Kan polyfenoler verkligen vara en bra strålskyddsstrategi?

För mer information, vänligen kontaktatina.xiang@wecistanchecom

Abstrakt: För närvarande är strålbehandling en av de mest effektiva strategierna för att behandla cancer. Skadlig toxicitet mot normala celler indikerar emellertid behovet av att selektivt skydda dem. Reaktiva syre- och kvävearter förstärkerjoniserande strålningcytotoxicitet och föreningar som kan avlägsna dessa arter eller förbättra antioxidantenzymer (t.ex. superoxiddismutas, katalas och glutationperoxidas) bör undersökas ordentligt. Antioxidanta växtbaserade föreningar, som t.exfenolerochpolyfenoler, skulle kunna representera ett värdefullt alternativ till syntetiska föreningar för användning som radioskyddande medel. Faktum är att deras dosberoende antioxidant/pro-oxidant effektivitet skulle kunna ge en hög grad av skydd för normala vävnader, med lite eller inget skydd för tumörceller. Denna översikt ger en uppdatering av den aktuella vetenskapliga kunskapen om polyfenoler i rena former eller iväxtextraktmed goda bevis om deras möjliga radiomodulerande verkan. Faktum är att, med några få undantag, hittills härrör de fragmentariska data som finns tillgängliga mestadels från in vitro-studier, som inte finner tröst i prekliniska och/eller kliniska studier. Tvärtom, när prekliniska studier rapporteras, särskilt när det gäller bioaktiviteten hos ett växtextrakt, tas inte hänsyn till dess kemiska sammansättning, vilket undviker all standardisering och äventyrar datareproducerbarheten.

Nyckelord: joniserande strålning; strålskydd; polyfenoler; flavonoider; växtextrakt

Klicka för att lära dig mer om flavonoidprodukter

1. Introduktion

Livet på jorden har utvecklats i närvaro av kontinuerlig exponering förjoniserande strålning (IR), vars verkningssätt på biomolekylär nivå är unikt bland alla kända mutagena och cancerframkallande ämnen [l]. Detta beror på det märkliga mönstret av energiavsättning som åtföljer IR-absorption på mikro- och nanometerskala [2], som i sig är icke-homogena, vilket resulterar i antingen isolerade eller mycket klustrade joniseringshändelser. Som en konsekvens kan de generera en uppsjö av DNA-lesioner av varierande svårighetsgrad, allt från basskador och molekylära tvärbindningar till de mest skadliga enkel- och dubbelsträngsbrotten (SSB respektive DSB)[3]. I själva verket har cellulärt DNA alltid betraktats som målet för valet av biologisk IR-verkan eftersom det finns i en enda kopia, och därför kan alla opåverkade eller felaktigt reparerade skador ha relevanta konsekvenser, vilket påverkar genomets integritet och stabilitet i den exponerade cellulära avkomman. Faktum är att, på grund av den allestädes närvarande naturen av IR-exponering, har cellulära system utvecklat välorganiserade DNA-reparationsmolekylära vägar, högt specialiserade och differentierade för att hantera flera klasser eller IR-inducerade lesioner, maskiner är gemensamt känd som DNA-skaderespons (DDR) )[3]Reparationsförmågan beror på den stora mängden initialt inducerad DNA-skada, som är en funktion av den absorberade stråldosen, men också av strålningskvaliteten, dvs joniseringstätheten längs strålningsspår.

Naturligt förekommande bakgrundsstrålning är uppenbarligen inte den enda källan till mänsklig exponering för IR[4]. Ungefär samtidigt som ljuset kastades över lagarna som styr processen för naturliga radioaktiva sönderfall, blev det uppenbart att IR kunde genereras på konstgjord väg. Den inverkan som upptäckten av röntgenstrålning av Wilhelm Conrad Roentgen 1895 har haft på många aspekter av människors hälsa återklangar fortfarande nuförtiden, eftersom IR används i stor utsträckning både vid diagnos och behandling av sjukdomar [5]. När det gäller den terapeutiska användningen av IR, utnyttjas samma DNA-skadande verkan av IR som klassificerar det som en fara för människors hälsa genom dess förmåga att utrota cancerceller genom strålbehandling. Mycket är känt om hur IR åstadkommer sina biologiska effekter tack vare omfattande radiobiologisk forskning som har avslöjat grundläggande mekanismer. För detta ändamål är det användbart att klassificera IR som indirekt och direkt, baserat på hur energi frigörs i den (biologiska) materien. Fotoner, såsom röntgenstrålar och -strålar, och neutroner verkar indirekt, vilket kräver en tvåstegsåtgärd innan de orsakar någon potentiellt biologiskt relevant skada. Faktum är att fotoner interagerar med de atomskal-innehållande elektronerna och genererar därigenom sekundära snabbrörliga elektroner, som i sin tur orsakar ytterligare jonisering, med emission av långsammare elektroner; neutroner interagerar med kärnorna i det genomkorsade materialet, vilket ger upphov till laddade partiklar som protoner och tyngre kärnor [5]. Laddade partiklar förlorar istället energi direkt genom Coulomb-interaktioner, och producerar de ovan nämnda joniserande spåren tillsammans med deras penetrationsdjup [5]. Biologiska effekter relaterade till IR, oavsett om de orsakas av direkt eller indirekt strålning, klassificeras också i direkta och indirekta. I det första fallet bildas kemisk förändring av biomolekyler under det fysikalisk-kemiska stadiet som temporärt föregår det faktiska biologiska stadiet. Istället är de indirekta när de är resultatet av strålningsprodukter, såsom fria radikaler som genereras av vattenradiolys. Indirekt genererad DNA-skada är den enda formen av skada vars mängd kan moduleras av samtidiga medel, såsom antioxidantföreningar. Faktum är att när joniserande strålning passerar genom vatten, leder det till ett antal joniska och exciterade tillstånd som ytterligare sönderdelas eller rekombinerar för att ge hydratiserade elektroner (e-ag) och reaktiva ämnen, inklusive väteradikal (H"), hydroxylradikal (OH) "), väteperoxid (H2O2), syre (O2), väte (H2) och hydroperoxylradikal (HO2") (Figur 1) [6].

DNA DSB anses allmänt vara den mest skadliga IR-inducerade lesionen [7]. DDR kan leda till aktivering av cellcykelkontrollpunkt, därav cellcykelfördröjning/arrest, i ett försök att öka tiden för reparation. Oavsett vilken mekanism cellen använder, kan icke-/felreparerade DSB:er leda till celldöd genom flera vägar (t.ex. mitotiskt misslyckande, apoptos), som vanligtvis uppstår vid första mitos efter bestrålning eller efter några cellcykler från exponering. Detta är syftet med kurativ strålbehandling. Felaktig återställning av DBS kan emellertid resultera i omarrangemang av genetiskt material (t.ex. kromosomavvikelser, mikrokärnor), som, om de överförs genom celldelning, kan orsaka sena effekter, vilket leder till generaliserad genomisk instabilitet och därmed till en ökning i risk för malign transformation [8].

Konventionell strålbehandling med högenergifoton- eller elektronstrålar är en stöttepelare i modern cancerbehandling, med uppskattningsvis 50 procent av cancerpatienterna som får den ensam eller i kombination med andra modaliteter över hela världen [9]. Även om flera förbättringar har uppnåtts i dosavgivningsnoggrannheten, förblir minskningen av icke-cancerös normal vävnadstoxicitet av avgörande betydelse på grund av den ovan nämnda sekundära cancerrisken som påverkar de oundvikligen exponerade normala vävnaderna och/eller organen i riskzonen. Eftersom fotoner huvudsakligen kännetecknas av det indirekta verkningssättet, kan mängden skador de producerar under det fysiska skedet moduleras under det kemiska skedet före skadefixering och före uppkomsten av den biologiskt drivna DDR. Därför kan modifierare/skyddare användas för att selektivt gynna normala vävnader, vilket ger ytterligare minimal toxicitet [10]. I detta sammanhang har flera föreningar beskrivits, men endast amifostin, S-fosfoderivatet av 2-[(3-aminopropyl)aminoletantiol, är godkänt som ett kliniskt strålskydd [11]. Andra tiolinnehållande föreningar, utöver nitrox-ider med superoxiddismutas (SOD)-liknande aktivitet, hormonanaloger, antibiotika och fytokemikalier, har undersökts som radioprotektorer, medan immunmodulatorer, probiotika, statiner utforskas som mildrande medel [12]. Specialiserade naturliga föreningar spelar en nyckelroll i preklinisk och klinisk forskning, tack vare deras antioxidant- och antiinflammatoriska effekt som identifierar dem som lovande medel inom området för strålskydd och strålreducering.

2. Strålskydd: Ett värdefullt tillvägagångssätt för att motverka strålningsexponering

Även om strålbehandling är en av de mest effektiva strategierna för att behandla cancer, är det normala vävnadssvaret den begränsande faktorn för den totala dosen som säkert kan administreras för att uppnå lokal kontroll av tumören, vilket minskar chanserna att bota, medan akuta och kroniska toxiciteter kan leda till en allmänt dålig patients livskvalitet. Därför hävdas ett akut behov av att skydda normala celler aktivt. I detta sammanhang pågår tekniska förbättringar av IR-leverans och noggrannhet, medan radiomodulerande medel anses vara ett värdefullt alternativ för att minska toxiciteten för normala vävnader. Detta är inte en framväxande fråga så mycket att IR-forskningsprogrammet vid National Cancer Institute klassificerade medel med IR-skyddande egenskaper i tre kategorier enligt administreringstidpunkten: (a) skydd, (b) lindrande och (c) terapeutiskt agenter [13]. På liknande sätt har Europeiska kommissionen ägnat och fortsätter att ägna stor uppmärksamhet åt strålskydd, och i allmänhet behandlar nya forskningsrön med potentiella politiska och/eller reglerande konsekvenser [14].

Radioprotektorer och radiodämpare är värdefulla modulatorer. Deras leverans föregår eller sker samtidigt med strålningsadministreringen och är snabb för att minska eller förbättra normal vävnadstoxicitet. De senare kan dra fördel av terapeutiska föreningar, när en negativ effekt är etablerad, som efter bestrålning verkar som palliation eller stöd [15].

Alla dessa föreningar behöver dela några funktionella egenskaper såsom förmågan att avbryta eller bromsa överproduktionen av reaktiva arter, vilket kan vidmakthålla IR-skadan som påverkar olika cellaktiviteter och signalvägar på obestämd tid. Faktum är att reaktiva syre- och kvävearter förstärker IR-cytotoxicitet. Att motverka uppkomsten av oxidativ stresstillstånd förhindrar strukturell och funktionell störning av nukleinsyror, proteiner och lipider, och en serie processer (t.ex. mitokondriell depolarisering), som irreversibelt leder till celldöd [16]. IR-inducerad genomisk instabilitet är det huvudsakliga målet att omfatta, eftersom mutationer, genamplifiering och andra cytogenetiska omarrangemang också kan vara efter den initiala förolämpningen [17]. Celler reagerar adaptivt på IR genom att aktivera Nrf2-ARE-antioxidantförsvaret |18[ som består av enzymatiska och icke-enzymatiska föreningar och kan gynna radioprotektorer i syfte att undvika fria radikaler, ta bort IR-inducerade giftiga ämnen , och totalt sett intensifiera reparations- och återhämtningsprocesserna [19]. Således bör föreningar som kan avlägsna dessa arter eller förbättra antioxidantenzymer (t.ex. superoxiddismutas, katalas och glutationperoxidas) undersökas ordentligt. I detta sammanhang skyddar tioler, tack vare sin förmåga att rensa upp hydroxylradikal, DNA, som, mestadels under hypoxiska tillstånd, tillhandahåller skadliga DNA-radikaler, sannolikt ansvariga för dödlighet av strålning [10]. Dessutom observeras tioler för att förhindra oxidation av membranfosfolipider och för att modulera cellåterhämtning och stressreaktioner. Cystein och cysteamin är sulfhydrylaminer och andra aminotiolanaloger/-derivat verkade vara strålskyddande, men deras biverkningar avrådde från klinisk användning, med undantag för aminotiolamifostin (WR-2721)[10]. Bland de djupt studerade arterna är nitroxider också av stort intresse tack vare deras redoxcykelförmåga med en elektron. I synnerhet, som en pleiotrop intracellulär antioxidant, observerades tempol för att minska förekomsten av strålningsinducerade andra maligniteter [20]. Tempel(4-hydroxi-2,2,6,6-tetrametylpiperidin-N-oxyl) visade sig faktiskt också fungera som en SOD-härmare, medan de radioskyddande egenskaperna hos SOD-isoformerna( Cu, Zn SOD, Mn-SOD och extracellulär SOD) framhävs som användbara medel för deras O,-·-fångande effektivitet i cytosolen, mitokondrierna respektive det extracellulära utrymmet och deras katalyserade dismutation till H2O2 och O. Andra kategorier av ett radioskyddande medel är cytokiner och tillväxtfaktorer, inklusive IL-1, TNF-, G-CSF, GM-CSE och erytropoietin, och angiotensinomvandlande enzymhämmare (Figur 2). Dessa sistnämnda föreningar, som rutinmässigt ordinerats för hypertonibehandling, observerades för att lindra strålningsbiverkningar i njure, lunga och hjärna och störa TGF-vägen, vilket skulle kunna bidra till strålningsinducerad fibros [10]. Bland dessa medel godkändes palifermin, en rekombinant N-terminal trunkerad form av keratinocyttillväxtfaktor, först för behandling av oral mukosit inducerad av kemo- och strålbehandling [21]. Hämmare av PUMA (p53 Up-regulated Modulator of Apoptosis) och strålningsinducerad apoptos undersöktes också. PUMA-hämmare (PUMAi) är designade för att hämma PUMA-beroende och strålningsinducerad apoptos och för att undvika eller lindra tarmskador och apoptos inducerad av inflammatoriska cytokiner, ROS (reaktiva syrearter) eller cancerterapi [22].

Naturliga antioxidanter finner också ett växande intresse. Vitaminer (A, C och E), L-selenometionin, N-acetylcystein, glutation och koenzym Q-10 föreslås vara effektiva mot strålningsskador [23], medan flera fytokemikalier i kosten verkade fungera som strålskyddsmedel för normala celler och radiosensibilisatorer för tumörceller i ett fascinerande scenario. Melatonin, som utsöndras av tallkottkörteln i hjärnan, från lymfocyter, näthinnan och mag-tarmsystemet, är en av de mest studerade naturligt förekommande föreningarna. Det rensar direkt ROS-arter, hämmar ROS-bildande enzymer och aktiverar DNA-reparationsenzymer [24].

Bristen på skadlig toxicitet, tillsammans med deras märkbara antioxidant- och immunstimulerande aktiviteter, gör specialiserade metaboliter från växter till en oändlig reservoar av radioskyddande föreningar.Polyfenoler, genom sin inneboende antioxidantförmåga, kan de minska inflammation, skydda både immun- och hematopoetiska system och bevara DNA. Särskilt,flavonoider, såsom rutin och baicalein, isoflavonoiden genistein och stilbenresveratrol, representerar föreningar strikt relaterade till en biosyntetisk synvinkel och är lovande strålskyddande kandidater. Den dåliga biotillgängligheten av dessa substanser uppmuntrar nya administreringsformer och fytokemisk forskning för upptäckten av nya föreningar från hoppfulla växtextrakt. En uppdatering av de radioskyddande naturliga molekylerna och en undersökning av växtextrakten berikade med dessa beståndsdelar ges nedan.

3. Fenoler och polyfenoler: Är de en värdefull strålskyddsstrategi?

Syntetiska föreningars misslyckande som effektiva strålskyddsmedel gjorde det möjligt för forskare att fokusera på naturliga ämnen och deras strålskyddande effekt, och flera botaniska ämnen, som kan vara billigare än syntetiska, har screenats för deras strålskyddande aktivitet [25].

Rengöring av fria radikaler, anti-inflammation, underlättande av reparationsaktivitet, regenerering av hematopoetiska celler, är de huvudsakliga mekanismerna som kan tillskrivas naturliga radioprotektorer (Figur 2). I synnerhet eftersom de flesta av IR-skadorna i den konventionella strålbehandlingsmiljön uppstår från interaktionen av IR-inducerade fria radikaler med biomolekyler, kan naturliga ämnen, såsom curcumin, klorogensyror och olika flavonoider, förstöra fria radikaler eller förhindra deras bildning, skulle kunna fungera som strålskydd [26]. Således verkade användningen av radioprotektorer för att skydda normal vävnad och av radiosensibilisator för att öka cancervävnadssvaret vara innovativt maximerad i ett toxicitetsfritt nutraceutiskt tillvägagångssätt baserat på polyfenoler. Dessa naturliga föreningar sammanfattar konceptet med ett idealiskt skydd, eftersom de, baserat på deras dosberoende antioxidant/pro-oxidant effektivitet, skulle kunna ge en hög grad av skydd för normala vävnader, med lite eller inget skydd för tumörceller. Dessutom har växtbaserade polyfenoler fått stor uppmärksamhet i den långvariga jakten på i sig självt lågtoxiska radiosensibiliserande läkemedel. Den attraktiva dubbelkantade potentialen hos rena polyfenoler eller polyfenolberikade extrakt gav goda bevis på deras möjliga radiomodulerande verkan, och polyfenolens dubbla förmåga att fungera som både strålsensibiliserande och strålskyddande medel skulle utan tvekan ha preklinisk betydelse, och mer allmänt, ha en betydande inverkan på prognosen för tumörer som är motståndskraftiga mot strålbehandling.

3.1. Flavonoider: Det tveeggade svärdet i strålskydd

Under de senaste tjugo åren har intresset för strålskyddflavonoiderär pågående. Dessa växtmetaboliter, vanligen biosyntetiserade som försvarsföreningar mot UV-strålning och andra miljöpåfrestningar genom chalkonprekursorer, kännetecknas strukturellt av ett 15-kolskelett, bestående av två bensenringar (A och B) kopplade genom heterocyklisk pyron C -ringatomer. En hög grad av hydroxylering, substitution och polymerisation finns i flavonoidklassen, som består av sju underklasser: flavanoner, dihydroflavonoler, flavonoler, flavoner, flavandioler, antocyaniner och katekiner (Figur 3). Isoflavonoider från en väl separerad flavonoidunderklass, eftersom dessa föreningar visade en strukturell variant där den B-aromatiska ringen är belägen vid C3-kol (Figur 3)[27l Undersökningar som syftade till att utforska strukturella egenskaper involverade i strålskydd visade att vissa flavonoidföreningar (främst de som delar ketogruppen konjugerad till aromatiska ringar) kan vara giltiga medel eftersom skyddet är relaterat till deras förmåga att hämma energiöverföringsprocesser och att stabilisera redoxprocesser i bestrålade celler [28].

Flavonoler visade sig vara de mest värdefulla föreningarna, även om glykosylering på C-3-kol påverkar reaktiviteten, baserat på den sackaridiska delens identitet. Faktum är att det observerades att flavonolglukosider minskar i reaktivitet när sockret bildar två intramolekylära H-bindningar. Dessutom, baserat på aglykonsubstitution, finns fler fenoliska funktioner, mer föreningen är aktiv[28]. Bland flavonolföreningar undersöks rutin (3,3'4',5,7-pentahydroxiflavon-3-rhamnoglukosid; figur 4), rikligt förekommande i passionsblommor, bovete, te och äpple, brett för sin strålskyddande verkan . Cellkulturanalysdata framhävde dess förmåga att skydda från strålningsinducerad oxidativ DNA-skada i celler (t.ex. V79).

Rutin dagligt tillskott, såväl som dess aglykon, nämligen quercetin, minskade frekvensen av mikrokärnförsedda retikulocyter i det perifera blodet hos bestrålade möss. Genom att kombinera podofyllotoxin och rutin i G-003-formulering fann man ett betydande skydd av mössens hematopoetiska, gastrointestinala och andningsorgan mot dödlig stråldos [29-31]. Monoglukosylrutinet, ad hoc semi-syntetiserat för att övervinna quercetin och rutin olöslighet i vattenhaltiga medier, visade sig vara effektivt mot CHO10B2-celler, vilket kunde öka överlevnaden av IR-behandlade celler vid doser större än 2 Gy [32]. Faktum är att in vitro-analysen av DNA-dubbelsträngsbrott, utförd på olika flavonoidaglykoner och glykosider, visade att även om quercetinderivat minskade DNA-dubbelsträngsbrott vid en koncentration lika med 10 μM, kan de låga biotillgängligheten påverka deras effektivitet in vivo [33].

Skydd mot DNA-skador i y-bestrålade vita blodkroppar 【34】, leukocyter 【35】 konstaterades också för quercetin och dess berikade naturliga matrispropolis, så mycket att ytterligare undersökningar i djurmodeller utfördes. I synnerhet påvisades den skyddande effekten av ett vattenhaltigt propolisextrakt mot intestinal strålningsskada även hos råttor som exponerades för en y-strålningsdos på 8 Gy, som kan inducera tarmslemhinna [36], medan en propolis metanolfraktion, med högt innehåll i båda enklafenolerochflavonoider, sänkt total proteinkarbonylhalt i UV-behandlade HaCat-celler [37].

Den strålskyddande effekten av flavoner, såsom apigenin och baicalein, undersöktes också djupt (Figur 5). Apigenin, brett distribuerat i bladen och stjälkarna av kostgrönsaker och frukter, inducerade dosberoende mikrokärnor i humana lymfocyter behandlade in vitro, vilket även undertryckte negativa effekter av joniserande strålning [38]. Föreningen verkade utöva en immunstimulerande effekt in vivo, vilket således mildrade strålningsinducerade hematologiska förändringar. Detta resultat kan bero på dess förmåga att utlösa den endogena antioxidantstatusen [39]. Nyligen har apigenin, intraperitonealt administrerat i en dosnivå lika med 15 mg/kg kroppsvikt, visat sig bromsa strålningsinducerad gastrointestinal skada hos helkroppsbestrålade schweiziska albinomöss. I synnerhet verkade restaureringen av intestinal krypt-villus-arkitektur ske efter förbehandling av apigenin, såväl som hämningen av den strålningsinducerade aktiveringen av NF-kB-uttryck i mag-tarmvävnaden [40].

Naringin, en flavanon-7-O-glykosid från citrusarter, visade också en hämmande effekt mot IR-inducerad inflammation. NF-kB-dämpningen definierade förändringen av pro-inflammatoriska faktorer. Dessutom förstärkte naringin de intracellulära försvarsmekanismerna genom bevarandet av endogena antioxidanter [41]. Den oxidativa stresshämmande aktiviteten var också kopplad till frisättningen av inflammatoriska cytokiner genom att inducera Nrf2-aktivering, en vanlig egenskap hos andra flavonoidföreningar, såsom naringenin och epigallocatechin-3-O-gallat(Figur 6)[42]. När det gäller flavonföreningar framkallade dessutom baicalein (5,6,7-trihydroxiflavon), ursprungligen isolerat från de torkade rötterna av Scutellaria baicalensis och Scutellaria lateriflora, pleiotrop aktivitet som gjorde det möjligt för det att skydda musmjältlymfocyter mot IR-inducerad celldöd genom sin förmåga att undertrycka MKP3 och aktivera ERK. Detta är i linje med minskningen av strålningsinducerad hematopoetisk skada [43]. Nyligen har baicalein, administrerat intraperitonealt med 100 mg/kg i C57BL/6J-möss, ombalanserat IR-förändrad tarmmikrobiella sammansättning, vilket förbättrar tarmstrukturen. Det nedreglerade uttrycket av pro-apoptotiska proteiner (t.ex. p53, kaspas-3, kaspas-8 och Bax), och återställde också IR-inducerad hematopoetisk dysfunktion [44]. Baicalein rapporterades som ett potent strålskydd vid koncentrationen 5-50 μM 【45】 och påverkar det NF-kB-medierade inflammatoriska svaret [46.

Växande bevis tyder på den potentiella fördelen med flavanoler av grönt te. Tidiga studier stödde hypotesen om antigenotoxisk effekt i humana lymfocyter [47] och det övergripande förebyggandet mot DNA-skada orsakad av ultraviolett strålning [48].

Epigallocatechin-3-O-gallat (Figur 6), den huvudsakliga polyfenolen i grönt te, är av stort intresse, på grund av dess antioxidantaktivitet och effektivitet för att lindra många oxidativ stressrelaterade sjukdomar. Det främjade Nrf2-beroende strålskyddande effekter och Nrf2-signalering, i sin tur, och visade sig undertrycka IR-inducerad apoptos och ferroptos, vilket förbättrade tarmskada inducerad av total kroppsbestrålning i C57 BL/6J-möss av hankön [49]. Strålskyddet av EGCG studerades genom en modell av oxidativ skada i 60Coy-strålningsmöss, och insamlade data visade föreningens förmåga att öka aktiviteten hos enzymatiska antioxidanter, såsom superoxiddismutas och glutationperoxidas, såväl som glutationnivåer [50] .

Sojaisoflavoner mildrar kärlskador och inflammation relaterad till strålbehandling av lungcancer [51]. Genistein, en huvudsaklig sojaisoflavon med fytoöstrogenaktivitet, har dubbelverkan vid strålbehandling; för det första kan det skydda L-02-celler mot strålningsskador via hämning av apoptos, lindring av DNA-skada och kromosomavvikelse, nedreglering av GRP78 och uppreglering av HERP, HUS1 och hHR23A vid låg koncentration (1,5) μM). För det andra, vid hög koncentration (20 μM) indikerar radiosensibiliserande egenskaper genom främjande av apoptos och kromosomavvikelse, försämring av DNA-reparation, uppreglering av GRP78 och nedreglering av HUS1, SIRT1, RAD17, RAD51 och RNF8 [ 52]. Nyligen observerades det faktiskt att genistein kan öka strålkänsligheten hos hepatoblastomceller genom att inducera G2/M-stopp och apoptos [53]. Administrering av genistein visade också ge skydd mot akut strålningsskada vid icke-toxiska doser [54]. Flera bevis understryker genisteininducerat strålskydd för den hematopoetiska akuta strålningsskadan, och föreningens förmåga att fungera som en selektiv östrogenreceptoragonist undersöktes också, eftersom den är involverad i dess strålskyddande verkningsmekanism [55]. Uppregleringen av ER- och FOXL-2 av genistein, med tillhörande nedreglering av TGF-uttryck, antyddes också för att vända strålbehandlingsinducerad för tidig ovariesvikt [56]. Sojaisoflavoner är överlag benägna att modifiera kliniska svar på RT, och verkar både med strålsensibiliserande och strålskyddande effekter. I prekliniska ortotopiska modeller av prostatacancer, njurcellscancer och icke-småcellig lungcancer, observerades det att sojaisoflavoner riktade sig mot signalering överlevnadsvägar strålningsuppreglerade, såsom DNA-reparation och transkriptionsfaktorer, som slutligen driver cancerceller ihjäl [57 ].

Intresset för flavonoider som radiomodulatorer ledde också till screening av egenskaperna hos semisyntetiska läkemedel, såsom flavopiridol (Figur 5). Denna förening, även känd som alvo-cidib, är ett flavonderivat som utvecklats av Sanofi-Aventis, baserat på en flavonoid som härrör från den indiska inhemska växten Dysoxylum binectariferum. Flavopiridol, strukturellt baserad på flavonoid (2-klorofenyl-4-on) och en alkaloid-(1-metylpiperazin)-del, är en CDK-hämmare som uppvisade potent hämning av CDK1,2, 4, 6 ,7 och 9. Det observerades att föreningen verkar för att hämma och/eller reparera subletala skador såväl som reparation av DNA-dubbelsträngsbrott följt av strålbehandling i maligna tumörer. Det kan faktiskt förstärka den cytotoxiska effekten av strålning i radioresistenta tumörceller genom p53-dysfunktion eller Bcl-2-överuttryck [58].

Att minska de skadliga effekterna av UV-strålning är en viktig fråga att arbeta med, eftersom UVB (290-320 nm) kan förstöra hudens integritet och orsaka epidermal cellapoptos, vilket potentiellt till och med kan leda till hudcancer. Därför måste radioskyddande föreningar utforskas och antocyaniner verkade vara värdefulla kandidater. Speciellt den skyddande effekten av cyanidin-3-O-glukosid mot UVB-inducerad skada, en av de skadliga faktorerna för mänsklig hud, på mänskliga HaCa-keratinocyter. Antocyanin kunde minska intracellulärt reaktiva syrearter, såväl som fosfo-p53 och fosfo-ATM/ATR-nivåer, och uttrycket av anti-apoptotiskt protein B-cellslymfom 2 [59]. Det visades faktiskt också att cyanidin-3-O-glukosid undertryckte COX-2-uttryck genom interaktion med MAPK och Akt-signalvägarna [60]. Överskott av ultraviolett (UV) strålning orsakar många former av hudskador. Inkapslingen av cyanidin-3-O-glukosid i kitosananopartiklar gav bevis för effektiviteten av formuleringen för att effektivt minska UVB-inducerad epidermal skada genom den p53-medierade apoptossignalvägen [61].

3.2.Andra fenoler och polyfenoler med strålskyddande effekt

Icke-flavonoidföreningar analyserades också i ren form eller i en blandning. Enkla fenoler, såsom vanillin, screenades för sin strålskyddande aktivitet.

Föreningen 4-hydroxi-3-metoxibensaldehyd, mer känd som vanillin, allmänt använd som smakämne för livsmedel, har tidigare undersökts för att kunna motverka -strålningsinducerad DNA-skada i plasmid pBR322, perifert för människor och mus blodleukocyter och mjältlymfocyter. Den positiva verkan tillskrevs dess radikala rensningsförmåga, såväl som moduleringen av DNA-reparation [62]. Vanillins antioxidantkraft inkluderar också dess förmåga att fungera som en lipoperoxidant. Dessutom uppvisar föreningen anti-mutagena effekter och kan hämma röntgen- och UV-inducerad enkelsträngad DNA-brytning av kromosomavbrott och DNA-tvärbindning. Vidare, även om det visade sig också gynna DNA-ligering, reparation och replikering, begränsas dess kliniska användning av den låga aktiviteten in vivo. Detta fynd främjade syntesen av dess derivat, VND3207, som i en preklinisk screening verkade vara strålskyddande mot strålningsinducerad tarmskada [63]. I detta sammanhang observerades det att strålskydd även, utöver de antiradikala egenskaperna hos föreningen, beror på moduleringen av aktiverade p53-nivåer i tarmepitelceller. Nyligen har Li et al. [64] visade att behandling med VND3207 kan förbättra uttrycket av den katalytiska subenheten av det DNA-beroende proteinkinaset (DNA-PKcs) i humana lymfoblastoidceller med eller utan -bestrålning. Även i detta fall bestod enzymets aktivitet i reparation av DNA-dubbelsträngbrott.

Hydroxykanelsyror, som vanligtvis finns i frukt, grönsaker och drycker, och strukturellt kännetecknas av ett fenylpropanoidskelett som härrör från deamineringen av fenylalanin och tyrosin i växter, kan speglas i strålskydd. På senare tid har koffeinsyra visat sig förbättra för tidig åldrande av hematopoetiska stamceller, på grund av dess antioxidantkapacitet. Faktum är att åldrande förmedlas av ROS-överproduktion. Å andra sidan kan koffeinsyra fungera som ett pro-apoptotiskt medel i tjocktarmscancerceller [65]. Ferulsyra antogs också vara effektiv mot olyckor eller avsiktlig exponering för joniserande strålning, och reparationen av DNA experimenterades för att ske i snabbare takt i ferulsyrabehandlade möss [66].

Bland hydroxicinnamoylderivat förhindrade klorogensyra genomisk instabilitet inducerad av röntgenbestrålning i icke-tumörframkallande humana blodlymfocyter [67]. Dessutom gynnade behandlingen med denna depsid, vid en dosnivå lika med 200 mg/kg, en timme före bestrålning med höga doser av y-strålning, djurets överlevnad[68]. Den strålskyddande förmågan hos koffeinsyrafenetylestrar, som är rikligt förekommande i propolis, studerades också och det involverar förebyggande av oxidativa och nitrosativa skador inducerade av strålning [69]. I en annan studie visade sig koffeinsyrafenetylester agera både som ett strålskydd och radiosensibiliserande, vilket innebär att den kan modulera strålningssvaret genom att följa olika mekanismer beroende på vävnadstyp [70].

Rosmarinsyra, en depside av koffeinsyra och 3,4-dihydroxifenylmjölksyra, främjade, vid administrering i en dos på 100 mg/kg, återhämtningen av perifera blodkroppar hos bestrålade möss |71]. Dess förmåga jämfördes också med den som utövas av karnosinsyra och karnosol, två aromatiska diterpener, utrustade med antioxidativa och antimikrobiella egenskaper, lika isolerade från rosmarinört. De strålskyddande effekterna mot -bestrålning var faktiskt i ordningen karnosinsyra > rosmarinsyra Större än eller lika med karnosol 【72】. Radioskyddsforskning ägnar särskild uppmärksamhet åt curcumin, vars antioxidant- och antiinflammatoriska egenskaper är välkända för att rikta in sig på flera signalmolekyler [73].

Diferuloylmetanen visades förbättra strålningsinducerad lungfibros [74]. Dess effekt var genom uppreglering av det cytoprotektiva hemoxygenas 1. Dessutom, eftersom oxidativ stress är involverad i strålningsneuropati, upptäcktes hämningen av -strålningsinducerade reaktiva syrearter i murina lungprimära celler. Det förebyggande curcuminresultatet var också i ileumbägareceller [75l, och på Drosophila melanogaster livslängd [76]. Hämning av transkriptionsfaktorn NF-KB är den huvudsakliga verkningsmekanismen för curcumin och är också involverad i curcuminbaserad radiosensibilisering [77].

Nya fynd tyder på förmågan hos en förbehandling med curcumin för att förhindra strålbehandlingsinducerad oxidativ skada på huden, genom att förbättra CAT, SOD och GSH-Px[78]. Faktum är att den låga biotillgängligheten av curcumin, på grund av dålig absorption, snabb metabolism och snabb systemisk eliminering [79], beaktades noggrant när tillvägagångssätt som syftade till att bevara dess funktionalitet undersöktes. I detta sammanhang var det formuleringen av curcumin-inkapslade liposomer i nanoskala [80] eller designen av curcumin-konjugerade albuminbaserade nanopartiklar. Speciellt uppskattades förbättringen av strålskydd av konjugerade albuminbaserade nanopartiklar i HHF-2-celler röntgenbestrålade, och fann att nanopartiklar med curcumin vid 50 ug/mL inducerade en 2,3--faldig ökning av cellen livsduglighet med avseende på celler som endast genomgick röntgenbestrålning [81].

Tabell 1 sammanfattar litteraturdata för alla fenoliska och polyfenoliska föreningar som tagits i beaktande i diskussionen ovan, ordnade i alfabetisk ordning, med detaljer om den studerade modellen (in vitro eller in vivo), den använda dosen och de huvudsakliga skyddseffekterna.

4. Bioaktiva växtextrakt i strålskydd: ett fortfarande undervärderat ämne

Växtextraktbesitter oändliga terapier, såsom anticancer, antioxidant, antimikrobiell, antiinflammatorisk och smärtstillande. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) använder cirka 80 procent av människor världen över traditionell medicin för primärvårdsbehov [82]. Det finns nästan 20,000 medicinalväxter i 91 länder som innehåller ett brett utbud av substanser som kan användas för olika terapeutiska ändamål. Olika växtextrakt rika på fenoler och polyfenoler och/eller andra specialiserade metaboliter (t.ex. karotenoider, svavelföreningar) screenades för deras strålskyddande effekter och potentiella verkningsmekanismer föreslogs.

Faktum är att även om lovande effekt föreslogs saknar litteraturdata ofta detaljerade kemiska sammansättningsanalyser och standardisering, vilket äventyrar datareproducerbarheten.

Aktiviteterna istrålskyddsom utvärderats i extrakt erhållna från medicinalväxter, allmänt använda inom komplementär och alternativ medicin, eller från matväxter rapporteras nedan. Alkoholextrakt från växten Ageratum conyzoides kunde skydda dödligheten hos möss som exponerades för 10 Gy strålning. Följaktligen tillskrevs upp till en dos på 3000 mg kg-I icke-toxisk koncentration, vilket tyder på att det radioskydd som Ageratum conyzoides ger delvis kan bero på att reaktiva syrearter induceras av joniserande strålning [83].

Undersökningen av extrakt från fem medicinalväxter inklusive Adhatoda vasica, Amaranthus paniculatus, Brassica compestris, Mentha piperita och Spirulina fusiformis indikerade att antioxidantkapaciteten hos dessa växtextrakt kan vara ansvarig för radioskyddande kapacitet [84]. Enligt denna studie spelar viktiga kemiska beståndsdelar en nyckelroll i strålskyddet. Dessa föreningar var ett vaccin, VersionOne, betain, vitamin C, -karoten och vasakin i Adhatoda wasica; proteiner, vitaminer (C och E), provitamin A och riboflavin i Amaranthus paniculatus; allylisotiocyanat, glukosinolater, indoler i Brassica compestris och proteiner, naturliga vitaminer (-karoten) och SOD i Spirulina fusiformis.

Flera vägar för skydd mot joniserande strålning har föreslagits i däggdjursceller [85]. Dessa mekanismer involverar avlägsnande av fria radikaler genom hämning av reaktiva syrearter, såväl som väteatomdonation [86,87]. Man kan dra slutsatsen att fenolföreningar på grund av sina antioxidantaktiviteter kan fungera som fria radikaler och även radioskyddare [84]. Nyligen visade sig ett vattenhaltigt extrakt från en syditaliensk körsbärssort, som består av klorogena syror och flavonoider tillsammans med enkla kolhydrater och polyoler, utöva ett radiomodulerande beteende mot SH-SY5Y neuroblastomcellinjen. Faktum är att det vid låga doser fungerade som ett strålskyddsmedel, medan det vid höga doser förstärkte cytotoxiska effekter på grund av strålningsexponering [88].

Olea europaea blad är en rik källa till fenoler ochpolyfenoler, vars strålskyddande potential undersöktes marginellt i pre-UV- och post-UV-behandlingar [89]. Antiklastogena och antiradikala aktiviteter av ett olivbladsextrakt, utgjorde 24,5 procent i oleuropein, 1,5 procent i hydroxityrosol och nästan 3 procent i flavon-7-glukosider och 1 procent i verbascoside. Effekterna av rent oleuropein på strålningssvar i nasofaryngealt karcinom bestämdes också [90]. Oleanolsyra och ursolsyra, två triterpensyror från olivfrukter och andra kostprodukter, kan hämma tumörtillväxt och modifiera hematopoiesis stamceller (HSCs) efter bestrålning [91]. Dessutom utfördes antitumöraktivitet genom samspelet mellan oleanolsyra och ursolsyra, så att de delvis kunde fungera som anti-cancermedel och dessutom minska skador som uppstår på hematopoetisk vävnad efter strålbehandling [91,92]. Strålskyddet av äpplepolyfenoler undersöktes också genom in vitro-studier som främst syftade till att klargöra polyfenolens förmåga att rensa fria radikaler [93].

Rheum palmatum L., och dess huvudförening emodin (6-metyl-13,8-trihydroxiantrakinon), var strålskyddande mot y-strålar. Emodins verkningsmekanism är på något sätt att nivåerna av totala tioler såsom glutation och lipidperoxidationsprodukter har minskat. Vidare avslöjade mätning av tungantioxidantenzymer, glutationperoxidas, glutation-S-transferas, -glutamyltransferas och glukos-6-fosfatas, förbättringen av nivåerna av cellulära tioler och antioxidantenzymer i serum från gammabestrålade diabetiker. med emodinbehandling [94].

Etanolextraktet av bladen av Adhatoda vasica L. Nees, ett välkänt växtläkemedel inom ayurvedisk och unanimedicin, visade en signifikant minskning av nivån av surt fosfatas och tvärtom en ökning av nivån av alkaliskt fosfatas. Förbehandling med Adha-toda visade också signifikant förebyggandet av strålningsinducerad kromosomskada i benmärgsceller. Det är dock fortfarande nödvändigheten av mekanistiska studier för dess strålskyddande effekter såväl som viktiga ingredienser i extraktet därav [95]. Bladextrakt av Adhatoda vasica rapporterades också för den skyddande rollen i mjälten hos schweiziska albinomöss exponerade för 6 Gy Y-strålning [96].

Strålskyddande effekt av Amaranthus paniculatus bladextrakt har rapporterats [97,98]. Den orala administreringen av A. paniculatus-extrakt med 800 mg/kg kroppsvikt av schweiziska albinomöss under 15 dagar i följd före exponering för gammastrålning visade de ökade endogena mjältkolonierna och mjältvikten utan någon biverkning eller toxicitet. Moduleringen av glutation, såväl som lipidperoxidation, var andra resultat därav [97].

Lamiaceae-familjen tillskrivs att ha strålskyddsförmåga, med mekanismer inklusive huvudsakligen fria radikaler, skydd mot DNA-skador, minskning av lipidperoxidation och förstärkning av glutation, superoxiddismutas, katalas och enzymaktivitetsnivåer för alkaliskt fosfatas [99]. Till exempel är Mentha piperita en växt som tillhör denna familj, som innehåller eugenol, koffeinsyra, rosmarinsyra och -tokoferol som spelar en nyckelroll i anti-cancer och strålskyddande egenskaper [84,100].

Avhjälpande och farmakologiska egenskaper hos aromatiska växter har rapporterats. Eteriska oljor används bland annat för olika aspekter som i kosmetika, dofter, bekämpningsmedel och drycker. Eftersom eteriska oljor är kända för sina antioxidantaktiviteter och fria radikaler kan de också betraktas som strålskyddande, anser Ageratum har visat att DPPH-radikaler avlägsnar, likaså dess strålskyddande roll med dosen 75 mg/kg för 6-11 Gray på möss. Aktiva medel i denna växt är polyoxygenerade flavonoider, triterpener (friedelin), steroler -sitosterol och stigmasterol och alkaloider (glukosamin och echinat) [83].

Allium cepa, Alium station är två växter från Liliaceae-familjen som åtnjuter antioxidanter, antihypertensiva och antihyperglykemiska [101]. Alk(en)yltiosulfater från lök och vitlök minskade markant skador i råtthepatom H4IIE-celler och muslymfom L5178Y-celler behandlade med 10Gy röntgenbestrålning [102].

Nyligen verifierades den strålskyddande effekten av ett hydroalkoholiskt extrakt av Pterocarpus san-talinus, ett litet till medelstort lövträd som tillhör familjen Fabaceae [103, i BALB/c-möss exponerade för Y-strålning. Redoxhomeostasen som skadats av strålningen förbättrades efter behandlingen med extraktet, vilket troligen skedde via uppregleringen av Nrf2, HO-1 och GPX-1s. UHPLC-HRMS/MS-analysen av extraktet framhävde dess mångfald i Santolina, bortom andra fenoler och flavonoidföreningar [104]. Dessutom var Pterocarpus santalinus hydroalkoholextrakt (PSHE) icke-toxiskt, och när RAW264.7-makrofager förbehandlades med det, observerades signifikant hämning av LPS-inducerade pro-inflammatoriska cytokiner IL-6 och TNF-produktion. Polyfenoler från medicinalväxter, såsom Sanguisorba officinalis och Erigeron canadiens, visade sig kunna minska bestrålningsinducerad oxidativ stress i normala lymfocyter med hjälp av ROS-mekanismer, som fungerar som en strålningsmodifierare för normala celler [105]. Ett extrakt från Lonicera caerulea var. edulis, rik på antocyaniner, och intragastriskt administrerad till möss en gång om dagen, före 5 Gy helkropps 5Coy-strålning, var effektiv för att bromsa nivåerna av malondialdehyd samtidigt som superoxiddismutas och glutationperoxidasaktiviteter och glutation-GSH-innehåll i levern ökade [ 106].

5. Slutsatser

Under de senaste två decennierna har sekundära metaboliter i växter ansetts allmänt för sina terapeutiska egenskaper som radioprotektorer. Faktum är att den lägre toxiciteten och kostnaderna för naturliga produkter verkar vara två nyckelfaktorer som driver forskningen för att fördjupa förståelsen av verkningsmekanismen för dessa ämnen. Således finns flera studier i litteraturen fokuserade på deras roll i att motverka IR-inducerade skador. Rena föreningar eller växtextrakt som uppvisar fria radikalfångande aktivitet, anti-lipoperoxidant och reducerande egenskaper är av övervägande intresse och är benägna att ingripa i DNA-reparation eller i att återställa kromosomskador.

I synnerhet skulle (poly)fenoler kunna representera ett värdefullt alternativ till syntetiska föreningar för användning som strålskyddsmedel. Faktum är att de, baserat på deras dosberoende antioxidant/pro-oxidanteffektivitet, skulle kunna ge skydd till normala celler, med litet eller inget skydd för tumörceller som är resistenta mot strålbehandling. Sålunda ger de goda bevis angående en möjlig radiomodulerande verkan.

Dessutom, med tanke på dietkaraktären hos majoriteten av de undersökta matriserna, kan en annan stor fördel härröra från lämpligheten av oral administrering som kan vara optimal under strålbehandling. Men med få undantag förblir de data som finns tillgängliga hittills fragmentariska och är mestadels resultatet av in vitro-studier som, samtidigt som de fördjupar den kemiska och biologiska kunskapen om molekylerna, inte finner tröst i prekliniska och/eller kliniska studier eller prekliniska studier. där, särskilt när man utvärderar bioaktiviteten hos ett växtextrakt, dess kemiska sammansättning inte beaktas.

Referenser

1. Belli, M.; Indovina, L. Levande organismers svar på miljö med låg strålning och dess konsekvenser för strålskydd. Främre. Folkhälsa 2020, 8, 601711. [CrossRef]

2. Goodhead, DT En bedömning av mikrodosimetrins roll i radiobiologi. Radiat. Res. 1982, 91, 45. [CrossRef]

3. Jeggo, P.; Löbrich, M. Strålningsinducerade DNA-skadesvar. Radiat. Prot. Dosim. 2006, 122, 124–127. [CrossRef] [PubMed]

4. Durante, M.; Manti, L. Mänskligt svar på miljöer med hög bakgrundsstrålning på jorden och i rymden. Adv. Space Res. 2008, 42, 999–1007. [CrossRef]

5. Saha, GB Nuklearmedicinens fysik och radiobiologi; Springer Science & Business Media: Berlin, Heidelberg, Tyskland, 2012.

6. Varanda, EA; Tavares, DC Strålskydd: Mekanismer och strålskyddsmedel inklusive honungsbigift. J. Venom. Anim. Toxins 1998, 4, 5–21. [CrossRef]

7. Lomax, ME; Folkes, LK; O'Neill, P. Biologiska konsekvenser av strålningsinducerad DNA-skada: relevans för strålbehandling. Clin. Oncol. 2013, 25, 578–585. [CrossRef]

8. Manti, L.; Braselmann, H.; Calabrese, ML; Massa, R.; Pugliese, M.; Scampoli, P.; Sicignano, G.; Grossi, G. Effekter av modulerad mikrovågsstrålning vid mobiltelefonfrekvens (1,95 GHz) på röntgeninducerade kromosomavvikelser i humana lymfocyter in vitro. Radiat. Res. 2008, 169, 575–583. [CrossRef]

9. Wong, K.; Delaney, GP; Barton, MB; Information, PEKFC Evidensbaserat optimalt antal strålbehandlingsfraktioner för cancer: Ett användbart verktyg för att uppskatta efterfrågan på strålbehandling. Radiother. Oncol. 2015, 119, 145–149. [CrossRef]

10. Johnke, RM; Sattler, JA; Allison, RR Strålskyddsmedel för strålbehandling: Framtida trender. Futur. Oncol. 2014, 10, 2345–2357. [CrossRef]

11. Andreassen, CN; Grau, C.; Lindegaard, JC Kemiskt strålskydd: En kritisk granskning av amifostin som ett cytoprotektor vid strålbehandling. Semin. Radiat. Oncol. 2003, 13, 62–72. [CrossRef]

12. Obrador, E.; Salvador, R.; Villaescusa, J.; Soriano, J.; Estrela, J.; Montoro, A. Radioprotection and Radiomitigation: From the Bench to Clinical Practice. Biomedicines 2020, 8, 461. [CrossRef]