Hur man bestämmer njurfunktionen hos cancerpatienter?

Kontakt: emily.li@wecistanche.com

Ben Sprangers, et al

Abstrakt

En exakt och effektiv metod för att uppskattanjurefungerahos cancerpatienter är viktigt för att avgöra deras behörighet för kliniska prövningar och kirurgi och för att möjliggöra lämplig dosjustering av läkemedel mot cancer, särskilt toxiska läkemedel med ett snävt terapeutiskt index. Eftersom direkt mätning av glomerulär filtrationshastighet (GFR) är besvärlig, har flera formler utvecklats för att uppskattanjurefungera. De flesta av dessa är baserade på serumkreatininkoncentration. Även om CKD-EPI-formeln anses vara den mest exakta, pågår det en debatt om vilken som är den optimala formeln för cancerpatienter. I denna recension ger vi en översikt över olika GFR-skattningsekvationer förnjurefungeraoch fördelarna och nackdelarna med varje metod och jämför deras prestanda hos cancerpatienter. Vi diskuterar vikten av indexering av kroppsyta och föreslår ett ramverk för utvärderingnjurefungerahos cancerpatienter.

NYCKELORD:Njurefungera; Glomerulär filtrering; GFR formel; BSA-indexering

Klicka här för att få detaljerad information om Cistanche

1. Introduktion

1.1. Vikten av att utvärdera njurfunktionen hos cancerpatienter

Exakt uppskattning avnjurefungeraär viktigt inom hematologi och onkologi för att fastställa lämplighet för kliniska prövningar och kirurgi och för att underlätta dosjusteringar av kemoterapi, antibiotika, opioidanalgetika och andra mediciner, särskilt för toxiska mediciner med ett snävt terapeutiskt index. Eftersom många cancerläkemedel elimineras av njurarna är dosjusteringar nödvändiga för patienter med nedsatt njurfunktion för att undvika både underdosering och överdosering.Njuredysfunktionär vanligt bland cancerpatienter och betydande förluster avnjurefungerauppstår ofta under cancerbehandling [1]. En tvärsnittsstudie som utvärderade cancerpatienter fann en minskning av den uppskattade glomerulära filtrationshastigheten (eGFR) på 13 ml/min/1,73 m2 efter 2 år, och 17,7 procent av patienterna ändrade sig från kroniskanjure sjukdom(CKD) Steg 2 till CKD steg 3 eller 4 vid uppföljning [2]. Eftersom det varken är praktiskt eller genomförbart att bestämma läkemedelskoncentrationer i serum eller att direkt mäta GFR upprepade gånger i daglig klinisk praxis, är det viktigt att bestämma den mest exakta och genomförbara metoden för att utvärdera njurfunktionen (t.ex. uppskatta GFR).

Det finns flera metoder för att direkt mäta GFR (tabell 1). Men alla dessa metoder är arbetsintensiva, komplexa och tidskrävande, vilket gör det omöjligt att utföra dessa analyser på alla cancerpatienter på en regelbunden basis. Inulinclearance är guldstandarden men det används endast sällan i klinisk praxis [3], och alternativa och enklare metoder har utvecklats såsom etylendiamintetraättiksyra, iohexol, iothalamat och dietylentriaminpentaacetat clearancemetoder [4,5]. Den enda metod som rutinmässigt används i klinisk praxis för att mätanjurefungeraär kreatininclearance beräkning, som baseras på serumkreatinin och urinkreatininkoncentration i en 24- timmars urinsamling. Denna metod är problematisk eftersom kreatininclearance-mätning inte har validerats hos cancerpatienter [5] och urininsamlingar är kända för att vara besvärliga och föremål för fel, särskilt i öppenvård. Det finns för närvarande inga randomiserade studier som stödjer behovet av att systematiskt utföra direkta mätningar av GFR inom onkologi. Direkt mätning av GFR bör dock övervägas för att vägleda läkemedelsdosjustering för kemoterapeutika med potentiellt allvarlig nefrotoxicitet och med ett smalt terapeutiskt index, såsom cis- eller karboplatin, eller hos patienter där de tillgängliga ekvationerna uppvisar låg noggrannhet [6].

För närvarande finns det ingen konsensus om det optimala sättet att uppskatta GFR för att möjliggöra justeringar av kemoterapeutika (tabell 2) och för att definiera en patients berättigande till nya cancerläkemedelsprövningar. Historiskt sett patienter med nedsattnjurefungerahar uteslutits från fas 1-studier av läkemedel mot cancer på grund av den upplevda ökade risken för allvarlig dosbegränsande toxicitet. En nyligen genomförd studie visade att 85 procent av de kliniska läkemedelsprövningarna för de fem vanligaste maligniteterna som publicerats i tidskrifter med hög effektfaktor uteslöt den stora majoriteten av patienter med CKD [7]. En retrospektiv analys av över 10,000 patienter från 373 kliniska fas 1-studier med singelmedel fann ingen kliniskt betydelsefull ökning av grad 3 eller 4 icke-hematologiska, grad 4 hematologiska eller någon kliniskt relevant toxicitet hos patienter med mild njure funktionsnedsättning (definierad enligt FDA som CrCl 50e79 mL/min) jämfört med de med normalnjure fungera[8]. På senare år har vissa förespråkat att kliniska prövningar ska vara mer inkluderande av patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion [9].

1.2. Betydelsen av analysen som används för att uppskatta njurfunktionen

Njurefungeraär sammansatt av både glomerulära och tubulära funktioner. Det är viktigt att inse att alla vanliga metoder för att uppskatta njurfunktionen endast utvärderar GFR. Uppsatsen som används för att uppskatta GFR är viktig eftersom det kan finnas viktig variabilitet mellan analyserna. Denna variation exemplifieras genom att använda de olika uppskattningsformlerna för att bestämma en patients berättigande att få cisplatin. Jämfört med eGFR med ekvationen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) uppskattade CockcrofteGaults (CG) formel att kreatininclearance (CrCl) resulterar i att 20 procent fler patienter utesluts från berättigande till cisplatin. Denna skillnad är ännu mer uttalad bland kaukasier, äldre och kvinnliga patienter [10e15]. Huruvida CG- eller CKD-EPI eGFR-formeln används kommer att ändra en patients berättigande till cisplatin i cirka 15 procent av fallen [11,12,14]. Dessutom, i en studie av Bennis et al., var dosjusteringar av cisplatin nödvändiga för 9,7 procent med CG-formeln, men endast hos 4,8 procent med hjälp av studieformeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) [16]. Jämfört med direkt mätning av CrCl baserat på 24-h urinprover, klassificeras fler patienter som olämpliga för cisplatin när CrCl eller GFR uppskattas [15]. Denna effekt är mest uttalad hos patienter över 65 år med 24e53 procent av dessa patienter som nekas cisplatin när uppskattad CrCl eller GFR jämförs med uppmätt CrCl [10]. Dessa skillnader är uppenbarligen kliniskt viktiga. Dessutom finns det bevis för att uppmätt CrCl korrelerar med en patients förmåga att slutföra tre hela cykler av kemoterapi medan uppskattad CrCl och GFR inte gör det [10]. För karboplatin, analysen som används för att bestämmanjure fungeraär också en viktig bestämningsfaktor för dosering. Calvert-formeln används för att bestämma dosen av karboplatin (Calvert: total dos [mg] Z [målyta under kurvan] [GFR þ 25]). Short et al. studerade retrospektivt dosen karboplatin som gavs till en patient med hjälp av CG-formeln [17]. Om MDRD användes istället, skulle en avvikande dos av karboplatin (definierad som en skillnad på mer än 20 procent) ha inträffat hos 48 procent av patienterna. Detta väcker frågan om de trösklar som används för val av läkemedel är lämpliga och, ännu viktigare, vad som är den mest användbara metoden för att uppskatta njurfunktionen hos patienter med cancer. Det finns flera metoder för att mäta eller uppskatta GFR i den allmänna befolkningen, och var och en har sina åtföljande begränsningar. Det finns ingen konsensus om vilken av de tillgängliga metoderna som är idealisk för den allmänna befolkningen, och ännu mindre för cancerpatienter [6,18].

1.3. Uppskattning av njurfunktion med serumkreatinin

Av flera skäl är serumkreatininkoncentrationen ett ofullkomligt surrogat för njurfunktionen. Icke desto mindre är det den mest använda metoden för att uppskatta GFR. Kreatinin produceras av muskler och avlägsnas från kroppen via glomerulär filtration och tubulär sekretion (Fig. 1). Det är viktigt att inse att cancerpatienter utgör en heterogen population och att vikt, näringsstatus och muskelmassa kan variera avsevärt inom en enskild patient under behandlingens gång. Muskelförtvining är vanligt bland cancerpatienter och är ofta progressivt under cancerterapi, särskilt bland de med avancerad sjukdom som genomgår kemoterapi [19]. Viktigt är att förhållandet mellan serumkreatinin och GFR inte är linjärt utan snarare hyperboliskt, vilket innebär att vid låga serumkreatininkoncentrationer motsvarar en liten förändring i serumkreatininkoncentrationen en stor förändring i GFR. Omvänt, vid höga serumkreatininkoncentrationer, motsvarar en stor förändring i serumkreatinin en relativt liten förändring i GFR.

Det finns också analytiska problem förknippade med serumkreatininmätningar. Historiskt sett används två tekniker för att mäta serum: den klassiska Jaffe-reaktionen och den enzymatiska metoden. I Jaffe-metoden ger en reaktion mellan pikrat och kreatinin i en alkalisk miljö en röd-orange produkt som kan kvantifieras. Endogena komponenter (glukos, proteiner, ketonsyror, askorbinsyra, acetoacetat och pyruvat) plockas också upp i denna analys och dessa pseudokromogener står för 15-20 procent av Jaffe-reaktionen om serumkreatininet ligger inom normalområdet. Olika enzymatiska metoder har beskrivits, men de har alla högre specificitet för serumkreatinin än Jaffe-analyserna och anses därför vara mer exakta och exakta än Jaffe-metoden. Tills nyligen fanns det betydande heterogenitet mellan de olika enzymatiska analyserna [20]. Den isotopspädningsmasspektrometri (IDMS)-spårbara metoden introducerades för att förbättra standardiseringen [21]. För alla ovannämnda begränsningar bör inte enbart serumkreatininkoncentrationer användas för att övervaka njurfunktionen hos cancerpatienter. Observera att studien av Kithclu et al. visade att av kliniska läkemedelsprövningar som uteslöt den stora majoriteten av patienter med CKD, var serumkreatinintröskelvärden uteslutningskriteriet hos 62 procent av patienterna [7].

1.4. Beräknad kreatininclearance och eGFR

De mest använda formlerna för att uppskatta njurfunktionen med serumkreatinin är CG-ekvationen, som uppskattar kreatininclearance, MDRD-formeln och CKD-EPI-ekvationerna, som båda uppskattar GFR [4]. Flera ytterligare formler har utvecklats för att uppskatta GFR. I allmänhet kommer resultaten av dessa formler att ligga inom 30 procent av resultaten av uppmätt GFR med en referensmetod (nuklearmedicinska studier) hos 85-90 procent av försökspersonerna [22]. Eftersom alla dessa formler använder serumkreatinin för att uppskatta GFR, baserat på den tidigare diskussionen om begränsningarna för kreatininmätningar och det faktum att anorexi, viktminskning och muskelförtvining är vanliga fynd hos cancerpatienter, kan dessa formler inte ge korrekta uppskattningar av njure funktion i denna population [23].

1.5. CG formel

CG-formeln använder serumkreatinin i kombination med ålder, vikt och kön för att uppskatta kreatininclearance. Formeln kompenserar inte för icke-njurfunktionsbestämmande faktorer av serumkreatinin såsom ras, diet, tubulär sekretion och extrarenal eliminering av kreatinin. Dessutom utvecklades formeln med hjälp av uppmätt kreatininclearance från 24-h urinsamlingar som ett surrogat för sann GFR och vid en tidpunkt då icke-standardiserade icke-enzymatiska analyser för serumkreatininmätning användes. Följaktligen är CG-formeln en oprecis uppskattning av sann GFR. Trots dessa betydande brister har CGformulan blivit den mest använda analysen för njurfunktionsbaserad läkemedelsdosering och för att fastställa läkemedelsberättigande sedan den införlivades i 1998 Federal Drug Administration (FDA) riktlinjer för farmakokinetik för patienter med nedsatt njurfunktion.

1.6. MDRD och CKD-EPI

Både MDRD- och CKD-EPI-ekvationerna utvecklades med hjälp av iothalamat GFR-mätning, standardiserade enzymatiska serumkreatininanalyser, och de innehåller lättillgängliga icke-njurfunktionsbestämningsfaktorer för serumkreatinin såsom ålder, kön och ras. Jämfört med CG-formeln resulterar MDRD- och CKD EPI-formlerna i GFR-uppskattningar närmare den sanna GFR, särskilt bland äldre och hos patienter med stor kroppsyta (BSA) [24]. Även om både riktlinjerna för Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) och National Kidney Foundation-Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF-KDOQI) rekommenderar användning av CKD-EPI-formeln i klinisk praxis, har denna rekommendation ännu inte antagits fullt ut av det medicinska samfundet [25]. Inte överraskande var cancerpatienter inte väl representerade i de ursprungliga studierna från vilka MDRD- och CKD-EPI-formlerna utvecklades. Det finns få studier som har jämfört prestandan hos de olika njurfunktionsskattningsekvationerna bland cancerpatienter.

I en studie av Redal-Baigorri et al. [26], prestandan för MDRD och CKD-EPI utvärderades hos 185 cancerpatienter med relativt välbevarad njurfunktion. Endast 17 procent hade en uppmätt GFR under 60 mL/min/1,73 m2. När 51Cr-EDTA användes för att mäta GFR och IDMS-spårbara serumkreatininmätningar erhölls, presterade MDRD och CKD-EPI på liknande sätt och acceptabelt, cirka 89 procent för båda ekvationerna [26]. I en annan studie har Lauritsen et al. [27] jämförde prestandan för CG-, MDRD- och CKD-EPI-formlerna i könscellscancerpatienter med bibehållen njurfunktion som fick behandling med bleomycin, etoposid och cisplatin. 51Cr-EDTA användes för att mäta GFR och IDMS-spårbara serumkreatininmätningar erhölls före kemoterapi och vid flera tidpunkter under behandlingen. Prestandan för CG-, MDRD- och CKD-EPI-ekvationer var acceptabel. Men bland patienter med ökande cykler av kemoterapi minskade noggrannheten (definierad som inom 30 procent av uppmätt GFR) snabbt från 85e90 procent till 76 procent för CG, 80 procent för MDRD och 50 procent för CKD-EPI [27]. Liknande fynd rapporterades av Funakoshi et al. [28] som rapporterade minskande noggrannhet för alla formler efter administrering av cisplatin till 60 procent för CKD-EPI och 56 procent för CG. Före cisplatinbehandling och hos patienter med uppmätt GFR (mGFR) över 50 ml/min var prestandan för CKD-EPI överlägsen CG-formeln (noggrannhet på 92 procent mot 78 procent) [28]. Efter kemoterapi minskade noggrannheten av CKD-EPI-formeln. En fjärdedel av patienterna med CKD-EPI-värden över 60 ml/min hade faktiskt en mGFR under 50 ml/min [28]. Hingorani et al. [29] jämförde mGFR (genom iohexolplasmaclearance) med CG (icke-indexerad för BSA), MDRD och CKD-EPI (båda indexerade för BSA) hos 50 patienter som genomgick hematopoetisk celltransplantation före och 100 dagar efter transplantation [29]. Vid baslinjen underskattade CKD-EPI och MDRD GFR och CG överskattade den. Noggrannheten var låg för patienter med normala GFR-värden. I själva verket var noggrannheten inom 30 procent vid baslinjen 79 procent för CKD-EPI, 70 procent för MDRD och 57 procent för CG. Efter 100 dagar var den observerade noggrannheten liknande för CKD-EPI och MDRD och något bättre för CG [29].

1.7. Andra formler

While several formulae specifific to cancer patients have been developed, these equations are not widely used because of the lack of any clear benefit over the more established MDRD and CKD-EPI formulae [30,31]. In an interesting recent report, Janowitz et al. assessed the most accurate and least biased method to estimate GFR in a population of 2,471 Caucasian adult cancer patients receiving carboplatin chemotherapy [32]. The authors compared 51Cr-EDTA GFR measurement with the eGFR determined by seven published formulae with their newly developed formula. They found that the BSA-adjusted CKD-EPI formula was the most accurate published model to estimate GFR in cancer patients. The author's newly developed model (including serum creatinine, age, gender, and BSA) improved the accuracy of eGFR estimation and carboplatin dosing. The new formula reduced the fraction of patients with a carboplatin dose with an absolute percentage error >20 procent (14,17 procent mot 18,62 procent för den BSA-justerade CKD EPI och 25,51 procent för CG-formeln). Observera att denna studie hade några viktiga begränsningar inklusive användningen av icke-IDMS standardiserade kreatininmätningar, avsaknad av faktiska karboplatindosmätningar och en nästan exklusiv kaukasisk befolkning. Vi föreslår att denna nya modell undersöks ytterligare, tillsammans med den BSA-justerade CKD-EPI, i klinisk ko-nefrologisk praxis [33].

1.8. BSA eller icke-BSA justerad

En ofta försummad men viktig fråga är om BSA-indexerade eller icke-BSA-indexerade uppskattningar av njurfunktion ska användas vid dosering av cytostatika. Detta är inte en teoretisk eller trivial diskussion eftersom detta val väsentligt kommer att påverka läkemedelsdoseringen och eventuellt kliniska resultat [34,35]. Målet med BSA-indexering är att göra GFR-resultat jämförbara mellan försökspersoner med olika kroppsstorlekar. Till exempel är skillnader i karboplatindosering beroende både på metoden som används för att beräkna GFR och om BSA-indexerad eller absolut eGFR är inkorporerad i Calvert-formeln. När eGFR-indexerat för BSA beräknas med CKD EPI-ekvationen, är det mindre sannolikt att det är associerat med läkemedelsöverdosering men mer sannolikt att underdosera ett läkemedel hos patienter jämfört med icke-BSA-indexerad eGFR beräknad med samma metod [35] . BSA-indexering kommer särskilt att påverka GFR hos cancerpatienter med extrema vikt- och/eller längdvärden. Det har observerats att cancerpatienter med en stor BSA ofta underbehandlas eftersom onkologer ofta empiriskt kommer att minska dosen av kemoterapi baserat på tron ​​att användning av mager kroppsmassa är att föredra framför total kroppsmassa för dosberäkning [36]. Men i samband med läkemedelsdosanpassning är målet att få en exakt uppskattning av individens förmåga att utsöndra ett visst läkemedel eller läkemedelsmetabolit.

FDA och European Medicines Agency (EMA) rekommenderar att läkemedlets dosanpassning baseras på icke-indexerad GFR. Även om många cancerläkemedel doseras enligt BSA, är den vanligaste metoden för att uppskatta GFR inom onkologi CG-formeln, som ger ett absolut njurfunktionsmått (milliliter per minut) som inte är indexerat till BSA. Att använda en absolut njurfunktionsuppskattning för att ordinera läkemedel mot cancer som doseras enligt BSA kommer sannolikt att ändra dosen jämfört med doseringsbeslut på basis av BSA-indexerade njurfunktionsuppskattningar. Så i allmänhet bör icke-indexerade GFR-uppskattningar användas för att beräkna cancerläkemedelsdoser. Men när läkemedel doseras absolut eller baserat på icke-BSA-parametrar bör uppskattningar av njurfunktionen i milliliter per minut användas.

1.9. Andra metoder för att utvärdera njurfunktionen

Stora studier i den allmänna befolkningen har fastställt att mätningen av cystatin C i kombination med kreatinin ger mer exakta GFR-uppskattningar [37]. Nyligen har Stabuc et al. visade att GFR-uppskattningar med cystatin C med 24-h kreatininclearance fungerade bättre än eGFR-formler med serumkreatinin hos patienter med solida tumörer som fick cisplatinbaserad kemoterapi [38]. Däremot har Hingorani et al. utvärderade också cystatin C-baserade formler och visade att den kombinerade ekvationen visade en något bättre noggrannhet inom 30 procent (vid 89 procent) jämfört med kreatininbaserade ekvationer, endast vid baslinjen, men inte på dag 100 efter transplantation [29]. Dessa motstridiga fynd tyder på att det är för tidigt att rekommendera cystatin C-baserade analyser för att uppskatta njurfunktionen hos cancerpatienter. Det finns ytterligare potentiella begränsningar för cystatin C-baserade analyser. För det första, för närvarande är data om cancerpatienter begränsade, saknar en referensmetod för att mäta GFR och/eller inkluderar för få patienter [39e41]. Dessutom kan teoretiskt cancerceller också producera cystatin C [42,43]. Slutligen påverkas produktionen av cystatin C också av andra GFR-oberoende faktorer som inte är ovanliga bland cancerpatienter, som exponering för kortikoider, dysfunktion i sköldkörteln, inflammation och fetma [44e46].

1.10. Tillgängliga riktlinjer

Flera vetenskapliga sällskap, inklusive InternationalSociety of Geriatric Oncology (SIOG) och NationalComprehensive Cancer Network (NCCN), rekommenderar en bedömning av njurfunktionen för att möjliggöra dosjustering av cancerläkemedel för att minska toxiciteten före kemoterapi, även när serumkreatininkoncentrationen är inom det normala räckvidd. Däremot finns det få riktlinjer som ger några specifika rekommendationer angående den föredragna metoden för att uppskatta njurfunktionen hos cancerpatienter. SIOG föreslår att man använder MDRD-studieekvationen för cancerpatienter äldre än 65 år [6,47], medan NCCN föreslår att man använder CrCl hos äldre patienter och "GFR-beräkningar" hos ungdomar och unga vuxna [48,49]. De nuvarande FDA-riktlinjerna rekommenderar CG-formeln för att bestämma njurfunktionen. Ett utkast till revidering av riktlinjerna för bedömning av farmakokinetik vid nedsatt njurfunktion tyder dock på att eGFR-formeln också bör användas för att uppskatta njurfunktionen utan att ange vilken formel som ska användas.

2. Slutsats

Det pågår en debatt om huruvida CG-formeln eller CKD-EPI-formeln ska användas för att styra läkemedelsdosjusteringar för cancerläkemedel hos patienter med CKD (Fig. 2). Argument som gynnar användningen av CKD-EPI-ekvationen är följande. För det första, i den allmänna befolkningen är CKD-EPI överlägsen CG-ekvationen för att uppskatta GFR [50,51]. För det andra uppskattar CKD-EPI-formeln GFR, medan CG-formeln uppskattar CrCl, vilket är en dålig uppskattning av sann GFR. För det tredje utvecklades CG-ekvationen med hjälp av icke-kalibrerade och icke-IDMS spårbara serumkreatininvärden [21]. Å andra sidan har CG-formeln historiskt använts i stor utsträckning för att bestämma läkemedelsdosjusteringar för de flesta läkemedel [52,53] och det har visats förutsäga risken för läkemedelsinducerade biverkningar [54]. För den cancerpatient som utvärderas för inkludering i en klinisk prövning är den metod som valts för att uppskatta njurfunktionen av särskild betydelse. Den nuvarande FDA-klassificeringen av mild njursvikt är en CrCl på 50e79 mL/min, och de flesta fas 1-studier diskvalificerar patienter från inskrivning vid CrCl < 60="" ml/min.="" eftersom="" cg-formeln="" systemiskt="" underskattar="" njurfunktionen="" i="" högre="" grad="" än="" antingen="" ckd-epi="" eller="" mdrd,="" kan="" den="" i="" onödan="" utesluta="" patienter="" med="" mild="" njurfunktionsnedsättning="" från="" kliniska="">

Alla definitiva rekommendationer angående den bästa metoden för att uppskatta njurfunktionen hos cancerpatienter skulle kräva att man utför en prospektiv randomiserad studie där kemoterapidosering beräknas med både mGFR och eGFR och sedan samlar in data om efterföljande cancer och negativa utfall bland de olika grupperna. Av många anledningar är sannolikheten låg att en sådan studie skulle genomföras. De data som är tillgängliga visar generellt skillnader i kemoterapidoser vid användning av mGFR- och eGFR-beräkningar. På ett enhetligt sätt har dessa studier visat skillnader i dosberäkningar när dessa två metoder används. Huruvida dessa doseringsskillnader skulle resultera i olika utfall är inte säkert fastställt. Det finns endast begränsade data tillgängliga om prestandan för GTR-uppskattningsformler hos cancerpatienter. Av detta kan man dra slutsatsen att formlerna i bästa fall är suboptimala för att uppskatta GFR hos cancerpatienter och att deras inexakthet blir mer uttalad under eller efter cykler av kemoterapi.

Ett tillvägagångssätt inkluderar att använda olika eGFR-formler och att beräkna den absoluta och relativa skillnaden mellan olika formler. Om resultaten är överensstämmande (skillnad<10 ml/min="" of=""><10%), drug="" dosage="" recommendations="" available="" in="" the="" literature="" can="" be="" used.="" however,="" when="" signifificant="" discrepancies="" are="" noted,="" clinicians="" should="" consider="" the="" patient="" and="" their="" drug="" profile.="" for="" highly="" effective="" concentration-dependent="" drugs="" with="" a="" low="" risk="" of="" nephrotoxicity,="" the="" equation="" that="" gives="" the="" higher="" egfr="" results="" (and="" thus="" higher="" dosage="" of="" the="" chemotherapeutic)="" could="" be="" considered.="" conversely,="" for="" a="" drug="" with="" significant="" nephrotoxicity,="" a="" narrow="" therapeutic="" range,="" or="" invulnerable="" patient="" populations,="" it="" may="" be="" advisable="" to="" adjust="" the="" dosage="" based="" on="" a="" formula="" giving="" the="" loweregfr="" result.="" the="" cg="" formula="" is="" known="" to="" give="" systematically="" lower="" egfr="" values="" compared="" to="" ckd-epi,="" particularly="" in="" the="" elderly.="" as="" such,="" the="" use="" of="" the="" cgformula="" will="" thus="" result="" in="" a="" more="" protective="" behavior="" in="" terms="" of="" drug="">

Enligt vår mening är det, förutom att bestämma vilken formel som ska användas, viktigt att överväga om BSA-indexerade kontra icke-BSA-indexerade uppskattningar av njurfunktion bör användas för att bestämma dosering och valbarhet för läkemedel mot cancer. Det är viktigt att betona att antagandet att uppskattningar av njurfunktion är numeriskt ekvivalenta över kongruenta enheter är felaktigt. I framtiden bör riktlinjer utvecklas för att förbättra konsekvensen och förespråka användningen av det absoluta eller BSA-indexerade måttet på njurfunktion (milliliter per minut) för läkemedel som doseras absolut eller på basis av någon icke-BSA-parameter jämfört med BSA-indexerad mått på njurfunktion (milliliter per minut per 1,73 m2).

Intressekonfliktförklaring Författarna har inga intressekonflikter i förhållande till det inlämnade manuskriptet.

Erkännanden

BS är en senior klinisk utredare vid The ResearchFoundation Flanders (FWO) (1842919N).

Referenser
[1] Launay-Vacher V, Oudard S, Janus N, Gligorov J, Pourrat X, Rixe O, et al. Prevalens av njurinsufficiens hos cancerpatienter och konsekvenser för läkemedelshantering mot cancer: studien med njurinsufficiens och läkemedel mot cancer (IRMA). Cancer 2007;110:1376e84.

[2] Janus N, Oudard S, Beuzeboc P, Gligorov J, Ray-Coquard I, Morere JF, et al. Prevalens av njurinsufficiens hos cancerpatienter: data från IRMA-2-studien [Abstract]. J Clin Oncol 2009; 27:9559

[3] Regel AD, Bergstralh EJ, Slezak JM, Bergert J, Larson TS. Glomerulär filtrationshastighet uppskattad av cystatin C bland olika kliniska presentationer. Kidney Int 2006;69:399e405.

[4] Levey AS, de Jong PE, Coresh J, El NM, Astor BC, Matsushita K, et al. Definitionen, klassificeringen och prognosen för kronisk njursjukdom: en rapport från KDIGO Controversies Conference. Kidney Int 2011;80:17e28.
[5] Soveri I, Berg UB, Björk J, Elinder CG, Grubb A, Mejare I, et al. Baksida SE: mätning av GFR: en systematisk översyn. Am J Kidney Dis 2014;64:411e24.
[6] Launay-Vacher V, Chatelut E, Lichtman SM, Wildiers H, Steer C, Aapro M. Njurinsufficiens hos äldre cancerpatienter: International Society of Geriatric Oncology kliniska rekommendationer. Ann Oncol 2007;18:1314e21.
[7] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, Garg AX, Kim SJ, Wald R, et al. Representation av patienter med kronisk njursjukdom i försök med cancerterapi. J Am Med Assoc 2018;319:2437e9.
[8] Beumer JH, Ding F, Tawbi H, Lin Y, Viluh D, Chatterjee I, et al. Effekt av njurdysfunktion på toxicitet i tre decennier av program-sponsrade fas I-studier för cancerterapiutvärdering. J Clin Oncol 2016;34:110e6.
[9] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Förbättra cancervården för patienter med kronisk njursjukdom. J Clin Oncol 2020;38(3): 188e92. epub före tryck.
[10] Raj GV, Iasonos A, Herr H, Donat SM. Formler som beräknar kreatininclearance är otillräckliga för att bestämma lämplighet för Cisplatin-baserad kemoterapi vid cancer i urinblåsan. J Clin Oncol 2006;24:3095e100.
[11] Tsao CK, Moshier E, Seng SM, Godbold J, Grossman S, Winston J, et al. Effekten av CKD-EPI-ekvationen för att uppskatta njurfunktionen på lämplighet för cisplatinbaserad kemoterapi hos patienter med urotelial cancer. Clin Genitourin Canc 2012;10:15e20.
[12] Horn T, Ladwein B, Maurer T, Redlin J, Seitz AK, Gschwend JE, et al. Metoden för GFR-bestämning påverkar uppskattningen av cisplatinberättigande hos patienter med avancerad urotelial cancer. World J Urol 2014;32:359e63.
[13] Dash A, Galsky MD, Vickers AJ, Serio AM, Koppie TM, Dalbagni G, et al. Inverkan av nedsatt njurfunktion på lämpligheten för adjuvant cisplatinbaserad kemoterapi hos patienter med uroteliala urinblåsankarcinom. Kräftan 2006;107:506e13.
[14] Canter D, Viterbo R, Kutikov A, Wong YN, Plimack E, Zhu F, et al. Baslinjestatus för njurfunktion begränsar patientens behörighet att få perioperativ kemoterapi för invasiv blåscancer och påverkas minimalt av radikal cystektomi. Urologi 2011;77: 160e5.
[15] Niwa N, Kikuchi E, Masashi M, Tanaka N, Nishiyama T, Miyajima A, et al. Är formlerna som används för att uppskatta njurfunktionen adekvata för patienter som behandlas med cisplatinbaserad kemoterapi efter nefroureterektomi för urotelial carcinom i övre delen av området? Clin Genitourin Canc 2016;14:e501e7.

[16] Bennis Y, Savry A, Rocca M, Gauthier-Villano L, Pisano P, Pourroy B. Dosjustering av cisplatin hos patienter med nedsatt njurfunktion, vilka rekommendationer ska vi följa? Int J Clin Pharm 2014;36:420e9.

[17] Shod SS, Bressler LR, Radhakrishnan L, Chen N, Villano JL. Utvärdering av den modifierade kosten i njursjukdomsekvationen för beräkning av karboplatindos. Ann Pharmacother 2009;43: 235e41.

[18] Matzke GR, Aronoff GR, Atkinson Jr AJ, Bennett WM, Decker BS, Eckardt KU, et al. Läkemedelsdoseringsövervägande hos patienter med akut och kronisk njursjukdom - en klinisk uppdatering från Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2011;80:1122e37.
[19] Stene GB, Helbostad JL, Amundsen T, Sorhaug S, Hjelde H, Kaasa S, et al. Förändringar i skelettmuskelmassa under palliativ kemoterapi hos patienter med avancerad lungcancer. Acta Oncol 2015;54:340e8.
[20] Delanaye P, Cavalier E, Pottel H. Serumkreatinin: inte så enkelt! Nephron 2017;136:302e8.
[21] Pieroni L, Delanaye P, Boutten A, Bargnoux AS, Rozet E, Delatour V, et al. En multicentrisk utvärdering av IDMS-spårbara kreatinin enzymatiska analyser. Clin Chim Acta 2011;412:2070e5.
[22] Delanaye P, Potter H, Botev R, Inker LA, Levey AS. Nackdel: ska vi överge användningen av MDRD-ekvationen till förmån för CKD-EPI-ekvationen? Nephrol Dial Transplant 2013;28:1396e403.
[23] Delanaye P, Mariat C. Tillämpligheten av eGFR-ekvationer på olika populationer. Nat Rev Nephrol 2013;9:513e22.
[24] Kilbride HS, Stevens PE, Eaglestone G, Knight S, Carter JL, Delaney MP, et al. Noggrannhet i MDRD-studien (modifiering av diet vid njursjukdom) och CKD-EPI (CKD Epidemiology Collaboration) ekvationer för uppskattning av GFR hos äldre. Am J Kidney Dis 2013;61:57e66.
[25] Levey AS, Inker LA, Coresh J. GFR-uppskattning: från fysiologi till folkhälsa. Am J Kidney Dis 2014;63:820e34.
[26] Redal-Baigorri B, Stokholm KH, Rasmussen K, Jeppesen N. Uppskattning av njurfunktion hos cancerpatienter. Dan Med Bull 2011;58:A4236.
[27] Lauritsen J, Gundgaard MG, Mortensen MS, Oturai PS, Feldt-Rasmussen B, Daugaard G. Tillförlitligheten hos uppskattad glomerulär filtrationshastighet hos patienter som behandlas med platina-innehållande terapi. Int J Canc 2014;135:1733e9.
[28] Funakoshi Y, Fujiwara Y, Kiyota N, Mukohara T, Shimada T, Toyoda M, et al. Validiteten av nya metoder för att utvärdera njurfunktionen hos cancerpatienter som behandlas med cisplatin. Canc Chemother Pharmacol 2016;77:281e8.
[29] Hingorani S, Pao E, Schoch G, Gooley T, Schwartz GJ. Uppskattning av GFR hos vuxna patienter med hematopoetisk celltransplantation: jämförelse av skattningsekvationer med en referensstandard för iohexol. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:601e10.
[30] Wright JG, Boddy AV, Highley M, Fenwick J, McGill A, Calvert AH. Uppskattning av glomerulär filtrationshastighet hos cancerpatienter. Br J Canc 2001;84:452e9.
[31] Holweger K, Bokemeyer C, Lipp HP. Noggrann mätning av individuell glomerulär filtrationshastighet hos cancerpatienter: en pågående utmaning. J Canc Res Clin Oncol 2005;131:559e67.
[32] Janowitz T, Williams EH, Marshall A, Ainsworth N, Thomas PB, Sammut SJ, et al. Ny modell för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet hos patienter med cancer. J Clin Oncol 2017;35:2798e805.
[33] Beumer JH, Inker LA, Levey AS. Förbättring av karboplatindoseringen baserat på uppskattad GFR. Am J Kidney Dis 2018;71:163e5.
[34] Takimoto CH, Remick SC, Sharma S, Mani S, Ramanathan RK, Doroshow J, et al. Dos-eskalerande och farmakologisk studie av oxaliplatin hos vuxna cancerpatienter med nedsatt njurfunktion: en National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group Study. J Clin Oncol 2003;21:2664e72.
[35] Shepherd ST, Gillen G, Morrison P, Forte C, Macpherson IR, White JD, et al. Prestanda av formelbaserade uppskattningar av glomerulär filtrationshastighet för karboplatindosering i seminom i steg 1. Eur J Canc 2014;50:944e52.
[36] Lyman GH, Sparreboom A. Kemoterapidosering hos överviktiga och feta patienter med cancer. Nat Rev Clin Oncol 2013;10: 451e9.
[37] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Uppskattning av glomerulär filtrationshastighet från serumkreatinin och cystatin C. N Engl J Med 2012;367:20e9.
[38] Stabuc B, Vrhovec L, Stabuc-Silih M, Cizej TE. Förbättrad förutsägelse av minskat kreatininclearance av serumcystatin C: användning hos cancerpatienter före och under kemoterapi. Clin Chem 2000;46:193e7.
[39] Bretagne M, Jouinot A, Durand JP, Huillard O, Boudou RP, Tlemsani C, et al. Uppskattning av glomerulär filtrationshastighet hos cancerpatienter med onormal kroppssammansättning och samband med karboplatintoxicitet. Canc Chemother Pharmacol 2017;80:45e53.

[40] Cavalcanti E, Barchiesi V, Cerasuolo D, Di PF, Cantile M, Cecere SC, et al. Korrelation av serumcystatin C med glomerulär filtrationshastighet hos patienter som får platinabaserad kemoterapi. Anal Cell Pathol 2016:4918325. 2016.

[41] Schmitt A, Gladieff L, Lansiaux A, Bobin-Dubigeon C, EtienneGrimaldi MC, Boisdron-Celle M, et al. En universell formel baserad på cystatin C för att utföra individuell dosering av karboplatin till normalviktiga, underviktiga och överviktiga patienter. Clin Canc Res 2009;15:3633e9.
[42] Bodnar L, Wcislo GB, Smoter M, Gasowska-Bodnar A, Stec R, Synowiec A, et al. Cystatin C som en parameter för glomerulär filtrationshastighet hos patienter med äggstockscancer. Kidney Blood Press Res 2010;33:360e7.
[43] Kos J, Werle B, Lah T, Brunner N. Cysteinproteinaser och deras inhibitorer i extracellulära vätskor: markörer för diagnos och prognos vid cancer. Int J Biol Markers 2000;15:84e9.
[44] Kimmel M, Braun N, Alscher MD. Inverkan av sköldkörtelfunktionen på olika njurfunktionstester. Kidney Blood Press Res 2012; 35:9e17.
[45] Knight EL, Verhave JC, Spiegelman D, Hillege HL, De ZD, Curhan GC, et al. Faktorer som påverkar cystatin C-nivåer i serum andra än njurfunktionen och inverkan på njurfunktionsmätning. Kidney Int 2004;65:1416e21.
[46] Stevens LA, Schmid CH, Greene T, Li L, Beck GJ, Joffe MM, et al. Andra faktorer än glomerulär filtrationshastighet påverkar cystatin C-nivåerna i serum. Kidney Int 2009;75:652e60.
[47] Lichtman SM, Wildiers H, Launay-Vacher V, Steer C, Chatelut E, Aapro M. International Society of Geriatric Oncology (SIOG) rekommendationer för justering av dosering hos äldre cancerpatienter med njurinsufficiens. Eur J Canc 2007;43:14e34.
[48] ​​NCCN NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: older adult oncology version 1. 2018. [49] NCCN NCCN. Clinical Practice Guidelines in oncology: Adolescent and young adult version 2. 2017.
[50] Froissart M, Rosset J, Jacquot C, Paillard M, Houllier P. Prediktiv prestanda för modifiering av kosten vid njursjukdom och Cockcroft-Gault-ekvationer för att uppskatta njurfunktionen. J Am Soc Nephrol 2005;16:763e73.
[51] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro III AF, Feldman HI, et al. En ny ekvation för att uppskatta glomerulär filtrationshastighet. Ann Intern Med 2009;150:604e12.
[52] Ainsworth NL, Marshall A, Hatcher H, Whitehead L, Whitfield GA, Earl HM. Utvärdering av uppskattning av glomerulär filtrationshastighet av Cockcroft-gault, Jelliffe, Wright, och modifiering av kost vid njursjukdomsformler (MDRD) hos onkologiska patienter. Ann Oncol 2012;23:1845e53.
[53] Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD. Jämförande utvärdering av Cockcroft-gault-ekvationen och modifiering av kost vid njursjukdom (MDRD) studieekvation för läkemedelsdosering: en åsikt från nefrologipraktiken och forskningsnätverket vid American College of clinical pharmacy. Farmakoterapi 2011;31:1130e44.
[54] Dufour B, Toussaint-Hacquard M, Kearney-Schwartz A, Manckoundia MD, Laurain MC, Joly L, et al. Glomerulär filtrationshastighet uppskattad av Cockcroft-Gault-formeln förutsäger bättre anti-Xa-nivåer än modifiering av kosten i njursjukdomsekvationen hos äldre patienter med profylaktiskt enoxaparin. J Nutr Health Aging 2012;16:647e52.