NYCKELORD

COVID-19, atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS), komplementsystem, Faktor H (FH), faktor H-relaterat protein (FHR), njurskada, extracellulär matris (ECM), C3 glomerulopati

Enligt relevanta studier är cistanche en traditionell kinesisk ört som har använts i århundraden för att behandla olika sjukdomar. Det har vetenskapligt bevisats att det harantiinflammatorisk, anti-åldring, ochantioxidantegenskaper. Studier har visat att cistanche är fördelaktigt för patienter som lider avnjuresjukdom. De aktiva ingredienserna i cistanche är kända förminskainflammation, förbättranjurfunktionoch återställa försämrade njurceller. Således kan integrering av cistanche i en behandlingsplan för njursjukdom erbjuda stora fördelar för patienter när det gäller att hantera sitt tillstånd.Cistanchehjälper till att minska proteinuri, sänker BUN- och kreatininnivåerna och minskar risken för ytterligare njurskador. Dessutom hjälper cistanche också till att minska kolesterol- och triglyceridnivåerna, vilket kan vara farligt för patienter som lider av njursjukdom.

Klicka på Cistanche Reddit för njursjukdom

För mer information:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Komplementsystemet är en uråldrig arm av immunsystemet. Som sådan är den involverad i olika fysiologiska processer, inklusive skydd mot patogena mikrober och tumörceller, bortskaffande av avfallsmaterial såsom döda celler och cellskräp, och avlägsnande av immunkomplex. Dessutom har flera andra "icke-kanoniska" komplementfunktioner erkänts, inklusive roller i aktiveringen av olika celler, utvecklingsprocesser och synaptisk beskärning. Komplementaktivering är potentiellt skadlig för värden om fortsättningen okontrollerad; sålunda kan störningar i den fina balansen mellan dess aktivering och hämning leda till olika patologier. Njuren är ett av de organ som är involverade i flera komplementmedierade sjukdomar. Detta forskningsämne innehåller 13 artiklar som täcker olika aspekter av komplementsystemets roll vid njursjukdomar.

Komplementsystemets roll vid atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom

Atypiskt hemolytiskt uremiskt syndrom (aHUS) är en trombotisk mikroangiopati (TMA) med komplementavvikelser som predisponerande faktorer. Pollack et al. rapportera en ny homozygot mutation i den centrala komplementkomponenten C3, en deletion av fyra aminosyror i TED-domänen av molekylen. Hos indexpatienten upptäcktes mycket låga C3-nivåer, vilket tyder på komplementkonsumtion på grund av överaktivering. Detta stöds av molekylär modellering, som visade att deletionen påverkar gränssnittet mellan C3b och faktor H (FH), en kritisk regulator för komplementaktivering. Förutom C3-mutanter kan faktor B (FB)-varianter resultera i komplementöveraktivering. Aradottir et al. studerade tre FB missense-varianter, två identifierade hos aHUS-patienter och en hos en patient med membranproliferativ glomerulonefrit. En av FB-mutanterna, D371G, visade en vinst-of-function-variant och visade ökad bindning till C3b, vilket orsakade ökad bildning av C3-konvertasenzymer och därmed överdriven komplementaktivering i analyser med värdceller. Viktigt är att författarna visade att genom att applicera danicopan, en hämmare av faktor D, det enzym som klyver FB när det binds till C3b och därmed genererar C3bBb-konvertaset, effektivt blockerar FB-klyvning och komplementöveraktivering även i fallet med förstärkning av funktion. FB mutant.

Faktor I är nyckelenzymet som klyver och därmed inaktiverar C3b i närvaro av kofaktorer. Saleem et al. rapportera en patient med membranös nefropati som genomgick njurtransplantation och utvecklade aHUS efter transplantationen. Genetisk analys av patienten avslöjade I357M-mutationen i faktor I i heterozygos. Medan faktor I antigena nivåer var normala hos patienten, visade denna variant minskat uttryck i 293T-celler och, ännu viktigare, minskad aktivitet i närvaro av den lösliga regulatorn FH som en kofaktor, medan dess aktivitet i närvaro av komplementreceptor typ 1 och membran-kofaktorprotein (dvs. membranbundna kofaktorer) påverkades inte. Dessa data identifierar I357M faktor I-varianten som en riskfaktor för att utveckla aHUS efter transplantation.

FH är huvudhämmaren av den alternativa vägen (AP) för komplement i kroppsvätskor och känner igen och binder till värdceller via sialinsyra och glykosaminoglykaner och hämmar även AP på dessa ytor. Fem FH-relaterade proteiner uppstod genom genduplikationer från den FH-kodande CFH-genen, nämligen FHR-1 till FHR- 5, kodade av fem CFHR-gener. I FHR är de domäner som är ansvariga för den komplementreglerande aktiviteten av FH inte konserverade och de kan konkurrera med FH för bindning till vissa ligander och ytor. På grund av deras mycket homologa sekvenser är den genomiska regionen som innehåller CFH- och CFHR-generna i närheten benägen för omarrangemang, deletioner och duplikationer av exoner eller hela gener. Sådana omarrangemang och enkelnukleotidpolymorfismer påverkar risken för flera sjukdomar, inklusive den för aHUS och C3 glomerulopati (C3G). Piras et al. beskriva en detaljerad analys av detta genkluster i en stor kohort av patienter och identifierade olika hybridgener, inklusive tidigare orapporterade sådana, hela gendupliceringar eller interna duplikationer i CFH. De fann att sådana förändringar är relativt frekventa i primära aHUS medan de sällan förekommer i sekundära aHUS-former. Detta arbete belyser sambandet mellan genomiska omarrangemang i CFH-CFHR-genklustret med aHUS och komplexiteten hos dessa genetiska faktorer som ofta är svåra att identifiera.

Komplementsystemets roll vid andra njursjukdomar

Yoshida och Nishi diskuterade i sin minirecension inblandningen av komplementsystemet i TMA, ett patologiskt tillstånd som orsakas av bildandet av mikrovaskulära tromber som leder till trombocytopeni, mikroangiopatisk hemolytisk anemi och organskador. Glomerulär kapillär trombos i njurarna förmedlas av komplement dysreglering eller komplement överaktivering. Att förstå hur dessa vaskulära komponenter interagerar kommer att vara grundläggande för att skapa terapeutiska strategier.

Komplementaktivering bidrar till patogenesen av akut njurskada (AKI) hos transplanterade patienter. AKI kännetecknas av en snabb förlust av njurfunktion och är fortfarande förknippad med hög sjuklighet och mortalitet. De vanligaste orsakerna till AKI inkluderar njurischemi-reperfusionsskada, sepsis och exogena nefrotoxiner såsom läkemedel. AKI predisponerar för framtida utveckling av kronisk njursjukdom (CKD) och därefter för kronisk njursjukdom i slutstadiet. För närvarande saknas specifik behandling för att stoppa eller dämpa utvecklingen av CKD. Franzin et al. granskade de senaste rönen om komplementets roll i övergången AKI-till-CKD. De tar också upp hur och när komplementhämmare kan användas för att förhindra AKI- och CKD-progression som förbättrar transplantatfunktionen.

Njurskador och infektioner

Njuren är det näst vanligaste organet som påverkas av covid-19.

Pfifister et al. analyserade njurbiopsier med akut njursvikt för komplementfaktorer C1q, MASP-2, C3c, C3d, C4d och C5b-9. Den klassiska vägen och C3-klyvningsprodukter detekterades starkt. Membranattackkomplexet C5b-9 hittades också avsatt i peritubulära kapillärer, njurarterioler och tubulära basalmembran. De drog slutsatsen att specifik komplementhämning kan vara en lovande terapeutisk strategi hos covid{10}}-patienter.

Bouwmeester et al. beskrev sambandet mellan både Pfifizer/BioNTechs (BNT162b2) mRNA-baserade och AstraZenecas (ChAdOx1 nCoV-19) adenovirala covid-19-vacciner och aHUS i den holländska befolkningen. De identifierade covid-19-vaccination som en potentiell utlösare för aHUS-debut eller återfall hos pediatriska och vuxna patienter som inte behandlades med C5-hämning. Därför bör aHUS inkluderas i differentialdiagnostiken för patienter med vaccininducerad trombocytopeni, särskilt om det förekommer samtidigt med mekanisk hemolytisk anemi och allvarlig akut njurskada, men i frånvaro av större neurologiska komplikationer.

Van Beek et al. visade att njursvikt var associerat med minskningen av FH i plasma som en konsekvens av svårighetsgraden av meningokocksjukdom. I deras studie hade serumnivåerna av FH och alla FHR mätts från en kohort av pediatriska patienter med meningokocksjukdom under det akuta sjukdomsstadiet om Neisseria meningitides serogrupp, diagnos och svårighetsgradsparametrar, och jämfört dessa med nivåer under konvalescens hos överlevande patienter . Författarna drog slutsatsen att plasmakoncentrationerna av alla proteiner i FH-familjen minskade kraftigt under den akuta fasen av meningokocksjukdom. Emellertid var övervägande låga FH-plasmakoncentrationer associerade med svårighetsgraden av meningokocksjukdom och njursvikt.

Roll av extracellulär matris och heparansulfatproteoglykaner i regleringen av komplementaktivering

Komponenter i den extracellulära matrisen (ECM) kan när de utsätts för kroppsvätskor främja lokal komplementaktivering och inflammation. Bindningen av lösliga komplementhämmare till ECM, såsom faktor H (FH), är viktig för att förhindra överdriven komplementaktivering lokalt. Patologisk komplementaktivering vid det glomerulära basalmembranet är inblandad i njursjukdomar.

Papp et al. visade att de FH-relaterade proteinerna FHR-1 och FHR-5 kan interagera med ECM och minska FH-regulatorisk aktivitet och förbättra komplementaktivering. De visade att FHR-1 och FHR-5 binder till ECM-element på samma sätt som FH och att båda FHR konkurrensmässigt begränsar bindningen av FH, vilket minskar komplementregleringen. Genom denna aktivitet kan FHR påverka patogena och inflammatoriska tillstånd vid njur-, ögon- och ledsjukdomar.

En annan studie av Loeven et al. visade att den relativa balansen mellan FH och FHR-1/FHR-5 i den glomerulära glykokalyxen påverkas av HS-medierad ligandselektivitet, vilket förändrar komplement AP-reglering i denna miljö. Dessa fynd ger nya insikter i patogenesen av C3G och antyder att genetisk testning på C3G-kohorter kan identifiera patienter som har mutationer i HS-proteoglykanproduktionsgener som resulterar i en "tillåtande" miljö som främjar FHR över FH-bindning. I sin tur främjar denna obalans kompletterande dysreglering antingen direkt eller indirekt genom ytterligare utlösande händelser. Dessa resultat pekar också på en potentiell C3G-terapi där FHR-1 och FHR-5 avlägsnas av korta 2-O-desulfaterade heparinoligosackarider, vilket ändrar deras affinitet för den glomerulära glykokalyxen.

Nya experimentella modeller för diagnos och behandling av njursjukdomar

Överaktivering av AP av komplement i vätskefasen och på ytan av den glomerulära endoteliala glykomrisen är den underliggande orsaken till C3G. Pisarenka et al. utvecklat en in vitro-modell för aktivering och reglering av AP på en glykomrisyta med användning av en extracellulär matrisersättning (MaxGel) för rekonstitution av AP C3-konvertas. Denna ECM-baserade modell av C3G erbjuder en replikerbar metod för att utvärdera komplementsystemets varierande aktivitet i samband med sjukdom.

Gaykema et al. visade att CD55-överuttryckande mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSCs) och deras härledda njurorganoider är mindre mottagliga för komplementaktivering in vitro, vilket ger bevis för användningen av CD55 genetisk manipulation för att förbättra transplantationsresultaten av allogena iPSC-härledda vävnader.

Slutsatser

Sammanfattningsvis belyser detta forskningsämne nya aspekter av komplementsystemets inblandning i njursjukdom, inklusive funktionell karakterisering av sjukdomsassocierade mutationer, mekanismer för aktivering och reglering och samband med infektioner. Dessutom presenteras nya experimentella modeller för att underlätta förbättrad diagnostik och forskning, och potentialen för komplementhämning för att förhindra eller mildra njurskador diskuteras.

Författarbidrag

Båda författarna har gjort ett betydande, direkt och intellektuellt bidrag till verket och godkänt det för publicering.

Finansiering

MJ stöds av Kidneeds Foundation (Iowa, USA), Europeiska unionens forsknings- och innovationsprogram Horizon 2020 under bidragsavtal nr 899163 (SciFiMed), Ungerns nationella forsknings-, utvecklings- och innovationsfond (bidragsnr {{2} }.1.6-JÖVŐ -2021-00010 och bidragsnummer RRF-2.3.1- 21-2022-00015 inom ramen för National Pharmacological Research and Development Laboratory "PharmaLab"), och Eötvös Loránd Research Network och Ungerska vetenskapsakademin (anslag nr. 0106307).

Intressekonflikt

Författarna förklarar att forskningen utfördes i frånvaro av några kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Förlagets anteckning

Alla påståenden som uttrycks i den här artikeln är enbart författarnas och representerar inte nödvändigtvis de från deras anslutna organisationer, eller de från utgivaren, redaktörerna och recensenterna. Alla produkter som kan utvärderas i den här artikeln, eller påståenden som kan göras av dess tillverkare, garanteras eller godkänns inte av utgivaren.

För mer information: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501