COVID-19 effekter på njuren

Kontakt:ali.ma@wecistanche.com

K. Amannl et al

Sammanfattning Förutom lungsjukdom,akut njurskada(AKI) är en av de vanligaste och allvarligaste organkomplikationerna vid svår coronavirussjukdom 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2-viruset har upptäckts i njurvävnad. Patienter med kroniskanjuresjukdom (CKD) före och under dialys och specifikt njurtransplanterade patienter representerar en särskilt utsatt befolkning. Det ökande antalet covid-19-infekterade patienter med njurpåverkan ledde till ett växande intresse för analys av dess patofysiologi, morfologi och metoder för virusdetektion injure. Samtidigt finns det gott om data från flera obduktioner ochnjurebiopsistudier som skiljer sig åt i antal fall såväl som i deras kvalitet. Medan upptäckten avSARS-CoV-2RNA i njuren leder till reproducerbara resultat, användningen av elektronmikroskopi för visualisering av viruset är svår och diskuteras för närvarande kritiskt på grund av olika artefakter. Det exakta bidraget av indirekta eller direkta effekter pånjurei covid-19 är ännu inte känt och är för närvarande i fokus för intensiv forskning.

NyckelordAkutnjureskada· Coronavirusinfektioner · Elektronmikroskopi · Neutrofila extracellulära fällor (NET) · SARS-CoV-2

Cistanche i Urdu förebygger njursjukdom, klicka här för att få provet

Allmän information om SARS-CoV-2 och covid-19 Sedan starten av covid-19-pandemin, kunskap om förloppet, organinblandning och patofysiologin för allvarligt akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS) -CoV-2)-infektion har ökat snabbt. Vid SARS-CoV-2-infektion binder virusets spetsproteiner till den angiotensinomvandlande enzymreceptorn 2 (ACE2) på cellytan och klyvs av membranproteaser, vilket gör att viruset kan smälta samman med värdcellen [1 , 2]. SARS-CoV-2 replikerar först i respiratoriska epitel, och efteråt kan endotelinfektionen inträffa [3]. En mer detaljerad diskussion om SARS CoV-2 och pulmonell inblandning finns i andra artiklar om detta specialnummer. I allvarliga fall kan sjukdomen ha fyra stadier:

1. Virusinfektion och replikation,

2. Virusspridning,

3. Svår systemisk inflammation, och

4. Systemisk endotelskada, trombos och multiorganskada [4]

Förutom luftvägarna och koagulationssystemet [5, 6], andra organ och speciellt denjurekan påverkas [7]. Kliniskt visar detta sig främst i form avakut njurskada(AKI), vars patogenes tros vara multifaktoriell. Njurceller kan infekteras direkt via ACE2-receptorn 2 (ACE2) [8], som uttrycks på proximala tubuli-epitel, parietala epitelceller och i vissa fall podocyter, och kan troligen hämmas av ACE2-hämmare [9]. Sekundära förändringar, t.ex. i koagulationsrubbningar och ischemi, är också möjliga. Några av dessa aspekter kommer att diskuteras mer i detalj nedan.

Njursymtom hos inlagda covid-19-patienter Njursymtom, särskilt AKI som det vanligaste kliniska symtomet pånjureengagemang, redovisas i liter-naturen med varierande omfattning [10]. Richard son et al. [11] fann AKI hos mer än 20 procent av patienterna som behandlades på ett sjukhus i New York (n= 5700), av vilka 3,2 procent kräver njurersättningsterapi. En studie från Wuhan [12] rapporterade att cirka 20 procent av covid-19 intensivvårdspatienter med AKI blev dialyspatienter. I en annan kinesisk studie [13] av 701 patienter rapporterades 43,9 procent av patienter med covid{14}} på sjukhus ha proteinuri, 26,7 procent hade hematuri och 13,1 procent hade en glomerulär filtrationshastighet (GFR) på < 60="" ml/="" min/1,73m2.="" därefter="" utvecklade="" 5="" procent="" av="" dessa="" patienter="" aki.="" covid-19-patienter="" som="" utvecklar="" aki="" har="" ett="" betydligt="" sämre="" resultat="" med="" högre="" risk="" för="">

COVID-19 njursymptomatologi hos patienter med kronisk njursjukdom och njurtransplanterade

Redan existerande kronisknjuresjukdom (CKD) verkar vara associerad med en ökad risk för allvarligare covid-19-infektion och dödlighet [13, 14]. Från det österrikiska dialys- och njurtransplantationsregistret är det känt att mellan mitten av mars och början av april 2020 ökade antalet covid-positiva patienter i detta register dramatiskt, förblev sedan på en hög platå och ökade nyligen igen. SARS-CoV-2-infekterade njurpatienter visade hög total dödlighet: 27,9 procent av infekterade dialyspatienter och 6 procent avnjuretransplantationspatienter dog av eller med covid 19-infektion enligt detta register. Av de totalt 18 dödsfallen ansågs 14 (77,7 procent ) vara ett direkt resultat av SARS-CoV-2-infektion. Dessa fynd bekräftas också av uppgifterna från EDTA-registret [14, sid. 1540–1548], där särskilt den mycket höga dödligheten på 44,3 procent på grund av covid-19 i gruppen av njurtransplanterade patienter över eller lika med 75 år betonas. Detta representerar en 1,28--faldig ökning av dödligheten jämfört med en matchad dialyskohort, vilket gör njurtransplanterade patienter till en särskilt sårbar population, förmodligen på grund av den underliggande njursjukdomen och flera samsjukligheter. Men förutom ökad dödlighet verkar covid-19-infektion hos njurtransplanterade patienter också ha andra funktionella effekter, vilket illustreras av ett flertal fallrapporter som nu har publicerats [15, 16].

Morfologiska njurförändringar och patofysiologi av njurskador vid covid-19

Specifika förändringar eller patognomoniska morfologiska lesioner som vid andra virussjukdomar, t.ex. diffust interstitiellt ödem och interstitiell erytrocytextravasation i cortex-märgövergångsområdet vid hantavirusnefropati, eller karakteristiska nukleära virusinklusionskroppar som vid polyom och cytomegalovirusinfektion, är inte närvarande eller har inte beskrivits hittills i SARS-CoV-2-infektion [17]. I de hittills publicerade studierna samt i våra observationer är akut tubuliepitelskada av varierande grad med dilaterade tubuli, tillplattade eller vakuolerade epitelceller och förtjockat material i tubulilumen de dominerande histologiska dragen. Su et al. [18] undersökte njurvävnad från 26 COVID-19-patienter, varav 9 hade kliniska bevis på njurskada. Akut skada på proximala tubuli med ökad vakuolisering upp till nekros och erytrocytaggregat i glomerulära och peritubulära kapillärer var huvudfynden vid ljusmikroskopi, varvid ett fåtal fall även visade pigmenterade cylindrar. I obduktionsstudien av Menter et al. [19], njurarna hos 18 avlidna covid{10}}-patienter analyserades och akut tubuliskada med vidgade röjningar, tillplattat epitel och interstitiellt ödem beskrevs också som de vanligaste fynden. Trädpatienter visade också små fibrintrombi i de glomerulära kapillärerna, i överensstämmelse med disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), som också beskrivs i samband med lunginblandning i covid-19. Blödning, inflammatoriska vaskulära förändringar eller interstitiell nefrit observerades inte i någon av studierna, men detta utesluter inte patofysiologisk involvering av inflammatoriska processer såsom ökad cytokin- eller komplementaktivering. Dessa faktorer är dock svåra att påvisa specifikt i vävnad.

På senare tid har flera artiklar publicerats i internationella nefrologiska tidskrifter som handlar om obduktion ochnjurebiopsifynd hos SARS-CoV-2-positiva patienter [20–22]. Också i dessa studier hittades akut tubuli epitelskada, men karakteristiska viruspartiklar sågs inte i de flesta studier, vilket tyder på en indirekt orsak till AKI. I en nyligen publicerad studie undersökte Werion och kollegor [23] 49 inlagda patienter och fann en specifik dysfunktion av de proximala tubuli i en undergrupp, utan någon känd tidigare sjukdom. Strukturellt upptäcktes tubuliskada med förlust av borstkanten, akut tubulinekros, intratubulärt skräp och minskat uttryck av endocytosreceptormegalin i borstkanten. Elektronmikroskopi avslöjade virusliknande partiklar i vakuoler eller cisterner i det endoplasmatiska retikulumet (ER).

Diskussion om aktuella paradigm för patofysiologin och behandlingen av AKI i COVID-19 har publicerats av Ronco och Reis [24]. Förutom den direkta virala attacken av lokalanjureceller via ACE2-receptorn spelar flera indirekta faktorer in, vilket är förknippat med sekundär njurskada. Till exempel kan den mycket frekventa lunginblandningen i covid-19 leda till minskad syremättnad av blodet och därmed till ischemisk skada, särskilt av de mycket energiberoende proximala tubuli. Dessutom kan en virusinducerad aktivering av komplementsystemet antas, vilket systemiskt eller lokalt i njuren leder till inflammation och cellskador via frisättning av mediatorer såsom cytokiner [25]. Sådan komplementaktivering kan också öka skador på andra organ och främja hyperkoagulopati, vilket kan leda till arteriell fibrintrombi och spridd intravaskulär koagulation (DIC), vilket resulterar i minskad njurperfusion (. Fig. 1b). Arteriella tromber i lungkärl leder till ökat lungmotstånd och till höger hjärtbelastning, vilket i sin tur främjar AKI i syrefattigt blod. Dessutom har en patofysiologisk roll för de så kallade neutrofila extracellulära fällorna (NET) för mikrocirkulationsstörningen vid allvarliga covid-19-förlopp också beskrivits i njuren [26]. COVID-19-patienter visar aktivering och degranulering av de neutrofila granulocyterna i blodet och en ökad bildning av NET, vilket i sin tur helt eller delvis kan täppa till blodkärl och leda till vävnadsskador. Nyligen har sådana förändringar också påvisats i njurarna hos avlidna covid{11}}-patienter [26]. En annan ny artikel av Schulte-Schrepping et al. [27] från det tyska COVID-19 OMICS-initiativet (DeCOI) pekar också på en viktig patofysiologisk roll för dysfunktionella neutrofila granulocyter eller ett dysreglerat immunsvar vid covid-19-infektion, vilket också kan förklara varför patienter med komorbiditeter som diabetes mellitus och nedsatt immunförsvar har en ökad dödsrisk.

Dessutom rapporteras ett möjligt samband mellan glomerulär proteinurisjukdom och SARS-CoV-2-infektion samt ett möjligt samband med genotyp av APOL1 med hög risk för njurarna [28]. Dessa och andra fynd sammanfattas också i en översiktsartikel [29, 30].

SARS-CoV-2 patogendiagnostik på fixerad njurvävnad

SARS-CoV-2 RNA kan detekteras injurevävnad och verkar för närvarande vara den mest känsliga och specifika virusdetektionsmetoden. Å ena sidan kan den PCR-baserade metoden användas. Efter isolering av RNA från vävnaden (färsk eller formalinfixerad och paraffininbäddad) detekteras specifika RNA-sekvenser av SARS-CoV-2 i en PCR-reaktion som liknar ett utstrykstest. Denna metod är särskilt väl lämpad för hög genomströmning och bekräftelse av infektion. Å andra sidan kan det virala RNA:t detekteras direkt i vävnadssektionen genom in situ hybridisering (ISH). För detta ändamål används komplementära prober, som binder specifikt till det virala RNA:t. Denna bindning kan visualiseras med hjälp av fluorescerande (FISH) eller kromogena (CISH) färgämnen [15, 16]. Denna metod är något mer komplex men erbjuder en cellspecifik analys av virusplatsen. Det är också möjligt att analysera andra gener (eller proteiner) parallellt i samma cell, t.ex. virusreceptorn ACE2, med användning av dubbel eller multipel ISH (. Fig. 1a). Med dessa metoder var det möjligt att visa att SARS-CoV-2 RNA inte bara finns i lungan utan i mindre utsträckning även i olika andra organ, inklusive njuren. En nyligen publicerad artikel jämförde metoderna för virusdetektion på fotogenmaterial och visade att in situ virusdetektion på både RNA- och proteinnivå vanligtvis är svårare i njuren än i lungan [31]. I obduktionsstudien av Braun et al. [32], SARS-CoV-2-RNA-detektion i njuren var framgångsrik hos 60 procent (38/63) av patienterna. Detta fynd var associerat med högre ålder, ett högre antal komorbiditeter och en förkortad patientöverlevnad.

Ultrastrukturell undersökning med elektronmikroskopi (EM) för upptäckt av SARS-CoV-2virus bör också nämnas.

Te EM används som standardmetod inom neuropatologi (och hjärtpatologi) för detektion eller bekräftelse av en virusinfektion som CMV eller polyomavirus. Även om den ultrastrukturella upptäckten av SARS-CoV-2 i mänsklig vävnad, och särskilt obduktionsmaterial, är långt ifrån trivial, har EM och även mer specifika metoder som immunogold EM eller korrelativ ljusmikroskopisk EM (CLEM) ett möjligt diagnostiskt värde [33]. Fint illustrerade studier av Roufosse et al. [34] och Hopfer et al. [35] kommenterar problemen med virusdetektion av EM och pekar ut olika artefakter som kan imitera viruspartiklar. Därför krävs försiktighet vid användning av elektronmikroskopi för virusdetektion eller tolkning av elektronmikroskopiska bilder och fynd, eftersom det finns många fallgropar och strukturer som ser väldigt lika ut som viruspartiklar. En mer detaljerad diskussion om detektionsmetoderna finns också i en annan artikel om detta specialnummer.

Slutligen bör det nämnas att utöver de möjligen artefaktbenägna metoderna och tekniska aspekter som just nämnts, är det fortfarande nödvändigt att kritiskt bedöma de för närvarande tillgängliga fynden om COVID-19 och njure. De flesta av dessa erhölls på mycket kort tid, publicerades snabbt och, åtminstone i vissa fall, uppenbarligen utan en grundlig granskning. Det är fortfarande öppet vilken av dessa kunskaper som kommer att stå emot kritisk granskning i ett större antal fall eller med motsvarande kontroller.

Praktiska slutsatser 4 Under en allvarlig infektion med SARS-CoV-2-viruset uppträder ofta njursvikt och akut njurinsufficiens hos patienter med friska njurar och särskilt hos patienter mednjuresjukdom med redan existerande kronisk skada.

- Akut njursvikt är histomorfologiskt kännetecknat av svår diffus akut tubuliskada.

– Hur den akuta komponenten av njursvikt uppstår är ännu inte helt klarlagt i detalj men är förmodligen multifaktoriell etiologi. Båda direkta virala effekter via den angiotensinomvandlande enzymreceptorn 2 (ACE2-receptorn) som finns på månganjureceller och indirekta effekter som försämrad perfusion eller cytokin- och komplementaktivering skulle kunna spela en roll.

Till skillnad från annan njurinblandning i systemisk virusinfektion orsakar inte SARS CoV-2 akut T-cellsmedierad interstitiell nefrit, och ospecifika glomerulonefritider har rapporterats.

Efterlevnad av etiska riktlinjer Intressekonflikt. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll, M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel och A. Hartmann förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.

Referenser

1. Zhou P et al (2020) Ett utbrott av lunginflammation i samband med ett nytt coronavirus av troligt fladdermusursprung. Nature 579(7798):270–273

2. Gheblawi M et al (2020) Angiotensinomvandlande enzym 2: SARS-coV-2-receptor och regulator av renin-angiotensinsystemet: firar 20-årsdagen av upptäckten av ACE2. Circ Res 126(10):1456–1474

3. Gupta A et al (2020) Extrapulmonella manifestationer av COVID-19. NatMed26(7):1017–1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: stadieindelning av en ny sjukdom. Cancer Cell 38(5):594–597

5. Wichmann D et al (2020) Obduktionsfynd och venös tromboembolism hos patienter med COVID- 19: en prospektiv kohortstudie. Ann Intern Med 173(4):268–277

6. Zou L et al (2020) SARS-CoV-2 viral belastning i prover i övre luftvägarna hos infekterade patienter. N Engl J Med382(12):1177–1179

7. Puelles VG et al (2020) Multiorgan and renal tropism of SARS-coV-2. N Engl J Med 383(6):590–592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Organspecifika manifestationer av covid-19-infektion. Clinic Exp Med.

9. Allison SJ (2020) SARS-CoV-2-infektion av njurorganoider förhindrad med lösligt humant ACE2. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Karakterisering av akut njurskada hos kritiskt sjuka patienter med svår coronavirussjukdom 2019. Clin Kidney J 13(3):354–361

11. RichardsonSetal(2020) Presenterar egenskaper, samsjukligheter och resultat på sjukhus med covid-19 i New York City-området. JAMA 323(20):2052–2059

12. Zhou F et al (2020) Kliniskt förlopp och riskfaktorer för dödlighet hos vuxna slutenvårdspatienter med covid-19 i Wuhan, Kina: retrospektiv kohortstudie. Lancet 395(10229):1054–1062

13. Cheng Y et al (2020) Njursjukdom är associerad med dödsfall på sjukhus hos patienter med covid-19. KidneyInt97(5):829–838

14. Jager KJ et al (2020) Resultat från ERA-EDTA-registret indikerar hög dödlighet på grund av covid-19 hos dialyspatienter och njurtransplanterade över hela Europa. Kidney Int 98(6):1540–1548.

15. Westhoff TH et al (2020) Allotransplantatinfiltration och meningoencefalit av SARS-CoV-2 hos en mottagare av pankreas-njurtransplantation. Am J Transplant20(11):3216–3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Lektioner för den kliniska nefrologen: återfall av nefrotiskt syndrom inducerat av SARS-CoV-2. J Nephrol 33(6):1369–1372

17. Remmelink M et al (2020) Ospecifika fynd efter slakt trots multiorganvirusspridning hos covid-19-patienter. kritisk 24(1):495

18. Su H et al (2020) Njurhistopatologisk analys av 26 obduktionsfynd av patienter med covid-

19 i Kina. Kidney Int 98(1):219–227.

19. Menter M et al (2020) Obduktionsundersökning av covid-19-patienter avslöjar diffus alveolär skada med allvarlig kapillärstockning och brokiga fynd i lungor och andra organ som tyder på vaskulär dysfunktion. Histopatologi 77(2):198–209.

20. Santoriello D et al (2020) Postmortem njurpatologiska fynd hos patienter med covid-19. JAmSocNephrol 31(9):2158–2167

21. Golmai P et al (2020) Histopatologiska och ultrastrukturella fynd i njurbiopsimaterial efter slakt hos 12 patienter med AKI och COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944–1947

22. Sharma P et al (2020) Covid-19-associerad njurskada: en serie av njurbiopsifynd. J Am SocNephrol 31(9):1948–1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 orsakar en specifik dysfunktion i njurens proximala tubuli. Kidney Int98(5):1296–1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Njurengagemang i covid-19 och skäl för extrakorporeala terapier. NatRev Nephrol 16(6):308–310.

25. Risitano AM et al (2020) Komplement som mål vid covid-19? NatRev Immunol 20(6):343-344

26. Leppkes M et al (2020) Vaskulär ocklusion av neutrofila extracellulära fällor i COVID-19. EBioMedicine 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Allvarlig covid- 19 markeras av ett dysregulerat myeloidcellsutrymme. Cell 182(6):1419–1440.e23