Cistanches Herba, från en utrotningshotad art till ett stort varumärke inom kinesisk medicin--Del III

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Klicka här för information om del II av den här artikeln.

Yuelin sång^1,2et al

6|FARMAKOKINETIK OCH METABOLISM

Farmakokinetik och metabolismundersökningar fungerar som en integrerad del av innovativ läkemedelsutveckling, särskilt vid prekliniska analyser. I en jämförelse av fytokemiska och farmakologiska studier är relativt mindre information tillgänglig än så länge om CH:s farmakokinetiska och metaboliska beteenden.(Cistanche Herba)extrakt såväl som de primära komponenterna. I själva verket, CH(Cistanche Herba)saknar unika kemiska typer, och de primära föreningsfamiljerna såsom PhGs, iridoider och lignaner, kan också i stor utsträckning hittas i andra växter. De farmakokinetiska och metaboliska egenskaperna hos iridoider och lignaner har sammanfattats i några tidigare publikationer. Dessutom har den farmakokinetiska informationen om PhGs som är detta primära effektiva kemiska kluster av CH nyligen sammanfattats i en annan recension. Här understryker vi därför bara PhGs metaboliska egenskaper.

Cistanche Herba

Cistanchetubulosahar många effekter, klicka här för att veta mer

Att döma av den kemiska strukturen hos ett givet PhG, teoretiskt sett kan hydrolytiska enzymer dissociera både esterdelarna och glukosidbindningarna av etertyp mellan sockerrester såväl som mellan fenetylaglykon och glukosylrester, vilket resulterar i omfattande förekomster av hydrolyserade produkter. Dessa hydrolyserade produkter såsom koffeinsyra, tyrosol och hydroxityrosol existerar vanligtvis som de teoretiska mellanprodukterna eftersom de vanligtvis har mer än ett labilt ställe, till exempel hydroxyl- och karboxylgrupper för att ta emot efterföljande glukuronidering och/eller sulfatering.

Lei et al. studerade först ämnesomsättningen i magtarmen hos beaglehundar som fick behandling av det totala glykosidextraktet avCistanchetubulosa. Fyra komponenter, inklusive ECH, VB, isoacteosid och 2′-acetylacteosid, som alla också är fördelade i det ursprungliga extraktet, renades från avföring genom preparativ LC. Eftersom ECH kan överföras till VB genom att förlora den yttre glukosylresten, och intertransformation har påvisats mellan VB och isoakteosid, är det därför utmanande att definitivt peka ut de ursprungliga källorna till dessa två föreningar.

Useful contents in Cistanche

Syftar till att på djupet utforska den metaboliska kapaciteten hos människans tarmmikroflora mot komponenterna i CH(Cistanche Herba), främst doktorander, Li et al. karakteriseras omfattande metaboliterna vid inkubering av det vattenhaltiga extraktet av enderaCistanchedeserticolaellerCistanchetubulosa med human magsaft, tarmsaft, tarmbakterier och tarmmikrosomer och totalt 18 metaboliter som bildades genom reduktion, metylering, demetylering, deglykosylering, koffeinering, rhamnosklyvning, dehydrering och glukuronidering. Samma grupp spårade också hela metaboliska förloppet förutom tarmkanalen. För att uppnå universell metabolitkarakterisering användes ortogonal partiell minsta kvadrerad diskriminantanalys (OPLS-DA) innovativt för att eftersträva skillnaderna mellan UPLC-Qtof-MS-datauppsättningar av läkemedelsfria och administrerade grupper, och efteråt, komponenterna initierade avCistanchedeserticolaochCistancheTubulosa-vattenextraktbehandlingar lakades snabbt ut genom att analysera dessa distinkta prickar. Som ett resultat, totalt 71 metaboliter frånCistanchedeserticolainklusive 25 prototypkomponenter och 46 metaboliter, tillsammans med 45 metaboliter frånCistanchetubulosa inklusive 18 prototypkomponenter och 27 metaboliter screenades bort och identifierades preliminärt. Författarna föreslog också metaboliska vägar, såsom hydrolys, oxidation, glukuronidering och sulfatering, för att länka de förmodade kemiska strukturerna relaterade till PhGs hos råttor.

På grund av den otillräckliga metaboliska stabiliteten har biotillgängligheten för både VB och ECH visats, som förväntat, vara ganska låg, bara {{0}},83 procent för ECH och 0,12 procent för VB. Som en konsekvens har många bekymmer lagts på metabolismprofilerna för dessa individuella komponenter, i synnerhet VB, ECH, podiumside, 205,206 isoacteosid och 2′-acetylacteosid. Alla studier drog slutsatsen att deglykosylering, hydroxityrosolklyvning, koffeinering, deacetylering, reduktion, acetylering, glukuronidering och sulfatering var primärt ansvariga för den låga biotillgängligheten såväl som för genereringen av de flesta metaboliter.

På grund av den inneboende "isomerblinda" nackdelen med LC-MS/MS, identifierades de kemiska strukturerna hos metaboliterna endast preliminärt i de flesta studier. För att uppnå bekräftande strukturell identifiering har intressanta studier genomförts i vår grupp.190 204 Efter intravenös injektion av ECH mot råttor samlades gallan upp och utsattes för kromatografiska separationer, vilket resulterade i rening av åtta fas II-metaboliter genererade från metylering, glukuronidering och sulfatering. Men antingen det totala glykosidextraktet av CH(Cistanche Herba)eller individuella föreningar behandlades oralt i de flesta fall; därför gjordes försök att definitivt identifiera metaboliterna efter intragastrisk administrering. Kvantitativa struktur-retentionsförhållanden modellerades genom att analysera ett stort antal autentiska föreningar på RPLC, HILIC och seriekopplade RPLC och HILIC (RPLC-HILIC). Online energiupplöst MS utfördes också för att erbjuda nedbrytningsgrafer och optimala kollisionsenergier (OCE) som kan peka på de intressebindningar som är ansvariga för genereringen av berörda jonövergångar. Nitton metaboliter (M1–M19, figur 15) identifierades otvetydigt i biologiska prover från ECH-behandlade råttor genom att analysera m/z-värden, retentionstider (tR) och OCE. Strukturell identifikation motiverades ytterligare av oral administrering av tre relevanta föreningar, såsom VB, koffeinsyra och hydroxityrosol, parallellt, och även kromatografisk rening. Framför allt föreslogs den verkliga metaboliska profilen av ECH hos råttor till slut som figur 15, och i överensstämmelse med tidigare rapporter, stegvis hydrolys och uppföljande sulfatering, kom glukuronidering till de hydrolyserade produkterna som koffeinsyra och hydroxityrosol ut som de primära metaboliska vägarna.

Som illustreras i figur 15 har PhGs visat sig kunna producera signalsubstansanaloger, såsom hydroxityrosol, 3-hydroxifenylpropionsyra, homovanillinsyra såväl som deras derivat, vilket indikerar att direkt tillskott av den otillräckliga neurotransmittorpoolen i sjukdomsstatus (t.ex. vaskulär demens, PD och AD) kan delvis bidra till de terapeutiska mekanismerna för CH(Cistanche Herba), och faktiskt mer solid bevis behövs för att klargöra denna fråga. Farmakokinetiken för de primära komponenterna efter oral behandling av råextrakt och de metaboliska och farmakokinetiska egenskaperna hos antingen exakta eller rena komponenter i patologiska modelldjur har inte avslöjats även om informationen är av yttersta vikt för att avslöja de underliggande terapeutiska mekanismerna, särskilt neuron. -degenerativa sjukdomar. Följaktligen bör framtida oro ägnas åt farmakokinetisk och metabolisk karakterisering av både extrakt och enskilda komponenter på patologiska djur.

figure 15-1

FIGUR 15 Säkert metaboliska vägar för ECH i råtta efter oral administrering (Återtryckt från ACS Publications). ECH, echinacoside

7|RELEVANT PRODUKTFORSKNING OCH UTVECKLING

Den hållbara utvecklingen av CH(Cistanche Herba)industrin är starkt beroende av produkterna och marknadens krav. I likhet med annan kinesisk medicin, särskilt de toniska, såsom ginseng, inte ginseng och amerikansk ginseng, kräver CH (Cistanche Herba)har ökat hållbart de senaste åren, vilket beror på den snabba tillväxten av ekonomin och människors krav på hälsa. Nu, odlingen av CH (Cistanche Herba)är allmänt implementerad och resursbristen har åtgärdats helt, bör nästa steg flyttas till forskning och utveckling av relevanta produkter, såsom nya läkemedel och hälsoprodukter. CH (Cistanche Herba)uppvisar den vanligaste förekomsten i toniska TCM-dekokter, och en av de mest kända är Dihuang Yinzi som har använts i stor utsträckning för att tonifiera Kidney-Yang. Under de senaste decennierna, förutom att de medicinska skivorna och råextrakten är mycket populära på marknaden, har en rad moderna TCM-recept utvecklats på basis av de traditionella avkoksformlerna. Efter att ha hämtat på webbplatsen för China Food and Drug Administration (CFDA, https://www.nmpa.gov.cn/), TCM-recept som involverar CH(Cistanche Herba), såsom Biantong Capsule, Tianmaxingnao Capsule, Quanlu Pill, Shihuyeguang Pill, Hupohuanjing Pill, och så vidare, totalt 23 har blivit autentiskt godkända. Ibland, CH (Cistanche Herba)fungerar som monarkläkemedlet och ger det avgörande bidraget till hela det terapeutiska spektrumet, och i de flesta fall CH(Cistanche Herba)fungerar som den kompletterande rollen efter relevanta TCM-teorier. Flera varumärken för medicinsk sprit, såsom China Jin liquor (Jin), Qiwei Congrong Liquor, Yangming Liquor, Guling Shen Liquor, och så vidare är mycket gynnade på marknaden på grund av CH:s inblandning(Cistanche Herba). En panel av örtteer, som Congrong Tea, Morong Tea, och så vidare, konsumeras i stor utsträckning nu. Totalt 47 kosttillskott av CH(Cistanche Herba)har registrerats i CFDA (https://www.nmpa.gov.cn/), såsom Amway Nutrilite Memory Builder With Ginkgo, Dichen Kanka tablett, Congrong Love, Infinitus Shizhen Tablet, Guorong Capsule, och så vidare. Som önskat har dessa produkter rönt stort intresse på marknaden. Dessutom finns vissa kosmetiska produkter också tillgängliga på marknaden på grund av bleknings- och antiaging-effekterna av CH(Cistanche Herba).

Cistanche desertiloca

Här vill vi betona den nya läkemedelsutvecklingen av CH(Cistanche Herba)inklusive den totala mängden glykosider avCistanchetubulosa, oligo-sackariderna avCistanchedeserticola,och ECH av vår grupp. Efter 10 års kontinuerliga ansträngningar har den totala glykosider avCistanchetubulosa har certifierats av CFDA som ett nytt medel för behandling av vaskulär demens 2005, varumärkesskyddat som Memoregain och producerat av Sinphar Tianli Pharmaceutical Company. Produktionstillståndet överlämnades nyligen till Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co., Ltd. En öppen, ingen placebokontrollerad klinisk prövning utfördes för att bekräfta den terapeutiska prestandan av Memoregain mot AD, och totalt 18 AD-patienter administrerades med 300 mg kapslar, tre gånger per dag i 48 veckor. Alla poäng för Mini-Mental State Examination, Disease Assessment Scale-cognitive subscale poäng, Activities of Daily Living-poäng, Blessed Behavioural Scale och Clinical Global Impression-skalor visade inte signifikant skillnad från baslinjen, vilket indikerar att signifikant försämring av kognitiv funktion misslyckades till AD-patienter trots 48 veckors behandling. Information som samlats in från ytterligare 131 vaskulär demenspatienter visade att Memoregain (300 mg/kapsel, sex kapslar per dag i 3 månader) hade bättre terapeutiska egenskaper mot vaskulär demens än den positiva kontrollen (hydergin, 1 mg/tablett, sex tabletter per dag i 3 månader). Peng et al. och Yuan et al. förklarade att Memoregain (300 mg/kapsel, sex kapslar per dag i 48 veckor) kan återställa kognitiv funktion hos tidig demens och mild demenspatienter. Från webbplatsen (http://apps.who.int/trialsearch/) pågår en klinisk prövning angående Memoregain för behandling av amyotrofisk lateralskleros (Huvud-ID: ChiCTRIOR-15006524), och resultaten angående den kliniska prövningen förväntas publiceras inom en snar framtid. Det är värt att notera att de toxikologiska bedömningarna har visat säkerheten för Memoregain för mänsklig konsumtion.

Framför allt några representativa förbrukningsvaror relaterade till CH(Cistanche Herba)sammanfattas i figur 16. Dessutom är ECH en av de effektiva ingredienserna i CH(Cistanche Herba)samt den primära effektiva komponenten i Memoregain. Innehållet i ECH iCistanchetubulosa är inneboende bland 3 procent –5 procent; Men efter att ha bearbetats med en patentmetod som uppfunnits av vår grupp, kan innehållet av ECH nå mer än 40 procent 87 212, vilket ger ett högkvalitativt material för ECH-rening. ECH såväl som dess beredning, nämligen Naoqing Zhiming Tablet, har godkänts för kliniska prövningar av CFDA under 2017. För närvarande genomgår ECH en klinisk fas I-prövning, och resultaten kommer att publiceras under de kommande åren. Oligosackariddelen avCistanchedeserticolahar utvecklats som ett nytt medel för behandling av förstoppning, vilket tillskriver den traditionella effekten av CH (Cistanche Herba)för avslappnande tarm och moderna farmakologiska utvärderingar. Efter noggrann screening visades det totala antalet oligosackarider och deras huvudbeståndsdel av mannitol vara de primära effektiva komponenterna som ansvarar för de laxerande fördelarna avCistanchedeserticola. På grund av fördelarna med skonsam laxerande verkan, CH(Cistanche Herba)är särskilt lämplig för senila, gravida kvinnor och barn. För närvarande har de kliniska ansökningshandlingarna lämnats in till CFDA, och godkännandet vann i februari 2020.

FIGUR 16 Olika produkter, såsom moderna läkemedel, kinesiska patentläkemedel, TCM-avkok, kosmetika, örtte, medicinska sprit och kosttillskott relaterade till CH. CH(Cistanche Herba), Cistanches Herba; TCM, traditionell kinesisk medicin

8|AVSLUTANDE KOMMENTARER OCH PERSPEKTIV

Som en av de mest kända tonic TCM, CH(Cistanche Herba)har traditionellt använts för att tonifiera njurarna och stärka Yang i Kina i tusentals år. Under de senaste decennierna dras ökande intressen av CH(Cistanche Herba)på grund av dess lovande prestationer på moderna farmakologiska utvärderingar. Omfattande uppmärksamhet från hela världen har ägnats odlings-, fytokemiska, farmakologiska och metaboliska undersökningar som syftar till att i slutändan utveckla en uppsättning produkter från CH(Cistanche Herba), och den aktuella översikten sammanfattar forskningsframstegen inom sådana områden (Figur 17). Efter att ha letat efter lämpliga odlingsområden, undersökt frögroningsmekanismerna och avancerade odlingstekniker har betydande framgångar uppnåtts för Cistanche-växtodling i nordvästra Kina, och resursbristen på CH(Cistanche Herba)har åtgärdats helt. Mer än 150 föreningar har renats frånCistancheväxter som använder konventionella fytokemiska metoder, och så många som 512 komponenter har preliminärt identifierats med banbrytande LC-MS/MS-teknik, vilket indikerar att kemomet av CH(Cistanche Herba)har förtydligats på djupet. Bland dem är PhGs de viktigaste effektiva ingredienserna som har visat sig vara avgörande roller för det breda farmakologiska spektrumet av CH(Cistanche Herba), särskilt de neuroprotektiva fördelarna. Farmakokinetiska och metaboliska utvärderingar indikerade att oral administrering av PhGs skulle kunna stärka fördelningen av vissa neurotransmittorer genom att hydrolysera till deras kemiska analoger, såsom hydroxityrosol, 3-hydroxifenylpropionsyra och homovanillinsyra. Två nya medel, inklusive den totala glykosiden avCistanchetubulosa och ECH, har utvecklats för behandling av neurodegenerativa sjukdomar. Oligosackaridextraktet avCistanchedeserticola är också på väg att bli ett nytt medel för behandling av senil förstoppning, vilket är förenligt med den traditionella användningen av CH (Cistanche Herba). Dessutom har ett stort utbud av hälsoprodukter, såväl som TCM-recept, kommit in på marknaden (Figur 16). För närvarande, CH(Cistanche Herba)är på väg mot ett stort varumärke inom kinesisk medicin, och produktionsvärdet förväntas uppgå till så många som 20 miljarder kinesiska yuan under de kommande åren. En färdplan för den ekologiska industrikedjan i CH(Cistanche Herba)och näring till det stora varumärket kinesisk medicin ritas som Schema 1.

FIGUR 17 Helhetsöversikt för utvecklingen av CH(Cistanche Herba)som ett stort varumärke inom kinesisk medicin. CH,CistancherHerba

scheme 1

Det finns dock fortfarande några uppenbara hinder för CH(Cistanche Herba)växte upp till ett stort varumärke inom kinesisk medicin. För att bryta igenom dessa flaskhalsar bör de ytterligare problemen fokusera på:

(1) klargörandet av parasitmekanismen förCistancheväxter på sina värdar. Om de underliggande mekanismerna kan dechiffreras helt, kommer odlingen av Cistanche-växter att främjas avsevärt och de erhållna resultaten förväntas också erbjuda meningsfull information för andra parasitväxter.

(2) djupgående produktutveckling. På grund av de stora framgångarna i odlingen avCistancheväxter är jordbruksresultaten för närvarande större än marknaden efterfrågar, och det är därför angeläget att utveckla nedströmsprodukterna. Diversifierad produktutveckling är det lämpligaste sättet att smälta den enorma mängden råvaror. För närvarande utförs en pilotwok för att rekommenderaCistanche deserticolasom både TCMoch ätbart material, tillsammans med andra åtta TCM(http://www.nhc.gov.cn/sps/s7885/202001/1ec2cca04146450d9b14acc2499d854f.shtml). Dra nytta av det CH(Cistanche Herba)är listad i katalogen över de ätbara växtbaserade läkemedel, kommer en större utvecklingsmöjlighet att dyka upp för CH(Cistanche Herba)samt dess relevanta produkter.

(3) balansera miljö och odling. Under det nya århundradet tjänar ekologiskt jordbruk som temat för de flesta länder, och precis, samodling av Cistanche-växter och deras värdar spelar en extraordinär roll för att kontrollera öknarna. Man bör komma ihåg att ökenekologin är ganska skör, och balansen mellan odling och miljö bör upprätthållas noggrant för att säkerställa en hälsosam, hållbar utveckling av CH(Cistanche Herba)industri.

Sammanfattningsvis sammanfattade vi här den information som finns tillgänglig om CH(Cistanche Herba), inklusive dess distributioner och odling, fytokemi, farmakologi, metabolism och relevant produktutveckling, för att tillhandahålla meningsfull kunskap för framtida studier och för kommersiellt utnyttjande av denna berömda toniska kinesiska medicin.

TACK

Denna studie fick ekonomiskt stöd av den nationella nyckelforsknings- och utvecklingsplanen (nr 2017YFC702400 och 2018YFC1707300) och Kinas nationella vetenskapsfond (nr 81773832, 81530097, 81773875 och 81973444).