Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Veronica Mollica1 · Matteo Santoni2 · Marc R. Matrana3 · Umberto Basso4 · Ugo De Giorgi5 · Alessandro Rizzo1 · Marco Maruzzo4 · Andrea Marchetti1 · Matteo Rosellini1 · Sara Bleve5 · Diana Maslov3 · Karine Tawagi3 · Ernest Philon63 · Zoe Blake Massari

Godkänd: 26 november 2021

© Författaren/författarna, under exklusiv licens till Springer Nature Switzerland AG 2021

Cistanche kan förbättra njurfunktionen

Abstrakt

BakgrundImmuncheckpoint-hämmare (ICI) representerar standarden på vården som första- eller andrahandsbehandling hos patienter mednjur-cellkarcinom (RCC). Protonpumpshämmare (PPI) är bland de mest förskrivna läkemedlen över hela världen och är kända för att påverka tarmmikrobiotan, vilket ökar intresset för dess samband med resultat för patienter på ICI.

Syfte Syftet med denna studie var att utvärdera effekten av PPI på resultaten hos RCC-patienter som får immunterapi. Patienter och metoder Vi samlade retrospektivt in data från patienter med metastaserande RCC som fick kombinationen av ipilimumab och nivolumab för första linjens behandling (kohort 1) eller singel-agens nivolumab för andra linjen eller tredje linjens behandling (kohort 2) från fem internationella center med expertis inom behandling av RCC. Data om klinikopatologiska egenskaper, PPI-användning och resultat på ICI samlades in. Studiens slutpunkter var objektiv svarsfrekvens (ORR), progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS).

Resultat Tvåhundra och arton patienter (71 procent män, medianålder 61 år) inkluderades i analysen, 62 i kohort 1 (inklusive 25 patienter som fick PPI) och 156 i kohort 2 (inklusive 88 patienter som fick PPI), och följdes upp för en median av 42 månader. I kohort 1 observerades ingen skillnad i ORR (48 procent vs 57 procent ; p=0.203), PFS (12.2 vs 8.5 månader; p=0.928), eller OS (inte nått [NR] kontra 27,3 månader; p=0.84). I kohort 2 observerades ingen skillnad i ORR (32 procent vs 28 procent ; p=0.538), PFS (6.7 vs 9. 0 månader; p=0}.799), eller OS (16.0 kontra 26.0 månader; p=0.324).

Slutsatser Hos patienter med RCC verkade samtidig PPI-användning inte påverka överlevnadsresultaten på ICI, vare sig som kombinationsterapi eller monoterapi.K

Nyckelord

Vi undersökte effekten av protonpumpshämmare (PPI) på det kliniska resultatet avnjur-cellkarcinom (RCC) patienter som får immunterapi.

Enligt våra resultat verkar PPI inte påverkaimmuncheckpoint-inhibitoraktivitet hos RCC-patienter, vilket överensstämmer med några av tidigare tillgängliga data.

1. Introduktion

NjurIncidensen av cellkarcinom (RCC) ökar, med cirka 76,000 nya fall beräknade 2021 i USA (USA) [1, 2].Immuncheckpoint-hämmare (ICI) är den nya standarden för vård vid behandling av metastaserande RCC, antingen som monoterapi eller kombinationsbehandling, och det snabbt föränderliga landskapet av systemisk terapi vid RCC har fått läkare att överväga utbyggnaden av immunterapi till de tidigare stadierna av sjukdomen (till exempel i adjuvansmiljön). Flera immunbaserade kombinationer, inklusive dubbel kontrollpunktsblockad (nivolumab plus ipilimumab) eller ICI plus tyrosinkinashämmare (TKI) (pembrolizumab plus axitinib, avelumab plus axitinib, nivolumab plus cabozantinib, pembrolizumab plus lenvatinib) har visat sig vara. associerad med gynnsamma resultat i första linjens behandling [3–7]. Efter resultaten av dessa kombinationsmetoder revolutionerades första linjens behandling av metastaserande RCC, men jämförelser mellan dessa terapeutiska alternativ är inte tillgängliga; således tar beslutsprocessen hänsyn till flera prognostiska och kliniska faktorer [8-10]. I senare behandlingslinjer var nivolumab monoterapi överlägsen everolimus, vilket blev en av de viktigaste behandlingsstrategierna för förbehandlade patienter [11].

Tarmmikrobiotan är sammansatt av ett brett spektrum av bakterier och mikroorganismer som fysiologiskt finns i mag-tarmkanalen och reglerar flera funktioner, inklusive läkemedelsmetabolism, samt aktivitet och toxicitet hos antitumorala föreningar [12]. Prekliniska och kliniska bevis tydde på att ICI-aktivitet kan modifieras av gastrointestinala mikrobiota. Faktum är att flera retrospektiv och några prospektiva studier visade att antibiotikabehandling kan påverka ICI-effektiviteten genom att förändra den normala bakteriella mikromiljön och följaktligenimmunsystemaktivitet [13–15].

Protonpumpshämmare (PPI), som till stor del används för gastrointestinala störningar, inklusive gastro-esofageal reflux eller magsår, verkar genom att modifiera magsyran genom hämning av väte-kaliumpumpar med efterföljande undertryckande av syraproduktionen [16]. Denna dysreglering av magsäckens pH leder till modifiering av tarmmikrobiotan med en minskad alfadiversitet. Det har särskilt påpekats att PPI-användning kan leda till en ökad prevalens av Lactobacillales (särskilt Streptococcaceae), Actino-bakterier (särskilt Actinomycetales) och Clostridiales (särskilt Ruminococcaceae) [17, 18]. Denna förändrade mikrobiotasammansättning kan leda inte bara till en ökad risk för Clostridium diffile-infektioner utan också till ett modifierat svar på ICI på grund av en förändring avimmunsystemets svar. Dessutom gav kvantitativ metagenomik av patientavföringsprover bevis på att vissa bakteriearter verkar vara mer immunogena, vilket framkallar en högreimmunsvar, såsom Bifidobacterium, Akkermansia och Bacteroides [13, 19, 20]. I synnerhet har närvaron av Akkermansia muciniphila korrelerats till gynnsamma resultat hos patienter med icke-småcelligt lungkarcinom eller RCC [13]. Vi genomförde en retrospektiv studie för att analysera effekten av PPI på överlevnadsresultat för patienter med metastaserande RCC som får nivolumab plus ipilimumab i första linjens behandling eller nivolumab monoterapi i andra eller tredje linjens behandling.

2 Patienter och metoder

2.1 Studiepopulation

Vi analyserade retrospektivt data från patienter äldre än eller lika med 18 år med en histologiskt bekräftad diagnos av RCC och histologiskt eller radiologiskt bekräftad metastaserande sjukdom, behandlade med kombinationen av första linjens nivolumab plus ipilimumab eller nivolumab som andra eller tredje- linjeterapi. Denna internationella verkliga studie samlade in data från fem institutioner från Italien och USA involverade i behandlingen av avancerad RCC (Bologna—Italien; Macerata—

Italien; New Orleans—USA; Padova—Italien; Meldola—Italien).

Datainsamlingen inkluderade data från 1 januari 2010 till 21 juli 2021. Vi extraherade i efterhand data från pappers- och elektroniska sjökort. För varje institution skapade vi en databas och samlade in patientdata om histologi, nefrektomistatus, initial prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), kriterier för International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC), metastasställen och åtföljande PPI använda sig av. Patienter utan tillräckliga data om tumörbedömning eller svar på terapi uteslöts från vår analys.

Studiepopulationen delades in i två kohorter: Kohort 1 inkluderade patienter som fick kombinationen nivolumab plus ipilimumab som första linjens terapi, och kohort 2 bestod av patienter som behandlades med nivolumab monoterapi som andra eller tredje linjens terapi.

Som första linjens behandling administrerades nivolumab (3 mg per kilogram kroppsvikt) plus ipilimumab (1 mg/kg) intravenöst var tredje vecka i fyra doser, följt av nivolumab (3 mg/kg) varannan vecka. En monoterapi-fettdosering av nivolumab på 240 mg varannan vecka eller 480 mg varje månad gavs till patienter som fick andra eller tredje linjens immunterapi. Behandlingsavbrott genomfördes enligt riktlinjer från National Comprehensive Cancer Network (NCCN) beroende på typ och svårighetsgrad av biverkningar. Behandlingen fortsatte tills det fanns tecken på klinisk eller radiologisk tumörprogression vid datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT), oacceptabel toxicitet eller död. Uppföljningen gjordes genom periodiska fysiska tester och laboratorietester var 4–6:e vecka. Avbildning utfördes enligt lokala standardprocedurer var 8-12:e vecka.

Information om PPI-behandling som samtidig medicinering hämtades från journaler och samlades in vid varje kliniskt besök. PPI-administration påbörjades antingen före eller samtidigt med ICI-start; patienter som startade PPI under immunterapin exkluderades från studien. I händelse av saknad eller ofullständig information uteslöts patienter från studien.

Studien godkändes av de lokala institutionsgranskningsnämnderna och genomfördes i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen (6:e revideringen, 2008).

2.2 Studiens slutpunkter

Tumörröntgenundersökning utfördes baserat på RECIST 1.1-kriterierna [21]. Data om tumörsvar (fullständiga eller partiella svar, stabil eller progressiv sjukdom) samlades in och analyserades. Progressionsfri överlevnad (PFS) definierades som tiden från behandlingsstart till progression eller död av någon orsak. Patienter utan tumörprogression eller död eller förlorade till uppföljning vid tidpunkten för analysen censurerades vid sitt senaste uppföljningsdatum. Total överlevnad (OS) definierades som tiden från början av terapin till dödsfall oavsett orsak.

2.3 Statistisk analys

Kaplan-Meier-metoden med Rothmans 95 procents konfidensintervall (CI) användes för att uppskatta PFS och OS, medan jämförelser gjordes med log-rank test. Univariat analys utfördes av Cox proportional hazards-modeller. Chi-kvadrattestet användes för att jämföra kategoriska slutpunkter, och signifikansnivåer sattes till ett 0.05-värde, med alla p-värden tvåsidiga. MedCalc-versionen 19.6.4

(MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Bel-

gium) användes för den statistiska analysen.

3. Resultat

3.1 Studiepopulation

Tvåhundra och arton patienter inkluderades i vår analys. Medianåldern var 61 år (intervall 29–83); 154 patienter (71 procent) var män. Tumörhistologi var övervägande klara celler (177, 81 procent); tumörhistologi hos de 41 patienterna med icke-klarcellig RCC var papillär typ I och II (16 patienter), klarcellig RCC med sarkomatoid differentiering (11 patienter), kromofober (6 patienter), XP11.3 translokation (1) patient) och oklassificerad (7 patienter). Antalet metastatiska platser var två eller fler hos 147 patienter (62 procent). Lungor (62 procent), lymfkörtlar (47 procent) och ben (30 procent) var de vanligaste metastaseringsställena. Enligt IMDC-kriterier hade 22 patienter (10 procent) gynnsam risk, 146 (67 procent) med medelrisk och 50 (23 procent) hade dåliga riskegenskaper. Patienternas egenskaper sammanfattas i tabell 1.

Kohort 1 inkluderade 62 patienter som hade fått kombinationen nivolumab plus ipilimumab som första linjens behandling, medan kohort 2 inkluderade 156 patienter som fick nivolumab monoterapi i den andra (71 procent) eller tredje linjen (29 procent). Totalt 113 patienter (52 procent) fick samtidigt PPI; av dem var 25 (22 procent) i kohort 1 och 88 (78 procent) i kohort 2. Inga signifikanta skillnader hittades i termer av klinisk-patologiska egenskaper mellan patienter som samtidigt fick PPI i båda kohorterna (tabell 1).

3.2 Respons på terapi

Hundratre patienter (46 procent) var döda vid tidpunkten för dataavbrott. I kohort 1 fick 19 patienter (30 procent) pågående behandling vid tidpunkten för dataavbrott, medan 22 (35 procent) och 5 patienter (8 procent) fick en andra linjens respektive tredje linjens behandling (tabell 1 ). Vi observerade 33 partiella svar (53 procent), 12 stabila sjukdomar (19 procent) och 17 progressiva sjukdomar (28 procent) som bästa tumörsvar, med en ORR på 53 procent och en sjukdomskontrollfrekvens (DCR) på 72 procent. Partiella svar på kombinationen nivolumab plus ipilimumab observerades hos 12 av de 25 patienterna som samtidigt fick PPI (48 procent) och hos 21 av de 37 patienterna som inte fick PPI (57 procent), även om det inte var en statistiskt signifikant skillnad (p { {27}}.203).

I kohort 2 fortsatte 42 patienter (30 procent) behandlingar vid tidpunkten för dataklippet; 43 patienter (28 procent) som behandlades med nivolumab som andra linjens terapi fick successiva tredje linjens terapier (tabell 1). Totalt sett registrerade vi 47 delsvar (30 procent), 37 (34 procent) av dem i den andra raden och 10 (22 procent) i den tredje raden. Stabil sjukdom observerades hos 48 patienter (31 procent), 31 (32 procent) med nivolumab som andra linjen och 17 (37 procent) som tredje linjens behandling. Progressiv sjukdom var det bästa tumörsvaret hos 50 patienter, 31 (34 procent) i andra och 19 (41 procent) i tredje linjen. Partiella svar rapporterades hos 28 av de 88 patienterna som samtidigt fick PPI (32 procent) och hos 19 av de 68 patienterna som inte fick PPI (28 procent); denna skillnad var inte statistiskt signifikant (p=0.538).

3.3 Överlevnadsanalys

Medianuppföljningstiden från RCC-diagnos var 42,1 månader (intervall 35,0-159,1). Median OS från starten av nivolumab plus ipilimumabbehandling var 27,3 månader (95 procent CI 17,8−28,1). Inga signifikanta skillnader hittades mellan patienter med eller utan samtidiga PPI (inte nådd [NR], 95 procent CI NR−NR vs 27,3 månader, 95 procent CI 17,3–28,1; p=0.842, Fig. 1). Vid univariat analys var endast IMDC-kriterier prediktorer för OS, medan

IMDC International Metastatic RCC Database Consortium, PPIs protonpumpshämmare, RCCnjur-cellkarcinom

administrering av samtidiga PPI var inte korrelerad med patienternas resultat (p=0.842, tabell 2).

I kohort 1 var median-PFS från starten av nivolumab plus ipilimumab 10,4 månader (95 procent CI 5,9−21,5). När det gäller OS observerades inga signifikanta skillnader mellan patienter med eller utan samtidiga PPI (12,2 månader, 95 procent KI 2,3–16,3 mot 8,5 månader, 95 procent KI 5,8–21,5; p=0.928, Fig. 1) . Vid univariat analys visade sig inga faktorer vara signifikant korrelerade med PFS (tabell 2).

Fig. 1 Total överlevnad och progressionsfri överlevnad för mRCC-patienter som behandlats med första linjen nivolumab plus ipilimumab (Kohort 1) baserat på antagandet om samtidiga PPI. mRCC metastatisknjur-cellkarcinom, PPIs protonpumpshämmare

I kohort 2 var median OS 20,8 månader (95 procent KI 12,6−26,8). Dessutom var det 16,0 månader (95 procent KI 9,4–23,5) hos patienter som samtidigt fick PPI och 26,0 månader (95 procent CI 14,5–47,0) hos patienter som inte fick PPI (p { {22}}.324, Fig. 2). Vid univariat analys närmade sig endast korrelationen mellan IMDC-kriterier och OS signifikans (p=0.068, tabell 3).

Median-PFS var 7,1 månader (95 procent CI 4,6–61,1) och var betydligt längre hos patienter med klarcellshistologi (8,9 månader, 95 procent CI 6,1–61,1 vs 4,6 månader, 95 procent CI 2,8–45,5; p {{ 22}}.004, Fig. S1 i det elektroniska tilläggsmaterialet). I likhet med kohort 1 hittades inga signifikanta skillnader mellan patienter med eller utan samtidig PPI-användning (6,7 månader, 95 procent CI 4,6–61,5 mot 9,0 månader, 95 procent CI 3,7–45,5; p=0.799, Fig. 2). Vid univariat analys var RCC histologi signifikant associerad med PFS (p=0.004), medan samtidiga PPI och andra analyserade faktorer inte var korrelerade (tabell 3).

4. Diskussion

Vi bedömde effekten av PPI-användning på ICI-behandling hos patienter med metastaserande RCC och visade att hos patienter som behandlades med antingen ICI-kombinationsbehandling eller monoterapi fanns det ingen skillnad i termer av OS, PFS och ORR mellan patienter med eller utan samtidig PPI-användning .

PPI används i stor utsträckning i klinisk praxis för gastrointestinala störningar och även för symtom som uppstår under anticancerbehandling, inklusive läkemedels- eller tumörinducerad dyspepsi. PPI-inducerad hypoklorhydri har visat sig förändra tarmmikrobiota genom att minska dess alfa-diversitet, vilket i sin tur har associerats med minskad nytta av ICIs i flera cancertyper [17]. I daglig klinisk praxis var användningen av antibiotika inom 30 dagar från behandlingens början associerad med sämre resultat hos patienter som drabbats av olika tumörtyper och som fick ICI, vilket stöder den negativa prognostiska rollen av mikrobiota-förändrande läkemedel i denna uppsättning - ting [14]. Faktum är att PPI:s roll på ICI-aktivitet hos patienter

Fig. 2 Total överlevnad och progressionsfri överlevnad för mRCC-patienter som behandlats med nivolumab som monoterapi som andra eller tredje linjens terapi (Kohort 2) baserat på antagandet om samtidiga PPI. mRCC metastatisknjur-cellkarcinom, PPIs protonpumpshämmare

w

med olika solida tumörer har undersökts i stor utsträckning i retrospektiva serier, även om resultaten var blandade [22-27]. Anmärkningsvärt nog visade en dataanalys från enskilda deltagare från IMvigor 210 [28] och IMvigor 211 [29] studier av singelmedel atezolizumab hos 1360 patienter med urotelial karcinom att PPI-användning var associerad med sämre OS i

patienter som fick atezolizumab, men inte hos dem som fick kemoterapi, vilket tyder på en negativ effekt av PPI på utfall hos ICI-behandlade patienter med urotelial karcinom [30].

Effekten av PPI har tidigare undersökts hos patienter med metastaserande RCC som behandlats med TKI, vilket var standardvården under många år. Även i denna population verkade PPI inte påverka behandlingssvaret, även om TKI är orala läkemedel för vilka magsäckens pH spelar en avgörande roll i absorptionsprocessen [31]. I likhet med vad som observerades hos patienter med uroteliala karcinom [30], påverkade förändringar i tarmmikrobiotans sammansättning orsakade av TKI och antibiotika negativt ICI-utfall hos patienter med RCC i en retrospektiv serie [32]. Icke desto mindre har Kulkarni et al. undersökte antibiotikas och PPIs roll på utfallet av 148 och 55 patienter med icke-småcellig lungcancer respektive RCC, som fick ICI-behandling [25]. Medan antibiotikaanvändning visade sig påverka PFS, påverkade PPI-användning inte resultaten. Dessutom visade en färsk metaanalys utförd av Li och kollegor om effekten av PPI på ICI-resultat, som inkluderade fem studier för totalt 1167 cancerpatienter, ingen effekt av PPI-användning på OS eller PFS [33]. Studierna som samlades in för analysen inkluderade patienter med icke-småcellig lungcancer, melanom, RCC och andra tumörer, som presenterade kontrasterande resultat [33-38]. Trots att de inkluderar patienter med olika tumörtyper och endast en liten delmängd av patienter med RCC, är dessa resultat överensstämmande med de i den aktuella studien och stödjer våra resultat i en större population.

De främsta styrkorna i vår studie är den stora urvalsstorleken som endast består av patienter med RCC, samt kompetensnivån om RCC-maligniteter genom de inblandade onkologiska centra.

Vår studies begränsningar beror främst på dess retrospektiva karaktär. För det första gjorde vi inte en centraliserad granskning av radiologisk avbildning och histologi; Dessutom samlades inte in data om samtidig användning av andra läkemedel än PPI som kan påverka effekten av immunterapi (t.ex. antibiotika). Populationen i kohort 1 var begränsad, inklusive endast 62 patienter på grund av den relativt nyligen introducerade kombinationen nivolumab plus ipilimumab i klinisk praxis. Slutligen fanns det ingen tidigare uppskattning av provstorleken som skulle behövas för att bedöma hypotesen att PPI-användning skulle kunna förändra ICI-effektiviteten hos RCC-patienter. Baserat på dessa premisser kan avsaknaden av en signifikant effekt bara återspegla att urvalsstorleken och den statistiska styrkan inte var tillräcklig.

En annan faktor att tänka på och som bör undersökas i framtida specifika studier är effekten av förändringar i tarmmikrobiota på grund av PPI-användning på ICI-aktivitet, med tanke på de preliminära bevisen för att mikrobiotans sammansättning verkar vara en faktor som påverkar svaret till immunterapi. I detta avseende kan metagenomiska analyser ytterligare öka kunskapen om modifikationer av bakteriesammansättningen till följd av PPI-användning och deras korrelation med kliniska resultat hos patienter som behandlas med immunterapi.

5. Sammanfattning

Även om en prospektiv validering av våra resultat skulle vara önskvärd, tyder vår studie på att PPI inte verkar påverka ICI-aktivitet hos RCC-patienter, vilket överensstämmer med några av tidigare tillgängliga data. Med tanke på den omfattande användningen av dessa läkemedel för att behandla och förebygga gastrointestinala toxiciteter och sjukdomar, kan dessa resultat vara användbara i daglig klinisk praxis för kliniker som behandlar RCC-patienter med ICI.

Tilläggsinformation Onlineversionen innehåller tilläggsmaterial tillgängligt på https://doi.org/10.1007/s11523-021-00861-y.

Deklarationer

Finansiering Inga externa medel har använts vid utarbetandet av detta manus.

Intressekonflikter Veronica Mollica, Matteo Santoni, Marc R. Matrana, Umberto Basso, Ugo De Giorgi, Alessandro Rizzo, Marco Maru-

zzo, Andrea Marchetti, Matteo Rosellini, Sara Bleve, Diana Maslov,

Karine Tawagi, Ernest Philon, Zoe Blake och Francesco Massari förklarar att de inte har några intressekonflikter som kan vara relevanta för innehållet i detta manuskript.

Etiskt godkännande och samtycke till deltagande Krävs inte. Informerat samtycke krävdes inte på grund av studiens retrospektiva karaktär.

Tillgänglighet av data och material Data är tillgängliga på rimlig begäran.

Kodtillgänglighet Ej tillämpligt.

Författarbidrag Konception och design: VM, MS och FM. kol-

läsning och sammansättning av data: VM, MS och FM. Tillhandahållande av studier

material eller patienter: alla författare. Dataanalys och tolkning: MS och FM utförde dataanalysen, alla författare tolkade data.

Manuskriptskrivning: VM, MS och FM. Granskning av manuskriptutkast: alla författare. Slutligt godkännande av manuskript: alla författare. Ansvarig för

alla aspekter av verket: alla författare.