Komplett tolkning av HIF-PHI-mekanismen

Kronisk njursjukdom (CKD) har blivit en stor kronisk sjukdom som skadar Kina och världen. De senaste uppgifterna visar att antalet CKD-patienter i Kina överstiger 82 miljoner [1]. Som en vanlig klinisk manifestation av njursjukdomspatienter är anemi inte bara en viktig komplikation av njursjukdom utan också en vanlig komorbid sjukdom. Dess förekomst och utveckling påverkar allvarligt hälsan hos patienter med njursjukdom. Livskvalitet främjar också utvecklingen av njursjukdom och ökar risken för kardiovaskulära händelser och dödsfall [2].

Klicka till Cistanche för njursjukdom

Tidigare användes erytropoesstimulerande medel (ESA) och järn huvudsakligen kliniskt för att behandla njuranemi. Emellertid är hemoglobinefterlevnaden hos patienter fortfarande låg, och det finns ett akut behov av att utveckla mer effektiva och bekväma läkemedel i klinisk praxis. Under de senaste åren har den framgångsrika utvecklingen av hypoxi-inducerbar faktor prolylhydroxylas-hämmare (HIF-PHI) gett en ny riktning till området för innovativa terapeutiska läkemedel för global njuranemi efter 30 år och öppnat upp en ny era av anemibehandling för CKD patienter. epok.

Situationen är dyster och standardiserad behandling behöver förbättras

Njuranemi avser anemi orsakad av olika njursjukdomar som leder till absolut eller relativt otillräcklig produktion av erytropoietin (EPO), och uremiska toxiner som påverkar produktionen och livslängden av röda blodkroppar. Under lång tid har förekomsten av anemi hos CKD-patienter i mitt land varit betydligt högre än i den allmänna befolkningen. När njurfunktionen hos patienter minskar ökar förekomsten av njuranemi och graden av anemi förvärras också. Den totala prevalensen av anemi hos icke-dialyspatienter i CKD i mitt land är Frekvensen är 28,5 %-72.0%, och prevalensen av anemi hos dialyspatienter är till och med så hög som 91,6 %{{ 7}}.2 %[2].

Även om antalet anemipatienter fortfarande är högt, är den kliniska diagnosen och behandlingsstatusen för renal anemi i Kina fortfarande inte optimistisk. Enligt "Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Renal Anemia in China" [2] är hemoglobinmålet (Hb) för patientbehandling Hb Större än eller lika med 110g/L, men inte mer än 130g/L. Resultaten från en studie från 2016 [3] visade dock att bland 2420 icke-dialyspatienter i kinesisk CKD endast 39,8 % av de anemiska patienterna fick EPO-behandling och 27,1 % av patienterna fick järnbehandling. Efter behandling nådde Hb 110~120 g/ Endast 8,2% av patienterna var L, vilket visar att det fortfarande finns stort utrymme för förbättring av diagnos och behandling av njuranemi i Kina.

Orsaken till detta kliniska dilemma kan vara att kliniker å ena sidan har otillräcklig systematisk bedömning av njuranemi och orimlig läkemedelsanvändning. Å andra sidan har traditionella terapeutiska läkemedel också vissa begränsningar, såsom dålig absorption och användning av oralt järn. Låg, långsiktig svarsfrekvens och målfrekvens är otillräckliga [12,13]; Användning av högdos ESA kan leda till ökat blodtryck, stroke och ökad risk för tumörprogression, och ju högre dos desto högre risk [14].

Därför är standardisering av diagnos och behandling av njuranemi och främjande av rationell läkemedelsanvändning hos patienter med njuranemi avgörande för att förbättra den kliniska statusen. Dessutom kan ESA- och järnterapi, som traditionella kliniska behandlingar för njuranemi, inte heltäckande reglera de många vägarna för njuranemi. Utvecklingen av läkemedel med innovativa mekanismer som effektivt och bekvämt kan behandla renal anemi är också en akut klinisk fråga. fråga.

Nobelprismekanismen, fullständig tolkning av HIF Pathway

Hypoxi-inducerbar faktor (HIF) är inte nytt för den akademiska världen. Redan på 1990-talet [15] hade HIF upptäckts i hypoxiska levercancerceller. År 2019 tilldelades tre forskare Nobelpriset i fysiologi eller medicin för sina enastående bidrag till att upptäcka och belysa "cellulär syreavkänning och anpassning."

Som en viktig dimer komplex transkriptionsfaktor i människokroppen involverad i cellreglering och syretransporteffektivitet, är HIF sammansatt av subenhet (HIF-) och subenhet (HIF-) [16]. Det inducerar målceller genom att aktivera nedströms signalvägar. Genuttryck, inklusive erytropoes, angiogenesprocesser, etc. HIF finns i stor utsträckning i kroppen under hypoxiska förhållanden och upprätthåller homeostasen i kroppens inre miljö. Det har viktig biologisk betydelse i fysiologiska och patofysiologiska processer såsom tumörer, anemi, inflammatorisk respons, hjärt- och cerebral ischemi och embryonal utveckling.

Forskare har funnit att HIF-1 initierar genuttryck i en hypoxisk miljö, och när celler övergår till hyperoxiska tillstånd, sjunker mängden HIF-1 kraftigt (se figur 2). Detta beror på att i en normoxisk miljö binder tumörsuppressorgenproteinet som är vanligt vid Hippel-Lindaus syndrom (VHL) till HIF-1, en komponent i HIF, och styr dess ubiquitination och nedbrytning [17]. Ytterligare forskning fann att i en normoxisk miljö kommer en syreatom att kombineras med en väteatom av prolin med deltagande av prolylhydroxylas (PHD) för att bilda en hydroxylgrupp. När detta prolin har tagits bort, kommer HIF-Ubiquitination av 1 att hämmas [18].

Under hypoxiska förhållanden kommer aktiviteten av PHD att hämmas, vilket ökar nivån av HIF-1 och främjar uppregleringen av EPO och andra relaterade faktorer. Forskare har funnit att HIF-PHI-läkemedel kan simulera kroppens fysiologiska respons under hypoxi, hämma PHD-aktivitet, stabilisera HIF-nivåer, snabbt och reversibelt inducera uppreglering av HIF-uttryck och främja bildningen av stabila dimerer mellan HIF- och HIF - . , aktiverar HIF och inducerar målgenuttryck, främjar endogen EPO-produktion, uppreglerar EPO-receptoruttryck, främjar duodenal järnabsorption, förbättrar järnabsorption och utnyttjande, främjar effektivt erytropoes och förbättrar därigenom anemi.

Forskning stödjer att HIF-aktivering kan vara fördelaktigt

Det finns också tidigare observationsstudier [20] som jämförde resultaten av CKD-patienter i höghöjdsområden och låghöjdsområden, och utvärderade anemiresultaten för CKD-patienter i fyra höjdkategorier, inklusive utnyttjandegraden av ESA och järntillskott, och andelen patienter som använder dem.

Resultaten av studien fann att jämfört med låghöjdsområden (0-1499 fot över havet) minskade andelen patienter som fick ESA och järnbehandling i höghöjdsområden (höjder större än eller lika med 4500 fot) med 13,9 % respektive 10,1 %, och det genomsnittliga antalet patienter i höghöjdsområden Hb-nivåer var högre; när det gäller läkemedelsdosering använde patienter på hög höjd lägre doser av ESA, medan det inte fanns någon signifikant skillnad i doseringen av järn. Detta resultat tyder på att trots lägre ESA-användning hos patienter på hög höjd beror ju högre Hb de uppnår inte på ökad intravenös järnbehandling.

Det är värt att nämna att forskarna fann ett monotont ökande samband mellan högre höjd och lägre förekomst av ESA-hyporespons. Incidensen av ESA-hyporespons hos patienter på hög höjd var nästan 50 % lägre än hos patienter på lägre höjder (3,5 % vs. 7,6 %), på motsvarande sätt minskade medelvärdet och median EPO-resistensindex (ERI) gradvis med ökande höjd.

Forskarna föreslår att de förbättrade anemibehandlingsresultaten hos patienter på högre höjder och hos patienter på lägre höjder kan bero på de potentiella fördelaktiga effekterna av HIF-aktivering på höga höjder. HIF-aktivering ökar endogent EPO-syntesen genom att mobilisera järn från lagringspooler, vilket minskar behovet av anemimediciner hos studiens patienter som bor på hög höjd.

sammanfattning

Den standardiserade diagnosen och behandlingen av njuranemi i Kina har alltid varit ett stort kliniskt problem som måste lösas omgående. Men förekomsten av njuranemi drivs av flera faktorer. Att bara komplettera ESA och/eller järn kan inte heltäckande reglera och lösa olika problem. HIF-PHI, som har flera mekanismer, kan endogent främja produktionen av fysiologiska koncentrationer av EPO, inducera erytropoes och upprätthålla EPO-nivåer [21]. För närvarande har det rekommenderats av flera riktlinjer/konsensus för behandling av njuranemi [2,21, tjugotvå]. Vi tror att tillkomsten och standardiserad klinisk användning av HIF-PHI innovativa läkemedel kan ge nya val och fördelar för patienter med njuranemi!

Hur behandlar Cistanche njursjukdom?

Cistancheär en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla olika hälsotillstånd, inklusivenjuresjukdom. Det härrör från torkade stjälkar avCistanchedeserticola, en växt hemma i Kinas och Mongoliets öknar. De viktigaste aktiva komponenterna i cistanche ärfenyletanoidglykosider, echinakosid, ochakteosid, som har visat sig ha gynnsamma effekter pånjurehälsa.

Njursjukdom, även känd som njursjukdom, hänvisar till ett tillstånd där njurarna inte fungerar korrekt. Detta kan resultera i en ansamling av slaggprodukter och gifter i kroppen, vilket leder till olika symtom och komplikationer. Cistanche kan hjälpa till att behandla njursjukdom genom flera mekanismer.

För det första har cistanche visat sig ha urindrivande egenskaper, vilket betyder att det kan öka urinproduktionen och hjälpa till att eliminera avfallsprodukter från kroppen. Detta kan hjälpa till att lindra belastningen på njurarna och förhindra ansamling av gifter. Genom att främja diures kan cistanche också hjälpa till att minska högt blodtryck, en vanlig komplikation av njursjukdom.

Dessutom har cistanche visat sig ha antioxidanteffekter. Oxidativ stress, orsakad av en obalans mellan produktionen av fria radikaler och kroppens antioxidantförsvar, spelar en nyckelroll i utvecklingen av njursjukdom. Det hjälper till att neutralisera fria radikaler och minska oxidativ stress, och skyddar därigenom njurarna från skador. De fenyletanoidglykosider som finns i cistanche har varit särskilt effektiva för att avlägsna fria radikaler och hämma lipidperoxidation.

Dessutom har cistanche visat sig ha antiinflammatoriska effekter. Inflammation är en annan nyckelfaktor i utvecklingen och progressionen av njursjukdom. Cistanches antiinflammatoriska egenskaper hjälper till att minska produktionen av pro-inflammatoriska cytokiner och hämmar aktiveringen av obligatoriska inflammationsvägar, vilket lindrar inflammation i njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig ha immunmodulerande effekter. Vid njursjukdom kan immunförsvaret vara oreglerat, vilket leder till överdriven inflammation och vävnadsskada. Cistanche hjälper till att reglera immunsvaret genom att modulera produktionen och aktiviteten av immunceller, såsom T-celler och makrofager. Denna immunreglering hjälper till att minska inflammation och förhindra ytterligare skador på njurarna.

Dessutom har cistanche visat sig förbättra njurfunktionen genom att främja regenereringen av njurrör med celler. Renala tubulära epitelceller spelar en avgörande roll vid filtrering och återabsorption av avfallsprodukter och elektrolyter. Vid njursjukdom kan dessa celler skadas, vilket leder till skadad njurfunktion. Cistanches förmåga att främja regenereringen av dessa celler hjälper till att återställa korrekt njurfunktion och förbättra den allmänna njurhälsa.

Förutom dessa direkta effekter på njurarna har cistanche visat sig ha gynnsamma effekter på andra organ och system i kroppen. Denna holistiska inställning till hälsa är särskilt viktig vid njursjukdom, eftersom tillståndet ofta påverkar flera organ och system. che har visat sig ha skyddande effekter på levern, hjärtat och blodkärlen, som vanligtvis påverkas av njursjukdom. Genom att främja hälsan hos dessa organ hjälper cistanche till att förbättra den övergripande njurfunktionen och förhindra ytterligare komplikationer.

Sammanfattningsvis är cistanche en traditionell kinesisk örtmedicin som använts i århundraden för att behandla njursjukdomar. Dess aktiva komponenter har diuretiska, antioxidant, antiinflammatoriska, immunmodulerande och regenerativa effekter, vilket hjälper till att förbättra njurfunktionen och skydda njurarna från ytterligare skador. , har cistanche gynnsamma effekter på andra organ och system, vilket gör det till ett holistiskt tillvägagångssätt för att behandla njursjukdom.