Konsolidering av cellulära minnesrepresentationer i ytlig neocortex

SAMMANFATTNING

Minneskonsolidering på systemnivå, ett nyckelbegrepp inom minnesforskning, innebär omvandling av minnen som är beroende av hippocampus för deras bildning till effektiva hippocampusoberoende former, förmodligen kodade av kortikokortikala anslutningar. Ändå är lite förstådd om karaktären hos konsoliderade neurala koder på cellulär ensemblenivå.

Minnen på systemnivå hänvisar till preferenser eller beteendemönster som en person utvecklar tidigt i livet och fördjupar med tiden. Minnet på systemnivå påverkar en persons tänkande, handlingar och beslut. Det är ett undermedvetet beteende.

Däremot hänvisar minne till en persons förmåga att återkalla och behålla information. Ett bra minne hjälper oss att lära oss färdigheter, lösa problem och nå framgång. Men för att ha utmärkt minne behöver vi stöd av systemnivåminne.

Minnet på systemnivå förbättrar vårt minne eftersom det ger oss ett ramverk för att skaffa ny kunskap. När vi lär oss nya saker brukar vi koppla dem till det vi har lärt oss tidigare. Denna koppling bildar en solid kunskapsstruktur som hjälper oss att bättre förstå och komma ihåg ny information.

Dessutom kan minne på systemnivå påverka hur vi tänker. Om vi ​​utvecklar en positiv, problemlösande attityd kommer vi att tänka tydligare och snabbare, vilket gör det lättare att behålla information och lösa problem. Om vi ​​däremot utvecklar en negativ, passiv attityd kommer vårt tänkande att bli långsamt och flummigt, vilket hindrar vårt minne och inlärningsförmåga.

Därför bör vi sträva efter att odla ett bra minne på systemnivå, vilket kommer att bidra till att förbättra vårt minne och vår framgångsfrekvens. Vi kan utveckla goda vanor genom att röra oss i en positiv riktning och göra dem förankrade i vårt dagliga liv och på så sätt bilda en positiv och proaktiv problemlösningsattityd. På så sätt kan vi bättre utnyttja minnet på systemnivå för att förbättra vårt minne och inlärningsförmåga. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche deserticola kan förbättra minnet avsevärt eftersom Cistanche deserticola är ett traditionellt kinesiskt läkemedelsmaterial som har många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av malet kött kommer från de olika aktiva ingredienserna det innehåller, inklusive syra, polysackarider, flavonoider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på olika sätt.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

Möss kräver en intakt hippocampus för ''virtuell'' rumslig inlärning och för att utveckla neokortikala representationer av motsvarande upplevelser. Vi finner att medan en ny virtuell miljö varken är inlärd eller representerad i den ytliga cortex efter allvarlig skada på hippocampus, bevaras preoperativt inlärda minnen och deras motsvarande glesa och utbredda neurala ensemblerepresentationer i kortikala lager II–III, en förutsättning. av minneskonsolidering. Dessa fynd ger ett nytt fönster för framtida studier av de cellulära mekanismerna för minneskonsolidering.

INTRODUKTION

Skador på hippocampus formation försämrar allvarligt förvärvandet av nytt, ''episodiskt'' minne.1,2 Detta fenomen kan vara relaterat till hippocampus position högst upp i hierarkin av neokortikala associationsområden, och till det faktum att antalet kortikala neuroner överstiger vida antalet anslutningar som kan stödjas av en given neuron (Schwindel & McNaughton, 2011, för granskning).3Denna anslutningsgleshet innebär att bildandet av godtyckliga associationer i realtid (särskilt långdistanser) skulle vara svårt pga. de nödvändiga synapserna mellan två godtyckligt aktiva neokortikala celler existerar sannolikt inte tidigare.

Neocortex kan övervinna detta problem genom den snabba bildandet av indirekta associationer mellan dess för närvarande aktiva neuroner, medierat av ett vanligt, top-down mönster från hippocampus. Enligt denna uppfattning genererar varje unik upplevelse ett motsvarande unikt, sparsamt mönster i hippocampus, som fungerar som ett sammanhang eller ''index''4–6 till uppsättningen av för närvarande aktiva corticalneuroner. Dessa mönster är unika för platsen och karaktären av varje upplevelse (t.ex. Leutgeb et al.7). Associativ plasticitet i återkopplingsprojektionerna från hippocampus (''index'') till motsvarande aktiva kortikala celler (''attributen') ') skulle möjliggöra efterföljande hämtning av minnesattributen.

Således, åtminstone initialt, blir minnet kodat som kopplingar mellan hippocampus och cortex, snarare än mellan kortikala celler direkt. Vissa minnen och inlärda beteenden förlorar aldrig sitt beroende en intakt hippocampus; vissa blir dock med tiden resistenta mot hippocampusskador,8 vilket tyder på att lämpliga kortiko-kortikala kopplingar, tillräckliga för att ersätta de hippocampo-kortikala, utvecklas med tiden och blir dominerande.

Denna process kan också åtfölja extraktion av struktur från minnet till cortex ''semantiska'' kunskap,9–15 som i allmänhet överlever hippocampalloss. Även om det har gjorts mycket studier av beteende- och genuttrycksdynamiken i denna minneskonsolideringsprocess, har det gjorts lite undersökningar på cellulär kodningsnivå om naturen och platsen för sådana hippocampus-oberoende minnesrepresentationer i cortex.

Nyligen genomförda studier har visat att under korsningar av en sekvens av platser (antingen verkliga eller virtuella) utvecklar kortikala neuroner, särskilt i den ytliga cortex, glesa, positionskorrelerade sekvenser av neural aktivitet, 16–19 ungefär som i hippocampus.

Hos intakta möss dyker positionskorrelerade celler upp i cortex inom några få sessioner i en ny virtuell ''miljö'', bestående av ett löpbandsbälte med bifogade ''spatiala'' signaler,20 men utvecklas dåligt hos möss med dorsal hippocampus lesioner. 16,17 Här visar vi att ytliga kortikala representationer av en preoperativt inlärd virtuell miljö bibehålls efter hippocampusskador, liksom motsvarande rumsliga minne, medan samma möss varken lär sig en postoperativ ny miljö eller representerar den som positionskorrelerade celler i den ytliga cortex.

RESULTAT

Två-foton Ca2+-avbildning användes för att registrera neural aktivitet hos möss under huvudfixerad löpning på löpbandsbälten som innehöll flera visuo-taktila signaler (Figur 1; STAR-metoder), före och efter bilaterala lesioner i den dorsala hippocampus. Djur testades på samma "bekanta" bälte före och efter hippocampallioner (eller skenoperationer). Nya bälten med olika signaluppsättningar användes för de pre- och postoperativa perioderna (lesion/sham) efter (åter)bekantskap med det "bekanta" bältet. Vi spårade neuronal aktivitet i tre neokortikala områden: retrosplenial cortex (RSC), sekundär motorisk cortex och primär somatosensorisk cortex.

Hippocampus lesionen orsakar anterograd men inte retrograd amnesi för belöningsplatser i virtuella rumsliga miljöer

Varje bälte hade en speciell virtuell plats där vattenbelöningen levererades (Figur 1C). Preoperativt uttryckte båda grupperna liknande beteende i både bekanta och nya miljöer Figur S2. De postoperativa löphastigheterna i de välkända och nya bältena var också likartade mellan sken- och lesionsgrupperna. Postoperativt gjorde sken- och lesionsgrupper ett jämförbart antal försök att slicka belöningsporten under hela experimentet (Figur 2- vänster); fördelningen av slick i den nya miljön var dock signifikant olika mellan grupperna.

För skengruppen koncentrerades en överväldigande andel slickar till belöningsplatsen i både välbekanta och nya miljöer. Samma beteende uppvisades av lesionsgruppen i den bekanta miljön; i den nya miljön slickade dock de skadade mössen mestadels utanför belöningszonen. (Bild 2-mitten, höger). Således behölls det preoperativa minnet, men inlärningen i den nya miljön var allvarligt försämrad. Detta är den avgörande egenskapen för minneskonsolideringskonceptet.

Kortikala neuroner bevarar kodning av en välbekant rumslig miljö efter hippocampallesion, men kodning av en ny miljö kan inte bildas

Vi använde relativt liberala kriterier (se STAR-metoder) för att kategorisera celler som ''rumsligt selektiva'' och för att definiera cellers ''platsfält''. Totalt sett fanns det inga skillnader mellan grupper (lesion vs sken) eller mellan miljö (F, N) i någon av de tre kortikala regionerna i andelen celler som passerade selektivitetströskeln, som totalt var cirka 40 % med dessa liberala kriterier (Figur S3A). Men för den nya miljön var celler som uppfyller selektivitetskriterierna totalt sett mycket mindre rumsligt selektiva och bildade kollektivt en mindre enhetlig populationskodning av bältet i lesionsgruppen (figur 3A och 3B). Denna skillnad var associerad med en ökning av andelen lesionsgruppceller med flera platsfält, istället för en enda (Figur S3B).

Uppkomsten av kortikal positionskodning för lager II–III kvantifierades med hjälp av mått på rumslig informationsinnehåll på en per neuronbasis21 för alla celler som passerade den rumsliga selektivitetströskeln. Viss glömning förväntades under 30-dagspausen mellan den sista pre-lesionen/skensessionen och de första postoperativa sessionerna. Det förekom faktiskt en tidsberoende försämring (glömning) av rumslig informationsinnehåll i den välbekanta miljön ; dock återhämtade sig det välbekanta minnet under sessioner i både lesions- och skenmöss, utan någon skillnad mellan grupperna (Figur 3C-överst). De skenmöss visade normalt förvärv av den kortikala representationen av den nya miljön (bälte 3); dock visade lesionsgruppen mycket lite rumslig information i den nya miljön i RSC (Figur 3C-nederst). I alla kortikala regioner var neuronernas rumsliga informationsinnehåll liknande mellan sken och lesion för den välbekanta miljön, medan denna kvantitet reducerades signifikant i lesionsgruppen för den nya miljön (figurerna 3D och 3E).

Vi kvantifierade tillförlitligheten av rumslig kodning på populationsnivå genom att beräkna felet för varv-för-varv-avkodning, med hjälp av en Bayesiansk avkodare (STAR-metoder). Under den postoperativa fasen indikerar fördelningen av avkodad position som en funktion av djurets plats att avkodaren från lesionsgruppen i den nya miljön ger en mindre exakt uppskattning av positionen (Figur 4A). Det fanns en betydande ökning (2 x) i avkodningsfel i den nya miljön i alla tre kortikala regioner, i lesionsgruppen, men inte i skengruppen, och ingen i den välbekanta miljön i någon grupp (Figur 4B).

DISKUSSION

Sammantaget, medan hippocampusskador allvarligt försämrade uppkomsten av positionskorrelerade celler som representerade en ny virtuell miljö, och på liknande sätt försämrade rumslig inlärning i det nya sammanhanget, besparades representationen av en preoperativt exponerad bekant miljö och minnet för belöningsplatsen i den miljön. . Skadade möss rumsligt selektiva skjutaktivitet i den nya miljön var partisk mot skjutning i närheten av de framträdande signalerna. Icke-selektiva eller svagt selektiva svar på de framträdande ledtrådarna var vanliga i de skadade mössen i de nya miljöerna, vilket gav upphov till flera "plats"-fält, vilket kan ha bidragit till det högre rumsliga avkodningsfelet.

Lesionerna själva skadade 50% eller mer av den dorsala hippocampus, men lämnade den ventrala hippocampus i stort sett intakt (Figur 1E). Därför kan vi inte dra slutsatsen att det bevarade minnet var helt oberoende av hippocampus utflöde22 även om många studier visar att det är den dorsala hippocampus som är övervägande nödvändig för rumslig inlärning23,24 och vars produktion är fokuserad på retrosplenial cortex.25–28 Båda grupperna uppvisade en nedgång i den rumsliga inställningen för den välbekanta miljön under 30-dagarsintervallet mellan det sista försöket före lesion/skenförsök och det första försöket efter lesion/sken. Huruvida detta berodde på att tiden bara gått eller det kirurgiska ingreppet (t.ex. anestesi) är okänt; emellertid indikerar denna dynamik att ett spår av den tidigare kodningen bevarades, medan ny kodning försämrades. En möjlig förklaring till nedgången i den rumsliga inställningen under de 30 dagarna är att den intakta hippocampusen möjliggör bildandet av nya synaptiska kopplingar i cortex som kan förlora effektivitet med tiden men fysiskt kvarstår så att de kan återpotenteras vid återexponering för bekant miljö.

En annan förklaring är att kodningen är bevarad i djupare lager av cortex, som inte var tillgängliga för avbildning i dessa studier. Det är välkänt att återexponering för en bekant miljö inte är väsentliga tidigare konsolideringsprocesser för att inträffa; de kan också hända under ''offline''-perioder som långsam sömn.4 Emellertid kan hämtning av konsoliderade processer kräva återexponering i frånvaro av hippocampus.

Sammantaget visar de nuvarande resultaten att en intakt hippocampus gör det möjligt för den ytliga cortex att utveckla glesa, selektiva representationer av upplevelsen av att vara på särskilda platser under ett särskilt beteende- och sensoriskt sammanhang och att dessa framväxande neurala koder kvarstår efter hippocampus skada tillräckligt för att förhindra ny inlärning vid neurala och beteendemässiga nivåer under liknande förhållanden. Dessa fynd ger en ny ram för att studera de cellulära och molekylära grunderna för långsiktigt, hippocampus-oberoende minne.

Studiens begränsningar

Med tanke på den begränsade provstorleken kunde endast ett enda kortikalt område av tre intressanta regioner bedömas med rimlig statistisk styrka under exponerings-/återexponeringsfaserna av experimenten, under på varandra följande inspelningsdagar. Vi valde retrosplenial cortex med hänsyn till det faktum att den får direktprojektioner från dorsala hippocampus.25–28 Vi observerade att efter hippocampus lesion, återvinns neuronalrepresentation av en välbekant miljö i retrosplenial cortex gradvis med upprepade exponeringar. Detta utesluter dock inte det faktum att andra kortikala områden kan återhämta sig i en snabbare takt. Dessutom kan utbyten mellan distribuerade regioner bidra till denna återhämtning, vilket inte kan fastställas om inte två eller flera regioner utvärderas samtidigt. Hur spatial minnesspår bevaras och ''återpotentieras'' över olika kortikala områden, efter förlust av hippocampus, återstår därför att fastställa.

TACK

Vi tackar Dr. M. Mohajerani för övervakningen/administrationen av mikroskopet och djuruppfödningsanläggningarna, Jennifer Tarnowsky för logistikstöd, Valerie Lapointe och Karim Ali för teknisk support, och WestGrid och Compute Canada för IT-stöd. BLM erkänner finansiering från NIH Research ProjectGrant Program (R01) [nr. NS121764], Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) [nr. HR0011-18-2-0021], Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC) [nr. 1631465], och Canadian Institutes of Health Research (CIHR) [nr. PJT 156040]. HC stöds av Canada Graduate Scholarships for Doctoral Program (NSERC CGS-D).

FÖRFATTARBIDRAG

IME och BLM konceptualiserade experimentet. IME och ARN genomförde experimenten och samlade in data. IME, HC och BLM analyserade och tolkade data. IME, HC och BLM skrev manuskriptet, som alla författare hjälpte till att revidera.

INTRESSEFÖRKLARING

Författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

REFERENSER

1. Scoville, WB och Milner, B. (1957). Förlust av det senaste minnet efter bilaterala hippocampusskador. J. Neurol. Neurosurg.Psychiatry 20, 11–21.https://doi.org/10.1136/jnnp.20.1.11.

2. Yonelinas, AP, Kroll, NEA, Quamme, JR, Lazzara, MM, Sauve', MJ, Widaman, KF och Knight, RT (2002). Effekter av omfattande tinninglobsskador eller mildhypoxi på minne och förtrogenhet. Nat.Neurosci. 5, 1236-1241.https://doi.org/10.1038/nn961.

3. Schwindel, CD och McNaughton, BL (2011). Hippocampus-kortikala interaktioner och dynamiken i minnesspåraktivering. Prog. Brain Res. 193, 163–177.https://doi.org/10.1016/B978-0-444-53839-0.00011-9.

4. McNaughton, BL (2010). Kortikala hierarkier, sömn och utvinning av kunskap från minnet. Artif. Intell. 174 205–214.https://doi.org/10.1016/j.artint.2009.11.013.

5. Teyler, TJ och DiScenna, P. (1986). Hippocampus minnesindexeringsteori.Behav. Neurosci. 100, 147–154. https://doi.org/10.1037/0735-7044.100.2.147.6. Teyler, TJ och Rudy, JW (2007). Thehippocampal indexering teori och episodicmemory: uppdatering av index. Hippocampus 17, 1158–1169.https://doi.org/10.1002/hipo.20350.

7. Leutgeb, S., Leutgeb, JK, Barnes, CA, Moser, EI, McNaughton, BL och Moser, M.-B. (2005). Oberoende koder för rumsligt och episodiskt minne i hippocampalneuronala ensembler. Science 309, 619–623.https://doi.org/10.1126/science.1114037.

8. Sutherland, RJ och Lehmann, H. (2011). Alternativa föreställningar om minneskonsolidering och hippocampus roll på systemnivå hos gnagare. Curr. Opin. Neurobiol. 21, 446–451.https://doi.org/10.1016/j.conb.2011.04.007.

9. Frankland, PW och Bontempi, B. (2005). Organisationen av nyare och avlägsna minnen.Nat. Rev. Neurosci. 6, 119–130. https://doi.org/10.1038/nrn1607.10. Marr, D. (1970). En teori för cerebralneocortex. Proc. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 176,161–234.

For more information:1950477648nn@gmail.com