 2013; 31:1656–1661. [PubMed: 23530106]

91. Reinertsen KV, et al. Utmattade bröstcanceröverlevande och genpolymorfismer i den inflammatoriska vägen. Hjärna, beteende och immunitet. 2011; 25:1376–1383.

92. Carlo-Stella N, et al. En första studie av cytokingenomiska polymorfismer i CFS: Positiv association av TNF-857 och IFNgamma 874 sällsynta alleler. Clin Exp Rheumatol. 2006; 24:179–182. [PubMed: 16762155]

93. Piraino B, Vollmer-Conna U, Lloyd AR. Genetiska associationer av trötthet och andra symtomdomäner av det akuta sjukdomssvaret på infektion. Hjärna, beteende och immunitet. 2012

94. Stone P, Richards M, A'Hern R, Hardy J. Trötthet hos patienter med cancer i bröstet eller prostata som genomgår radikal strålbehandling. J Smärtsymtomhantering. 2001; 22:1007–1015. [PubMed: 11738163]

95. Goldstein D, et al. Cancerrelaterad trötthet hos kvinnor med bröstcancer: resultat av en 5-årig prospektiv kohortstudie. J Clin Oncol. 2012; 30:1805–1812. [PubMed: 22508807]

96. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Utveckling av trötthet hos canceröverlevande: en prospektiv uppföljningsstudie från diagnos till året efter behandling. J Smärtsymtomhantering. 2013; 45:213–222. [PubMed: 22926087]

97. Geinitz H, et al. Trötthet hos patienter med adjuvant strålbehandling för bröstcancer: långtidsuppföljning. J Cancer Res Clin Oncol. 2004; 130:327–333. [PubMed: 15007642]

98. Jacobsen PB, Donovan KA, Weitzner MA. Att särskilja trötthet och depression hos patienter med cancer. Semin Clin neuropsykiatri. 2003; 8:229–240. [PubMed: 14613050]

99. Miaskowski C, et al. Trötthetsbanor hos män med prostatacancer före, under och efter strålbehandling. Journal of Pain and Symptom Management. 2008; 35:632–643. [PubMed: 18358683]

100. Andrykowski MA, Schmidt JE, Salsman JM, Beacham AO, Jacobsen PB. Användning av en falldefinitionsmetod för att identifiera cancerrelaterad trötthet hos kvinnor som genomgår adjuvansbehandling för bröstcancer. J Clin Oncol. 2005; 23:6613–6622. [PubMed: 16170168]

101. Andrykowski MA, Donovan KA, Laronga C, Jacobsen PB. Prevalens, prediktorer och egenskaper för trötthet utanför behandling hos överlevande bröstcancer. Cancer. 2010

102. Ancol-Israel S, Moore PJ, Jones V. Relationen mellan trötthet och sömn hos cancerpatienter: en översyn. Eur J Cancer Care (Engl). 2001; 10:245–255. [PubMed: 11806675]

103. Jim HS, et al. Fördröjda samband mellan sömnstörningar, trötthet och nedstämdhet under kemoterapi. Health Psychol. 2013; 32:768–774. [PubMed: 23437852]

104. Berger AM. Mönster av trötthet och aktivitet och vila under adjuvant bröstcancerkemoterapi. Oncol Nurs Forum. 1998; 25:51–62. [PubMed: 9460773]

105. Winters-Stone KM, Bennett JA, Nail L, Schwartz A. Styrka, fysisk aktivitet och ålder förutsäger trötthet hos äldre överlevande bröstcancer. Oncol Nurs Forum. 2008; 35:815–821. [PubMed: 18765328]

106. Neil SE, Klika RJ, Garland SJ, McKenzie DC, Campbell KL. Kardiorespiratorisk och neuromuskulär dekonditionering hos trötta och icke-utmattade bröstcanceröverlevande. 2013; 21:873–881.

107. Alfano CM, et al. Fysisk aktivitet, långsiktiga symtom och fysisk hälsorelaterad livskvalitet bland bröstcanceröverlevande: en prospektiv analys. J Cancer Surviv. 2007; 1:116–128. [PubMed: 18648952]

108. Jacobsen PB, Andrykowski MA, Thors CL. Förhållandet mellan katastrof och trötthet bland kvinnor som får behandling för bröstcancer. J Konsultera Clin Psychol. 2004; 72:355–361. [PubMed: 15065968]

109. Montgomery GH, Schnur JB, Erblich J, Diefenbach MA, Bovbjerg DH. Förkirurgiska psykologiska faktorer förutsäger smärta, illamående och trötthet en vecka efter bröstcanceroperationen. J Smärtsymtomhantering. 2010; 39:1043–1052. [PubMed: 20538186]

110. Bower JE, Crosswell AD, Slavich GM. Motgångar i barndomen och kumulativ livsstress: Riskfaktorer för cancerrelaterad trötthet. Clin Psychol Sci. 2014; 2

111. Fagundes CP, Lindgren ME, Shapiro CL, Kiecolt-Glaser JK. Barnmisshandel och bröstcanceröverlevande: Socialt stöd gör skillnad för livskvalitet, trötthet och cancerstress. Eur J Cancer. 2011

112. Heim C, et al. Barndomstrauma och risk för kroniskt trötthetssyndrom: samband med neuroendokrin dysfunktion. Arch Gen Psychiatry. 2009; 66:72–80. [PubMed: 19124690]

113. Heim C, et al. Tidig negativ erfarenhet och risk för kroniskt trötthetssyndrom: resultat från en populationsbaserad studie. Arch Gen Psychiatry. 2006; 63:1258–1266. [PubMed: 17088506]

114. McCauley J, et al. Kliniska egenskaper hos kvinnor med en historia av övergrepp i barndomen: oläkta sår. JAMA. 1997; 277:1362–1368. [PubMed: 9134941]

115. Jaremka LM, et al. Smärta, depression och trötthet: Ensamhet som en longitudinell riskfaktor. Health Psychol. 2013

116. Pace TW, et al. Ökade stressinducerade inflammatoriska svar hos manliga patienter med allvarlig depression och ökad stress i tidigt liv. Am J Psykiatri. 2006; 163:1630–1633. [PubMed: 16946190]

117. Carpenter LL, et al. Samband mellan plasma IL-6-svar på akut stress och motgångar i tidigt liv hos friska vuxna. Neuropsykofarmakologi. 2010; 35:2617–2623. [PubMed: 20881945]

118. Cramp F, Byron-Daniel J. Övning för hantering av cancerrelaterad trötthet hos vuxna. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11:CD006145. [PubMed: 23152233]

119. Mishra SI, et al. Träningsinterventioner på hälsorelaterad livskvalitet för canceröverlevande. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8: CD007566. [PubMed: 22895961]

120. Mishra SI, et al. Träningsinsatser om hälsorelaterad livskvalitet för personer med cancer under aktiv behandling. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 8:CD008465. [PubMed: 22895974]

121. Puetz TW, Sill MP. Differentiella effekter av träning på cancerrelaterad trötthet under och efter behandling: en metaanalys. Am J Prev Med. 2012; 43:e1–e24. [PubMed: 22813691]

122. Brown JC, et al. Effekten av träningsinterventioner för att modulera cancerrelaterad trötthet bland vuxna canceröverlevande: en metaanalys. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20:123–133. [PubMed: 21051654]

123. Speck RM, Courneya KS, Masse LC, Duval S, Schmitz KH. En uppdatering av kontrollerade fysiska aktivitetsförsök hos canceröverlevande: en systematisk översyn och metaanalys. J Cancer Surviv. 2010; 4:87–100. [PubMed: 20052559]

124. Strasser B, Steindorf K, Wiskemann J, Ulrich CM. Effekten av motståndsträning hos canceröverlevande: en metaanalys. Med Sci Sports Exerc. 2013; 45:2080–2090. [PubMed: 23669878]

125. Pinto BM, Frierson GM, Rabin C, Trunzo JJ, Marcus BH. Hembaserad fysisk aktivitetsintervention för bröstcancerpatienter. J Clin Oncol. 2005; 23:3577–3587. [PubMed: 15908668]

126. Courneya KS, et al. Randomiserad kontrollerad studie av effekterna av aerob träning på fysisk funktion och livskvalitet hos lymfompatienter. J Clin Oncol. 2009; 27:4605–4612. [PubMed: 19687337]

127. Schmitz KH, et al. American College of Sports Medicine rundabordssamtal om träningsriktlinjer för canceröverlevande. Med Sci Sports Exerc. 2010; 42:1409–1426. [PubMed: 20559064]

128. Courneya KS, et al. Tre oberoende faktorer förutspådde följsamhet i en randomiserad kontrollerad studie av motståndsträning bland överlevande prostatacancer. J Clin Epidemiol. 2004; 57:571–579. [PubMed: 15246125]

129. Moyer A, Sohl SJ, Knapp-Oliver SK, Schneider S. Egenskaper och metodisk kvalitet hos 25 års forskning som undersöker psykosociala insatser för cancerpatienter. Cancerbehandling recensioner. 2009; 35:475–484. [PubMed: 19264411]

130. Jacobsen PB, Donovan KA, Vadaparampil ST, Small BJ. Systematisk genomgång och metaanalys av psykologiska och aktivitetsbaserade insatser för cancerrelaterad trötthet. Health Psychol. 2007; 26:660–667. [PubMed: 18020836]

131. Kangas M, Bovbjerg DH, Montgomery GH. Cancerrelaterad trötthet: en systematisk och metaanalytisk översikt av icke-farmakologiska terapier för cancerpatienter. Psychol Bull. 2008; 134:700–741. [PubMed: 18729569]

132. Goedendorp MM, Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Psykosociala insatser för att minska trötthet under cancerbehandling hos vuxna. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD006953. [PubMed: 19160308]

133. Yates P, et al. Randomiserad kontrollerad studie av en pedagogisk intervention för att hantera trötthet hos kvinnor som får adjuvant kemoterapi för tidigt stadium av bröstcancer. J Clin Oncol. 2005; 23:6027–6036. [PubMed: 16135471]

134. Armes J, Chalder T, Addington-Hall J, Richardson A, Hotopf M. En randomiserad kontrollerad studie för att utvärdera effektiviteten av en kort, beteendeorienterad intervention för cancerrelaterad trötthet. Cancer. 2007; 110:1385–1395. [PubMed: 17661342]

135. Montgomery GH, et al. Trötthet under strålbehandling av bröstcancer: en första randomiserad studie av kognitiv beteendeterapi plus hypnos. Health Psychol. 2009; 28:317–322. [PubMed: 19450037]

136. Stanton AL, et al. Resultat från Moving Beyond Cancer psykoedukativa, randomiserade, kontrollerade studie med bröstcancerpatienter. J Clin Oncol. 2005; 23:6009–6018. [PubMed: 16135469]

137. Fillion L, et al. En kort intervention för trötthetshantering hos bröstcanceröverlevande. Cancersjuksköterskor. 2008; 31:145–159. [PubMed: 18490891]

138. Gielissen MF, Verhagen S, Witjes F, Bleijenberg G. Effekter av kognitiv beteendeterapi hos allvarligt trötta sjukdomsfria cancerpatienter jämfört med patienter som väntar på kognitiv beteendeterapi: en randomiserad kontrollerad studie. J Clin Oncol. 2006; 24:4882–4887. [PubMed: 17050873]

139. Gielissen MF, Verhagen CA, Bleijenberg G. Kognitiv beteendeterapi för utmattade canceröverlevande: långtidsuppföljning. Br J Cancer. 2007; 97:612–618. [PubMed: 17653075]

140. Yun YH, et al. Webbaserat skräddarsytt utbildningsprogram för sjukdomsfria canceröverlevande med cancerrelaterad trötthet: en randomiserad kontrollerad studie. J Clin Oncol. 2012; 30:1296–1303. [PubMed: 22412149]

141. Ledesma D, Kumano H. Mindfulness-baserad stressreduktion och cancer: en metaanalys. Psykoonkologi. 2009; 18:571–579. [PubMed: 19023879]

142. Zainal NZ, Booth S, Huppert FA. Effekten av mindfulness-baserad stressreduktion på den mentala hälsan hos bröstcancerpatienter: en metaanalys. Psykoonkologi. 2013; 22:1457–1465. [PubMed: 22961994]

143. Lin KY, Hu YT, Chang KJ, Lin HF, Tsauo JY. Effekter av yoga på psykologisk hälsa, livskvalitet och fysisk hälsa hos patienter med cancer: en metaanalys. Evid-baserat komplement Alternat Med. 2011; 2011:659876. [PubMed: 21437197]

144. Molassiotis A, et al. Akupunktur för cancerrelaterad trötthet hos patienter med bröstcancer: en pragmatisk randomiserad kontrollerad studie. J Clin Oncol. 2012; 30:4470–4476. [PubMed: 23109700]

145. Molassiotis A, Sylt P, Diggins H. Hanteringen av cancerrelaterad trötthet efter kemoterapi med akupunktur och akupressur: en randomiserad kontrollerad studie. Komplettera Ther Med. 2007; 15:228–237. [PubMed: 18054724]

146. Deng G, et al. Akupunktur för behandling av kronisk trötthet efter kemoterapi: en randomiserad, blindad, skenkontrollerad studie. 2013; 21:1735–1741.

147. van der Lee ML, Garssen B. Mindfulness-baserad kognitiv terapi minskar kronisk cancerrelaterad trötthet: en behandlingsstudie. Psykoonkologi. 2012; 21:264–272. [PubMed: 22383268]

148. Bower JE, et al. Yoga för ihållande trötthet hos överlevande bröstcancer: en randomiserad kontrollerad studie. Cancer. 2012; 118:3766–3775. [PubMed: 22180393]

149. Bower JE, et al. Yoga minskar inflammatorisk signalering hos utmattade bröstcanceröverlevande: En randomiserad kontrollerad studie. Psykoneuroendokrinologi. 2014

150. Jain S, et al. Komplementär medicin för trötthet och kortisolvariabilitet hos överlevande bröstcancer: A Randomized Controlled Trial. Cancer. 2011

151. Chandwani KD, et al. Yoga förbättrar livskvaliteten och nyttan hos kvinnor som genomgår strålbehandling för bröstcancer. J Soc Integr Oncol. 2010; 8:43–55. [PubMed: 20388445]

152. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone P. En systematisk översikt och metaanalys av den farmakologiska behandlingen av cancerrelaterad trötthet. J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1155– 1166. [PubMed: 18695134]

153. Stockler MR, et al. Effekt av sertralin på symtom och överlevnad hos patienter med avancerad cancer, men utan större depression: en placebokontrollerad dubbelblind randomiserad studie. Lancet Oncol. 2007; 8:603–612. [PubMed: 17548243]

154. Yennurajalingam S, et al. Minskning av cancerrelaterad trötthet med dexametason: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie hos patienter med avancerad cancer. J Clin Oncol. 2013; 31:3076–82. [PubMed: 23897970]

155. Minton O, Richardson A, Sharpe M, Hotopf M, Stone PC. Psykostimulerande medel för hantering av cancerrelaterad trötthet: en systematisk översyn och metaanalys. J Smärtsymtomhantering. 2011; 41:761–767. [PubMed: 21251796]

156. Lower EE, et al. Effekten av dexmetylfenidat för behandling av trötthet efter cancerkemoterapi: en randomiserad klinisk prövning. J Smärtsymtomhantering. 2009; 38:650–662. [PubMed: 19896571]

157. Bruera E, et al. Metylfenidat och/eller en omvårdnadstelefonintervention för trötthet hos patienter med avancerad cancer: en randomiserad, placebokontrollerad fas II-studie. J Clin Oncol. 2013; 31:2421–2427. [PubMed: 23690414]

158. Morawska AR, et al. Fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av långverkande metylfenidat för cancerrelaterad trötthet: North Central Cancer Treatment Group NCCTG N05C7 studie. J Clin Oncol. 2010; 28:3673–3679. [PubMed: 20625123]

159. Jean-Pierre P, et al. En fas 3 randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind, klinisk prövning av effekten av modafinil på cancerrelaterad trötthet bland 631 patienter som får kemoterapi: en basstudie för University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program Research. Cancer. 2010; 116:3513–3520. [PubMed: 20564068]

160. Monk JP, et al. Bedömning av tumörnekrosfaktor-alfa-blockad som en intervention för att förbättra tolerabiliteten av dosintensiv kemoterapi hos cancerpatienter. J Clin Oncol. 2006; 24:1852– 1859. [PubMed: 16622259]

161. Tookman AJ, Jones CL, DeWitte M, Lodge PJ. Trötthet hos patienter med avancerad cancer: en pilotstudie av intervention med infliximab. 2008; 16:1131–1140.

162. Tyring S, et al. Etanercept och kliniska resultat, trötthet och depression vid psoriasis: dubbelblind placebokontrollerad randomiserad fas III-studie. The Lancet. 2006; 367:29–35.

163. Raison CL, et al. En randomiserad kontrollerad studie av tumörnekrosfaktorantagonisten infliximab för behandlingsresistent depression: rollen av inflammatoriska biomarkörer vid baslinjen. JAMA psykiatri. 2013; 70:31–41. [PubMed: 22945416]

164. Cruciani RA, et al. L-karnitintillskott för hantering av trötthet hos patienter med cancer: en östlig kooperativ onkologigrupp fas III, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. J Clin Oncol. 2012; 30:3864–3869. [PubMed: 22987089]

165. Barton DL, et al. Wisconsin Ginseng (Panax quinquefolius) för att förbättra cancerrelaterad trötthet: en randomiserad, dubbelblind studie, N07C2. J Natl Cancer Inst. 2013; 105:1230–1238. [PubMed: 23853057]

166. Plaisance EP, Grandjean PW. Fysisk aktivitet och högkänsligt C-reaktivt protein. Sports Med. 2006; 36:443–458. [PubMed: 16646631]

167. Creswell JD, et al. Mindfulness-baserad stressreduktionsträning minskar ensamhet och pro-inflammatoriskt genuttryck hos äldre vuxna: en liten randomiserad kontrollerad studie. Brain Behav Immun. 2012; 26:1095–1101. [PubMed: 22820409]

168. Antoni MH, et al. Kognitiv beteendestresshantering vänder på ångestrelaterade leukocyttranskriptionsdynamik. Biol Psykiatri. 2012; 71:366–372. [PubMed: 22088795]

169. Bower JE, et al. Screening, bedömning och hantering av trötthet hos vuxna överlevande av cancer: An American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Adaptation. J Clin Oncol. 2014

170. Minton O, Stone P. En systematisk genomgång av de skalor som används för mätning av cancerrelaterad trötthet (CRF). Annals of Oncology. 2009; 20:17–25. [PubMed: 18678767]

171. Mendoza TR, et al. Den snabba bedömningen av svårighetsgraden av trötthet hos cancerpatienter: användning av Brief Fatigue Inventory. Cancer. 1999; 85:1186–1196. [PubMed: 10091805]

172. Cella D, Peterman A, Passik S, Jacobsen P, Breitbart W. Framsteg mot riktlinjer för hantering av trötthet. Onkologi (Huntingt). 1998; 12:369–377. [PubMed: 10028520]

173. Donovan KA, McGinty HL, Jacobsen PB. En systematisk genomgång av forskning med hjälp av de diagnostiska kriterierna för cancerrelaterad trötthet. Psykoonkologi. 2013; 22:737–744. [PubMed: 22544488]

174. Miller AH, Haroon E, Raison CL, Felger JC. CYTOKINMÅL I HJÄRNAN: PÅVERKAN PÅ NEUROTÄNDARE OCH NEUROKRETS. Depression och ångest. 2013; 30:297–306. [PubMed: 23468190]

175. Dantzer R, Kelley KW. Tjugo års forskning om cytokininducerat sjukdomsbeteende. Brain Behav Immun. 2007; 21:153–160. [PubMed: 17088043]

176. Capuron L, Ravaud A, Dantzer R. Tidiga depressiva symtom hos cancerpatienter som får interleukin 2 och/eller interferon alfa-2b-terapi. J Clin Oncol. 2000; 18:2143–2151. [PubMed: 10811680]

177. Kirkwood J. Cancerimmunterapi: interferon-alfa-upplevelsen. Semin Oncol. 2002; 29:18– 26. [PubMed: 12068384]

178. Valentine AD, Meyers CA, Kling MA, Richelson E, Hauser P. Humör och kognitiva biverkningar av interferon-alfa-terapi. Semin Oncol. 1998; 25:39–47. [PubMed: 9482539]

179. Reichenberg A, et al. Cytokinassocierade känslomässiga och kognitiva störningar hos människor. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58:445–452. [PubMed: 11343523]

180. Spath-Schwalbe E, et al. Akuta effekter av rekombinant humant interleukin-6 på endokrina och centrala nervösa sömnfunktioner hos friska män. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:1573–1579. [PubMed: 9589658]

181. Cho HJ, Kivimaki M, Bower JE, Irwin MR. Association av C-reaktivt protein och interleukin-6 med nystartad trötthet i Whitehall II prospektiva kohortstudie. Psychol Med. 2013; 43:1773–1783. [PubMed: 23151405]

182. Cho HJ, Seeman TE, Bower JE, Kiefe CI, Irwin MR. Prospective Association Between C Reactive Protein and Fatigue in the coronary artery Risk Development in Young Adults Study. Biol Psykiatri. 2009