Koagulering, proteasaktiverade receptorer och diabetisk njursjukdom: lärdomar från möss med ENOS-brist
Feb 02, 2024
Dubbel blockad av PAR1 och PAR2 i diabetiska möss med reducerad eNOS
Vi har visat att PAR1 och PAR2 tillsammans bidrar till DKD-patogenes (Mitsui et al. 2020). I denna studie användes Akita-hanmöss av typ I diabetes heterozygota för eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) som en modell för DKD. Dessa möss behandlades med vehikel, PAR1-antagonist (E5555, 60 mg/kg/dag), PAR2-antagonist (FSLLRY, 3 mg/kg/dag) eller E5555 + FSLLRY i 4 veckor. Administrering av enbart PAR1- eller PAR2-antagonisten försvagade glomerulär skada, såsom mesangial expansion och kollagen IV-avsättning, jämfört med administrering av en vehikel. Synergistiska terapeutiska effekter av både PAR1- och PAR2-hämning observerades, och förhållandet mellan albumin och kreatinin i urinen minskade signifikant när både PAR1 och PAR2 blockerades med E5555 +
Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Handla för fler specifikationer:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-butik
KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION
FSLLRY jämfört med fordonsadministrationen. Dessutom förbättrade dubbel blockad av PAR1 och PAR2 av E5555 + FSLLRY synergistiskt histologisk skada, inklusive mesangial expansion, glomerulär makrofaginfiltration och avsättning av typ IV kollagen. Expressionsnivåerna av inflammations- och fibrosrelaterade gener i njurarna reducerades också (tabell 1).
Vi fokuserade på de proinflammatoriska effekterna av PAR1- och PAR2-agonister på mänskliga endotelceller (Mitsui et al. 2020). Resultaten visade att stimulering med både PAR1 och PAR2 agonister synergistiskt ökade expressionsnivåerna av MCP1 och PAI1 mRNA. Effekten av PAR1-agonisten blockerades av en NF-KB-hämmare, medan effekten av PAR2-agonisten blockerades av NF-kB- och MAPK-hämmare. Tillsammans bidrar PAR1 och PAR2 tillsammans till vaskulär inflammation och DKD genom olika signalvägar (Fig. 3).
Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Handla för fler specifikationer:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-butik
KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION
Slutsats
I denna recension fokuserade vi på förhållandet mellan koagulationsproteas-PAR-vägen och eNOS-brist hos diabetiska möss. Låg produktion av eNOS är kopplat till hyperkoagulabilitet och ökad PAR-signalering, vilket är skadligt vid DKD. Dessa fynd kan indikera deras patologiska roll i den avancerade eller senare fasen av DKD (t.ex. med njursvikt och/eller massiv proteinuri). Orala FXa-hämmare används i stor utsträckning för att förhindra trombos (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015). Deras användning vid behandling av DKD är ett lovande alternativ. Dessutom kan vissa PAR1-antagonister, inklusive atopaxar och vorapaxar, användas i trombocytdämpande terapi för att förhindra akut koronarsyndrom (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012). Dessutom finns det anmärkningsvärda framsteg i utvecklingen av PAR2-antagonister (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018), och de kan vara nya terapeutiska alternativ för att behandla patienter med DKD.
Erkännanden
Denna studie stöddes av Gonryo Medical Foundation. Vi vill tacka Editage (https://www. editage.com) för redigering på engelska. Intressekonflikt Författarna förklarar ingen intressekonflikt.
Referenser
Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013)
Njursjukdom och ökad dödlighetsrisk vid typ 2-diabetes. J. Am. Soc. Nephrol., 24, 302-308. Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018)
Modellering av diabetisk nefropati hos möss. Nat. Rev. Nephrol., 14, 48-56. Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki, M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) Musmodeller av diabetisk nefropati. J. Am. Soc. Nephrol., 20, 2503-2512.
Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) Vävnadsfaktor och faktor X-beroende aktivering av proteasaktiverad receptor 2 av faktor VIIa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5255-5260. Chen, D. & Dorling, A. (2009)
Kritiska roller för trombin vid akut och kronisk inflammation. J. Thromb. Haemost., 7 Suppl 1, 122-126. Cheng, H., Wang, H., Fan, X., Paueksakon, P. & Harris, RC (2012) Förbättring av endotelial kväveoxidsyntasaktivitet fördröjer utvecklingen av diabetisk nefropati hos db/db-möss. Kidney Int.,
82, 1176-1183. Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) Strukturell insikt i allosterisk modulering av proteasaktiverad receptor 2. Nature, 545, 112-115.
