Del 2: Flavonoider som lovande antivirala medel mot SARS-CoV-2-infektion: en mekanistisk översyn

För mer information. Kontakttina.xiang@wecistanche.com

3. Diskussion

Flavonoidersom en klass av säkra och rikliga fytobeståndsdelar har väckt stor uppmärksamhet angående deras gynnsamma effekter påCOVID-19, och flera försök har gjorts för att bedöma struktur-aktivitetsförhållandet mellan dessa föreningar mot SARS-CoV-2-proteiner [115,116]. Denna artikel granskade potentialenantiviralmekanismer av flavonoider baserat på in vitro och in vivo studier på olikavirussom följer samma patogena mekanismer som SARS-CoV-2, inklusive HIV, influensavirus, ebolavirus, SARS och MERS. Tillgängliga data om alla virus- och värdmål inkluderades i denna studie. Figurerna 1 och 2 ger en översikt över de direkta och indirekta mekanismerna för flavonoider.

Klicka här för att lära dig fler produkter

Bland direkta antivirala mekanismer är hämning av virala proteaser den mest frekvent rapporterade egenskapen hos flavonoider. På grund av den höga likheten mellan SARS-CoV-2-pro-teaser och SARS, flavonoider med hämmande effekter på dessa enzymer, såsom isoliquiritigenin, kaempferol och dess derivat,quercetinoch dess derivat, theaflaviner, flavonoider härledda från Angelica keiskei(Miq.) Koidz. och Broussonetia papyrifera(L.)L'Her.ex Vent. kan betraktas som kandidater för framtida antivirala bedömningar mot SARS-CoV-2 (tabell 1). Å andra sidan verkar modulering av inflammatoriska värdsvar på virusinfektioner av flavonoiderna vara den viktigaste mekanismen genom vilken komplikationerna av virusinfektion hanteras. Baicalin och baicalein, biokanin A, cirsimaritin, gallokatekin-7-gallat och hesperidin är flavonoider med modulerande effekter på både TNF- och IL och kan därför reglera svåra tillstånd på grund av funktionsfel i värdimmunsystemet såsom cytokinstorm.

Enligt den aktuella litteraturen var teaflaviner, quercetin, luteolin, myricetin, kaempferol, katekiner, hesperidin och baicalin de mest lovande flavonoiderna mot de ovan nämnda virusen. När det gäller växtbaserade källor till flavonoider, var de mest studerade växterna Camellia sinensis (L.)Kuntze (te) och Scutellaria baicalensis Georgi (skallcap). Grönt te är en rik källa till katekiner, medan svart te mestadels innehåller teaflaviner. Flavonoider från båda typerna av te har visat direkta antivirala egenskaper. Eftersom te är en populär dryck i människans kost, kan det föreslås som en säker kostinsats för covid-19-patienter med milda till måttliga symtom. På grund av dess acceptabla säkerhetsprofil kan te också introduceras som en lämplig kandidat för undersökning i framtida kliniska prövningar. Skullcap är en medicinalväxt som mest används i kinesisk medicin och är den naturliga källan till baicalin, baicalein, pyroxylin A och wogonin. Dessa flavonoider har visat signifikanta effekter på immunsvaret hos infekterade celler och djur via modulering av IFN, endogena antioxidantförsvarsmekanismer och inflammatoriska svar, såväl som direkta antivirala egenskaper.

Några av de flavonoider som granskades i denna studie, såsom cirsimaritin, visades haantiviral aktivitethögre än vanliga kemiskt syntetiserade läkemedel som ribavirin [59]. Det bör nämnas att resultaten av in vitro antivirala studier inte nödvändigtvis garanterar samma styrka och effekt i kliniska miljöer; dock kan de betraktas som en screeningsmetod för att välja ut de mest effektiva föreningarna bland många kandidater för ytterligare in vivo och mekanistiska utvärderingar. Som tidigare nämnts har oseltamivir som är ett medel mot influensa designats och syntetiserats med användning av shikiminsyra, en växthärledd förening; sålunda kan de introducerade flavonoiderna i denna recension användas som molekylära ryggrader för design och utveckling av nya semisyntetiska läkemedel med bättre biotillgänglighet och klinisk effekt.

Trots hundratals flavonoider som utvärderats mot SARS-CoV-2 genom virtuella screeningar, är de experimentella bevisen på den antivirala effekten in vitro eller in vivo av dessa föreningar mot just denna typ av virus begränsade. Bland de inkluderade flavonoiderna i vår granskning utvärderades endast fyra föreningar, inklusive baicalin, baicalein, quercetin och isorhamnetin, experimentellt i SARS-CoV-2-infekterade celler eller djur.

Tidigare i silicostudier och molekylär analys av olika CoVs visade de potentiella antivirala effekterna av fytokemikalier i olika stadier av viral biogenes, inklusive bindning till ACE2, ytgangliosider, RdRp, viralt spikprotein och viralt proteas i värdceller, och banade väg för fler kliniska och experimentella studier [9,117-123]. Ändå bör det övervägas att en acceptabel antiviral aktivitet vid virtuella screeningar inte nödvändigtvis garanterar antiviral aktivitet in vivo, och det är därför som en översikt över flavonoider med antivirala egenskaper i experimentella studier är ett ytterligare steg mot valet av naturliga antivirala medel. Å andra sidan är flera av de mekanismer som föreslås för antivirala flavonoider i virtuella screeningar inte veterinärexperimentellt utvärderade. In vitro- och in vivo-bevis som diskuteras i denna recension, tillsammans med resultaten av virtuella screeningar, ger en bättre översikt över de lämpliga föreningarna för vidare undersökningar.

Dessutom finns det några nyligen publicerade översiktsartiklar som har fokuserat på effekten av flavonoider på ett specifikt mål (t.ex. ACE-2) eller klinisk manifestation (cytokinstormar eller lungskada) av SARS-CoV{{3} } infektion [124-127]. Sådana synpunkter kan sätta fokus på utvecklingen av naturläkemedel mot ett specifikt viralt mål; vi föredrog dock ett mer generellt tillvägagångssätt i vår studie. Vi ansåg ingen begränsning för antivirala/symptomlindrande mekanismer för flavonoider, och alla experimentella bevis för flavonoider på ovan nämnda virus inkluderades.

Sammanfattningsvis,flavonoiderkan betraktas som lovande växtbaserade föreningar att hanteraSARS-CoV-2-infektionvia direkta antivirala egenskaper eller hantering av värdens immunsvar mot virusinfektion. Framtida experimentella mekanistiska och kliniska studier behövs för att ytterligare klargöra rollen av dessa föreningar i det primära och sekundära förebyggandet av SARS-CoV-2-infektion.

4. Material och metoder

Elektroniska databaser, inklusive PubMed, Scopus och Web of Science, söktes från starten till april 2021 med följande formel: (COVID-19 ELLER SARS ELLER MERS ELLER corona ELLER HIV ELLER ebola ELLER influensa (titel/abstrakt)) AND (växt ELLER extrakt ELLER ört ELLER fytokemisk ELLER flavonoid (alla fält). Som en kompletterande sökning, namnen på populära flavonoider inklusive katekin, quercetin, rutin, hesperidin, hesperetin, naringenin, naringin, baicalin, bailee in och epigallocatechin gallate( EGCG) söktes också individuellt för att samla in alla relaterade artiklar. Efter att ha uteslutit dubbletter, screenades primärt hämtade resultat av två oberoende utredare baserat på titeln och sammanfattningen. Utvalda artiklar kontrollerades sedan baserat på deras fullständiga text. Inklusionskriterier var några i vitro- eller in vivo-studie där den antivirala effekten och mekanismen för en flavonoid utvärderades. Studier på andra fytokemikalier än flavonoider, antivirala bedömningar av flavonoider utan att klargöra mekanismer och studier med icke-engelska fulltexter uteslöts från vår granskning. In silico-studier uteslöts om de inte kopplades till ett in vitro/in vivo-experiment. Vi diskuterade inte heller antivirala mekanismer som hämning av hemagglutinin och neuraminidas av influensavirus eftersom dessa proteiner inte är ömsesidiga med SARS-CoV-2 och inte kan extrapoleras till detta virus. De studier som ingår i den sista artikeln sammanfattas i tabell 1.

Referenser

1. Huang, YF; Bai, C.; Han f.; Xie, Y.; Zhou, H. Granskning av de potentiella verkningsmekanismerna för kinesiska läkemedel vid behandling av Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Pharmacol. Res. 2020, 158, 104939. [CrossRef]

2. Samieefar, N.; Yari Boroujeni, R.; Jamee, M.; Lotfifi, M.; Golabchi, MR; Afshar, A.; Miri, H.; Khazeei Tabari, MA; Darzi, P.; Abdullatif Khafaie, M.; et al. Landskarantän under covid-19: Kritisk eller inte? Disaster Med. Folkhälsoförberedelser. 2020, 1–2. [CrossRef] [PubMed]

3. Park, SE Epidemiologi, virologi och kliniska kännetecken för allvarligt akut respiratoriskt syndrom -coronavirus-2 (SARS-CoV-2; Coronavirus-sjukdom-19). Clin. Exp. Pediatr. 2020, 63, 119–124. [CrossRef] [PubMed]

4. Singhal, T. En recension av coronavirussjukdom-2019 (COVID-19). Indiska J. Pediatr. 2020, 87, 281–286. [CrossRef]

5. Novel, CPERE De epidemiologiska egenskaperna hos ett utbrott av 2019 års nya coronavirussjukdomar (COVID-19) i Kina. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 2020, 41, 145. [CrossRef]

6. Bosch, BJ; Van der Zee, R.; De Haan, CA; Rottier, PJM Coronavirus-spikproteinet är ett klass I-virusfusionsprotein: Strukturell och funktionell karakterisering av fusionskärnkomplexet. J. Virol. 2003, 77, 8801–8811. [CrossRef]

7. Li, HY; Li, F.; Sun, HZ; Qian, ZM Membraninsatt konformation av transmembrandomän 4 av divalent metalltransportör. Biochem. J. 2003, 372, 757–766. [CrossRef] [PubMed]

8. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Song, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et al. Genomisk karakterisering och epidemiologi av 2019 års nya coronavirus: Implikationer för virusursprung och receptorbindning. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef]

9. Khazeei Tabari, MA; Khoshhal, H.; Tafazoli, A.; Khandan, M.; Bagheri, A. Använda datorsimuleringar i kampen mot covid-19 med hjälp av föranalyserade molekylära och kemiska data för att möta pandemin. Inf. Med. Upplåst 2020, 21, 100458. [CrossRef]

10. Chan, JF; Kok, KH; Zhu, Z.; Chu, H.; Till, KK; Yuan, S.; Yuen, KY Genomisk karakterisering av det nya humana patogena coronaviruset 2019 isolerat från en patient med atypisk lunginflammation efter att ha besökt Wuhan. Emerg. Mikrober infekterar. 2020, 9, 221–236. [CrossRef]

11. Grein, J.; Ohmagari, N.; Shin, D.; Diaz, G.; Asperges, E.; Castagna, A.; Feldt, T.; Green, G.; Green, ML; Lescure, FX; et al. Compassionate Use of Remdesivir för patienter med svår covid-19. N. Engl. J. Med. 2020. [CrossRef] [PubMed]

12. Sissoko, D.; Laouenan, C.; Folkesson, E.; M'lebing, AB; Beavogui, AH; Baize, S.; Camara, AM; Maes, P.; Shepherd, S.; Danel, C. Experimentell behandling med favipiravir för ebolavirussjukdom (JIKI-försöket): En historiskt kontrollerad, enkelarmad proof-of-concept-studie i Guinea. PLoS. Med. 2016,