COVID-19 och njursjukdom Ⅱ

Minimal förändring sjukdom.

Minimal förändring sjukdom(MCD) har också rapporterats hos patienter med covid-19 (37, 46). Den typiska kliniska presentationen av MCD inkluderar ett snabbt insättande av nefrotiskt område (>3,5 g/dag) proteinuri ochnjurbiopsiavslöjar normal glomeruli under ljusmikroskopi men allvarlig podocytskada genom elektronmikroskopi. Det är oklart hur covid-19 kan orsaka MCD, men eftersom immunstörning är en viktig orsak till MCD är det troligt att immunologiska faktorer är viktiga. MCD är den vanligaste glomerulära lesionen i samband med SARS-CoV-2-vaccination i vissa serier (38, 47); det är dock fortfarande oklart om vaccination var orsakssamband i de flesta fall. De flesta patienter som utvecklar MCD under covid-19 eller efter vaccination har minskad proteinuri efter behandling med glukokortikoider (38, 47). Men eftersom dessa studier saknade kontroller är det fortfarande oklart om behandlingen orsakade upplösningen av proteinuri eller om den skulle ha försvunnit spontant.

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ CISTANCHE FÖR BEHANDLING AV NJURSJUKDOMAR

Membranös nefropati.

Membranös nefropati (MN) är en vanlig orsak till primärt nefrotiskt syndrom hos vuxna och har även rapporterats förekomma hos vissa patienter med covid-19 (37, 48, 49). MN orsakas av immunglobulin G (IgG) avsättning i det glomerulära basalmembranet, vilket resulterar i komplementaktivering, vilket leder till podocytskada. Även om cirka 70 procent av fallen av MN i den allmänna befolkningen orsakas av autoantikroppar mot M-typ fosfolipas A2-receptorn (50), finns dessa antikroppar varierande hos patienter med COVID-19 och MN (48, 49). De novo MN och återfall av MN har rapporterats efter vaccination mot SARS-CoV-2 (38, 45, 47, 51). Det optimala tillvägagångssättet för terapi för patienter med MN under COVID-19 eller efter vaccination mot SARS-CoV-2 är okänd.

Glomerulonefrit

Glomerulonefrit uppträder kliniskt som ökad proteinuri och glomerulär hematuri, och åtföljs ofta av minskad glomerulär filtration, vilket återspeglas av ökat serumkreatinin. Njurbiopsi avslöjar glomerulär inflammation och skada (52). Nedan sammanfattar vi de vanligaste typerna av glomerulonefrit som inträffar under COVID-19 och/eller efter vaccination mot SARS-CoV-2.

IgA nefropati.

Immunglobin A-nefropati (IgAN) diagnostiseras genom detektion av övervägande mesangiala IgA-avlagringar i njurbiopsier. IgAN är vanligtvis kronisk och långsamt progressiv glomerulonefrit, men den kan också visa sig som en snabbt progressiv GN (53). Majoriteten av fallen av IgAN som rapporterats relaterade till covid-19 har inträffat efter vaccination mot SARS-CoV-2 och kan även uppträda som de novo eller som en skovsjukdom (45, 47). Den optimala behandlingen för IgAN som inträffar under COVID-19 eller efter vaccination är oklar och aggressiv immunsuppression har reserverats för sällsynta fall med halvmåneskära glomerulonefrit och AKI (47).

Systemisk lupus erythematosus.

Njursjukdomär en vanligkomplikation av SLE, och SLE kan orsaka många histologiska mönster av skada (54). Det har förekommit rapporter om exacerbationer av lupusnefrit hos patienter med covid-19 och flera fallrapporter av lupusnefrit (de novo eller flare) efter vaccination mot SARS-CoV-2 (37, 38, 51, 55 –57). Svårighetsgraden av CKD är starkt förknippad med kliniska resultat hos patienter med SLE och COVID-19 (58).

Andra glomerulopatier relaterade till covid-19

De novo eller återfallande ANCA (antineutrofil cytoplasmatisk antikropp)-associerad vaskulit (AAV) med snabbt progressiv glomerulonefrit har rapporterats både under och efter covid-19 (38, 59–61). Det har också förekommit ett flertal fallrapporter av AAV med glomerulonefrit efter vaccination mot SARS-CoV-2 (38, 47, 51, 62). Patienter med AAV efter vaccination kan ha antikroppar mot myeloperoxidas, proteinas-3 eller båda antigenerna. Flera andra former av glomerulär skada har rapporterats hos patienter med covid-19 och/eller efter vaccination mot SARS-CoV-2, inklusive anti-glomerulär basalmembransjukdom (63–66) och trombotisk mikroangiopati (36) 47, 67).

Covid-19 HOS PATIENTER MED NJURSTYRKA SOM KRÄVER ERSÄTTNINGSTERAPI Epidemiologi och riskfaktorer

Patienter med KFRT löper ökad risk att insjukna i covid-19 (68). I en analys av studier publicerade i juni 2020 var den totala sammanslagna prevalensen för covid-19 hos KFRT-patienter från 12 länder 22-faldigt högre än den genomsnittliga globala prevalensen (68). Detta förklaras sannolikt delvis av det faktum att patienter som får interndialys inte kan isolera sig och måste resa tre eller fler gånger eller mer per vecka, ofta med kollektivtrafik eller grupptransport till och från dialyscenter. Omvänt har patienter som får KRT hemma en lägre incidens av covid-19 än de som får KRT i centrum (69). Andra riskfaktorer för covid-19 hos patienter med KFRT inkluderar att bo i en församlingsbostad, svart ras, latinamerikansk etnicitet, lägre inkomst och att bo i mer tätbefolkade stadsdelar (70, 71). KFRT-patienter löper också risk för infektion på grund av nedsatt medfödd och adaptiv immunitet (72). Eftersom upp till 50 procent av patienterna med KFRT utvecklar asymtomatisk infektion och endast 47 procent har feber, jämfört med 90 procent i den allmänna befolkningen, behövs en hög grad av klinisk misstanke om covid-19 (73).

Tidigt i pandemin behövde cirka 50 procent av KFRT-patienter som diagnostiserades med covid-19 sjukhusvård, och dödligheten var cirka 20–30 procent (74). Patienter som fick hemodialys i centrum hade 3–4 gånger större risk att bli inlagda på sjukhus med covid-19 än patienter som fick peritonealdialys (75). Faktorer associerade med ökad risk för död hos patienter med KFRT liknar dem i den allmänna befolkningen, men dessa riskfaktorer är berikade i KFRT-populationen (73, 76). Även om det är troligt att kliniska utfall hos personer med KFRT och covid-19 har förbättrats avsevärt sedan den utbredda tillgängligheten av vaccination och andra framsteg inom vården av patienter med covid-19, har färska data om utfall hos personer med covid KFRT och COVID-19 saknas.

Förebyggande av covid-19 hos patienter med KFRT

Eftersom patienter som får in-center KRT löper särskilt hög risk för covid-19, har infektionskontrollåtgärder implementerats på dialysenheter för att minska risken för exponering och spridning bland patienter och personal. Dessa åtgärder inkluderar screening för symtom och/eller exponering för covid-19, strikt användning av personlig skyddsutrustning, tillräckligt med avstånd mellan patienter, isolering av personer med symtom eller nyligen exponering, och desinfektion av potentiellt kontaminerade ytor (77). Ökad användning av hemmetodaliteter, telehälsa, eliminering av gruppresor och långvarig kontakt kan förhindra spridningen av viruset till andra patienter och personal.

Patienter med KFRT har nedsatt medfödd och adaptiv immunitet, och de flesta kliniska prövningar som testar effektiviteten av vacciner mot SARS-CoV-2 exkluderade patienter medallvarlig njursjukdom. En systematisk översikt rapporterade dock att 41 procent av patienterna med KFRT utvecklade antikroppar efter den första vaccindosen och 89 procent efter den andra dosen (total immunogenicitet på 86 procent ), vilket var lägre än kontroller utannjursjukdom(78). Eftersom bevis som indikerar det optimala antalet och tidpunkten för vaccindoser utvecklas snabbt, bör läkare konsultera gällande riktlinjer för patienter med KFRT. Vaccin tveksamhet är ett betydande problem hos personer med KFRT, särskilt bland yngre patienter, kvinnor och patienter från svarta, indianer och Pacific Islander, och den mest uttalade orsaken till vaccinationstveksamhet är säkerhetsproblem (79). Vaccinutbildning behövs för att stödja denna riskgrupp.

COVID-19 HOS MOTTAGARE AV NJURtransplantat

COVID-19-pandemin har avsevärt påverkat gruppen av KTR:er,njurdonatoreroch väntade patienter. Initiala studier av KTR med symtomatisk covid-19 rapporterade en dödlighet på cirka 30 procent (80, 81). Nyare studier har rapporterat mycket lägre dödlighet (82) i KTR men fortfarande signifikant högre än i den allmänna befolkningen. Riskfaktorer för dödsfall i KTR med covid-19 liknar dem i den allmänna befolkningen. AKI är en vanlig komplikation hos inlagda patienter och är starkt förknippad med mortalitet (81, 83). Tidigt i pandemin krävde upp till 89 procent av KTR sjukhusinläggning, och intensivvårdsinläggning var förknippad med en dubbel ökning av dödligheten (84).

Nästan hälften av KTR har minimala eller inga symtom under SARS-CoV-2-infektion, med bevis på tidigare infektion som endast kan detekteras genom serologiska tester (85). Trots nedsatt immunsvar utvecklar de flesta KTR med infektion detekterad av RT-PCR anti-SARS-CoV-2 antikroppar (86). Det finns en fördröjning i utvecklingen av anti-S IgG men ingen skillnad i utvecklingen av anti-nukleokapsid IgG jämfört med normala kontroller (87).

Få studier har rapporterat kliniska resultat i vaccinerade KTR med covid-19. I en studie av 55 KTR som utvecklade covid-19 efter att ha fått två doser mRNA-vaccin, krävde 27 procent sjukhusvård, 6 behövde inläggning på intensivvårdsavdelning och 3 dog. Av de 25 med tillgängliga serologiska data hade 24 inga detekterbara anti-S-antikroppar och 1 hade svaga antikroppstitrar, vilket starkt tyder på att dåliga antikroppssvar på vaccination kan öka risken för allvarlig covid-19 i KTR (88).

HANTERING AV IMMUNSUPPRESSION

Även om protokollen vid enskilda transplantationscenter varierar, beror förändringar av immunsuppressiva läkemedel till stor del på hur allvarlig covid är-19. Många författare rekommenderar att minska antimetabolitdosen i öppenvårdspatienter med mild sjukdom och utsättning hos slutenvårdspatienter med måttlig eller svår sjukdom. Doser av kalcineurinhämmare (CNI) och/eller mekanistiskt mål för rapamycinhämmare (mTORi) reduceras också ofta hos inlagda patienter med måttlig–svår sjukdom och avbryts vid svårt sjuka KTR som kräver intensivvård (89–91). Läkare måste vara vaksamma för allvarliga läkemedelsinteraktioner mellan immunsuppressiva medel, särskilt CNI, och många mediciner inklusive vissa SARS-CoV-2-mediciner (se nedan). Glukokortikoider förbättrar de kliniska resultaten hos patienter med svår covid-19, och de flesta inlagda patienter får dexametason enligt riktlinjerna för den allmänna befolkningen (91, 92). De flesta KTR kan sedan återställas till sin baslinjedos av glukokortikoid om/när det är lämpligt.

Vaccination hos njurtransplanterade mottagare

KTR har signifikant minskat antikroppssvar på vaccination mot SARS-CoV-2 (91). Endast 30–54 procent av KTR utvecklar detekterbara antikroppar efter två doser mRNA-vaccin, och cirka 70 procent utvecklar antikroppar efter en tredje dos. Användningen av antimetaboliter och belatacept är associerad med minskat immunsvar på SARS-CoV-2-vaccination (91). Riktlinjer anger därför att KTR ska vaccineras med minst tre doser av ett mRNA-vaccin minst 2 veckor före transplantation (92). US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) rekommenderar för närvarande immunförsvagade personer att få en fjärde vaccindos minst 3 månader efter den föregående dosen.

Även om vissa centra tillfälligt slutade utföra njurtransplantationer under perioder med extremt hög prevalens av covid-19, har minskade frekvenser av smittspridning i samhället, utbredd tillgång till vaccination och förbättrade behandlingsprotokoll gjort det möjligt för centra att på ett säkert sätt återuppta njurtransplantation (93). Ytterligare forskning behövs dock för att definiera optimala metoder för att förebygga och behandla covid-19 i KTR.

Covid-19-behandling hos patienter med njursjukdom

Som nämnts ovan, patienter medallvarlig njursjukdomexkluderades från nästan alla covid-19 behandlingsprövningar, vilket kraftigt begränsade tillgången till data för att stödja evidensbaserade behandlingsrekommendationer (94). Beslut om behandling med antivirala och immunmodulerande läkemedel hos KFRT-patienter och KTR med COVID-19 beror på tillgången på mediciner; varaktighet och grad av symtom; och riskfaktorer inklusive ålder, komorbiditeter och vaccinstatus. CKD-patienter och KTR definieras av CDC som personer med högriskmedicinska tillstånd och prioriteras därför för tillgång till covid-19-terapi. Eftersom behandlingsriktlinjerna snabbt utvecklas i takt med att nya behandlingar och bevis blir tillgängliga, uppmuntras läkare att konsultera uppdaterade riktlinjer, inklusive de som upprätthålls av US National Institutes of Health (NIH) (92). Nedan lyfter vi fram viktig information för läkare som överväger användningen av specifika terapier för covid-19 i KTR och hos patienter medkraftigt nedsatt njurfunktionpå grund av AKI eller CKD.

Flera antivirala läkemedel, inklusive molnupiravir, ritonavir-boostrat nirmatrelvir och remdesivir, har godkänts för användning hos patienter med covid-19. För närvarande godkänner NIH/CDC:s riktlinjer endast användningen av molnupiravir och ritonavir-boostrat nirmatrelvir hos vissa polikliniska patienter med covid-19 (92). Molnupiravir är en cytidinanalog som hämmar viral RNA-replikation, och eftersom det inte elimineras av njurarna är ingen dosjustering nödvändig hos patienter med njursjukdom (92).

Nirmatrelvir är en hämmare av SARS-CoV-2 MPRO-proteaset. Eftersom nirmatrelvir metaboliseras av levern via cytokrom P450 (CYP) 3A4, är det formulerat med ritonavir, en potent CYP3A4-hämmare, för att förlänga nirmatrelvirs halveringstid. Nirmatrelvir/ritonavirdosen bör minskas med 50 procent hos vuxna med eGFR 30–60 mL/min/1,73 m2 och rekommenderas inte för användning till patienter med eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 (92). Eftersom CNI och mTORi metaboliseras av CYP3A4, bör nirmatrelvir/ritonavir undvikas i de flesta KTR:er

Remdesivir, en adenosinanaloghämmare av det virala RNA-polymeraset, är för närvarande ett behandlingsalternativ för utvalda öppenvårdspatienter och slutenvårdspatienter med covid-19 (92). Remdesivir administreras som en intravenös infusion, och även om återleveransen inte elimineras av njurarna, elimineras vehikeln som är formulerad med det [sulfobutyleter-B-cyklodextrin (SBECD)] av njurarna. Eftersom höga nivåer av SBECD kan orsaka levertoxicitet, rekommenderas att läkare använder rekonstituerat frystorkat remdesivir (innehåller mindre SBECD), snarare än lösningsformuleringen av remdesivir, hos patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 (92). Även om US Food and Drug Administration (FDA) för närvarande inte rekommenderar återtillförsel till patienter med eGFR < 30 ml/min/1,73 m2, rekommenderar CDC att läkare överväger det hos patienter där fördelarna kan uppväga riskerna (92). Nya fallserier har rapporterat användning av återförlossning hos patienter med allvarlig njursjukdom, inklusive de med KFRT, vilket tyder på att det kan användas på dessa patienter utan att orsaka levertoxicitet, men riskerna och fördelarna med återförlossning i denna population kräver ytterligare studier (95, 96)

Flera anti-S monoklonala antikroppsformuleringar har godkänts för användning av FDA och andra tillsynsmyndigheter runt om i världen. Eftersom effekten av dessa antikroppar kan påverkas starkt av mutationer i S, ändras rekommendationer om användning av specifika monoklonala antikroppar för förebyggande och behandling av covid-19 snabbt när nya SARS-CoV-2-varianter dyker upp ( 92). Vi diskuterar därför inte indikationer för specifika monoklonala antikroppar, och läkare uppmuntras att granska de senaste riktlinjerna för att fatta behandlingsbeslut. Eftersom antikroppar inte elimineras av njurarna är njursjukdom inte en kontraindikation för behandling av monoklonala antikroppar, och dosjustering krävs inte för patienter med njursvikt. Det rekommenderas inte längre att skjuta upp SARS-CoV-2-vaccination hos patienter som har behandlats med monoklonala antikroppar.

Immunmodulerande mediciner inklusive tocilizumab (en monoklonal antikroppshämmare av interleukin-6-receptorn) och baricitinib (en oralt tillgänglig JAK1/JAK2-hämmare) rekommenderas som behandlingsalternativ hos utvalda patienter med COVID-19 (92). Eftersom tocilizumab är en monoklonal antikropp är ingen dosjustering nödvändig hos patienter med njursjukdom. Men baricitinib elimineras främst av njurarna. Dosjustering är nödvändig för patienter med eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, och baricitinib rekommenderas inte för patienter med eGFR < 15 mL/min/1,73 m2 (92).

SLUTSATS

COVID-19 kan orsaka många former av njurskada, som främst uppstår på grund av systemisk immunaktivering och/eller ischemisk skada. Även om njurceller uttrycker proteiner som kan tillåta infektion med SARS-CoV-2, är det fortfarande kontroversiellt hur ofta njurceller infekteras hos patienter med covid-19 och om infektion av njurceller bidrar till njursjukdom. Covid-19 har haft en oproportionerlig inverkan på personer med kronisk njursjukdom och KTR, som löper markant ökad risk för sjuklighet och dödlighet på grund av covid-19. Ytterligare forskning behövs för att fastställa den optimala metoden för att förebygga covid-19 hos personer med njursjukdom och för att förbättra kliniska resultat hos personer medCOVID-19ochnjursjukdom.

UPPLYSNINGSUTTALANDE Författarna är inte medvetna om några anslutningar, medlemskap, finansiering eller finansiella innehav som kan uppfattas påverka objektiviteten i denna recension.

TACK Författarna tackar våra kollegor i avdelningen för nefrologi vid Albert Einstein College of Medicine/Montefiore Medical Center, vars osjälviska och heroiska insatser har räddat otaliga liv under covid-19-pandemin.

LITTERATUR CITERAD

1. Wiersinga WJ, Rhodes A, Cheng AC, et al. 2020. Patofysiologi, överföring, diagnostik och behandling av coronavirussjukdom 2019 (COVID-19): en recension. JAMA 324:782–93

2. Jackson CB, Farzan M, Chen B, Choe H. 2022. Mechanisms of SARS-CoV-2 inträde i celler. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 23:3–20

3. Diamond MS, Kanneganti TD. 2022. Medfödd immunitet: den första försvarslinjen mot SARS-CoV-2. Nat. Immunol. 23:165–76

4. Khan S, Chen L, Yang CR, et al. 2020. Infekterar SARS-CoV-2 njuren? J. Am. Soc. Nephrol. 31:2746–48

5. Braun F, Lutgehetmann M, Pfefferle S, et al. 2020. SARS-CoV-2 njurtropism förknippas med akut njurskada. Lancet 396:597–98

6. Puelles VG, Lutgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. 2020. Multiorgan- och njurtropism av SARS CoV-2. N. Engl. J. Med. 383:590–92

7. Diao B, Wang C, Wang R, et al. 2021. Den mänskliga njuren är ett mål för nya allvarliga akuta respiratoriska syndrom coronavirus 2-infektioner. Nat. Commun. 12:2506

8. Farkash EA, Wilson AM, Jentzen JM. 2020. Ultrastrukturella bevis för direkt njurinfektion med SARS CoV-2. J. Am. Soc. Nephrol. 31:1683–87

9. Su H, Yang M, Wan C, et al. 2020. Njurhistopatologisk analys av 26 obduktionsfynd av patienter med covid-19 i Kina. Kidney Int. 98:219–27

10. Bullock HA, Goldsmith CS, Miller SE. 2021. Bästa metoder för att korrekt identifiera coronavirus genom transmissionselektronmikroskopi. Kidney Int. 99:824–27