Effekter av preoperativ hög-oral proteinbelastning på korta och långa njurresultat efter hjärtkirurgi: en kohortstudie

Abstrakt bakgrund:Post-hjärtkirurgi akut njurskada (AKI) är associerad med ökad dödlighet. En proteinrik måltid förbättrar njurblodflödet ochglomerulär filtrationshastighet(GFR) och kan skydda njurarna från akuta ischemiska förolämpningar. Därför bedömde vi effekten av en preoperativ hög oral proteinbelastning på njurfunktionen efter hjärtkirurgi och använde experimentella modeller för att belysa mekanismer genom vilka protein kan stimulera njurproduktiva effekter.

Metoder:Den blivande"Preoperativ njurfunktionell reserv förutsägerRisk för AKI efter hjärtoperation" studieuppföljning utökades till postoperativa 12 månader för 109 patienter. En 1:2-förhållande benägenhetspoängmatchningsmetod användes för att identifiera en kontrollgrupp (n=214) för att jämförande utvärdera effekterna av en preoperativ proteinmängd och standardvård. De primära effektmåtten var utveckling av AKI och postoperativ uppskattad GFR (eGFR) förlust efter 3 och 12 månader. Vi utvärderade också utsöndringen av vävnadshämmare av metalloproteaser-2 (TIMP{{9} }) och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 7 (IGFBP7), biomarkörer som är inblandade i att förmedlanjurskyddande mekanismerimänsklig njuretubulära celler som vi utsatts för varierande proteinkoncentrationer.

Resultat:AKI-frekvensen skilde sig inte mellan proteinladdnings- och kontrollgrupperna (13,6 vs. 12,3 %; p=0.5). Den genomsnittliga eGFR-förlusten var dock lägre hos de förstnämnda efter 3 månader (0.1 [95 % CI−1.4,−1.7] vs.−3.3 [95 % CI−4.4,−2.2] ml/min/ 1,73 m2) och 12 månader (−2,7 [95 % CI−4,2,−1,2] vs−10,2 [95 % CI−11,3,−9,1] ml/min/1,73 m2 ; p<0.001 for both). On stratification based on AKI development, the eGFR loss after 12 months was also found to be lower in the former (−8.0 [95% CI−14.1,−1.9] vs.−18.6 [95% CI−23.3,−14.0] ml/min/1.73 m2; p=0.008). A dose–response analysis of the protein treatment of the primary human proximal and distal tubule epithelial cells in culture showed significantly increased IGFBP7 and TIMP-2 expression. 

Slutsatser:En preoperativ hög oral proteinmängd minskade inte utvecklingen av AKI men var associerad med större njurfunktionsbevarande hos patienter med och utan AKI 12 månader efter hjärtkirurgi. De potentiella verkningsmekanismerna genom vilka proteinladdning kan inducera ett njurskyddande svar kan innefatta cellcykelhämning avrenala tubulära epitelceller. Registrering av kliniska prövningar ClinicalTrials.gov: NCT03102541 (retrospektivt registrerad den 5 april 2017) och kliniska prövningar. gov: NCT03092947 (retrospektivt registrerad den 28 mars 2017).

Nyckelord: Akut njurskada, Kronisk njursjukdom,Njurestresstest, Renal återhämtning

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION

Bakgrund

Akut njurskada(AKI) är den vanligaste större komplikationen vid hjärtkirurgi och är oberoende associerad med ökad kort- och långtidssjuklighet och mortalitet [1, 2]. Även om många patienter visar AKI-reversering inom dagar till veckor efter utveckling, tyder data på ett starkt samband mellan AKI och efterföljande kronisk njursjukdom (CKD) [3, 4]. Därför är effektiva metoder för att förhindra utvecklingen av AKI avgörande för att minska bördan av CKD. Patofysiologin för AKI efter hjärtkirurgi kännetecknas sannolikt av involvering av flera skadevägar i varierande grad hos patienter preoperativt, intraoperativt och postoperativt [5]. Bland de föreslagna mekanismerna anses förändringar i njurperfusion under kardiopulmonell bypass och postoperativ njurischemiskada vara viktigabidragsgivare till AKI [6].

Hos friska människor och vuxna som är planerade att genomgå hjärtkirurgi ökar enligt uppgift en hög proteinmängd den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) genom en global ökning av njurblodflödet på grund av afferent arteriell dilatation och en minskning av njurvaskulärt motstånd som resulterar i glomerulär hyperfiltrering [7 ]. Detta sker förmodligen via moduleringen av den tubuloglomerulära återkopplingsmekanismen och förändringar i nivåerna av vasoaktiva föreningar [8, 9]. Däremot är proteinrestriktion associerad med en minskning av njurblodflödet ochGFR (GFR)[10]. Djurmodeller har visat att aminosyror kan skydda njurarna från akuta ischemiska förolämpningar, troligen genom att upprätthålla det renala blodflödet och därmed förbättra ischemiska och inflammatoriska skador som kan bidra till AKI [11].

Emellertid har interventioner som ökar det renala blodflödet (t.ex. dopaminapplicering) varit enhetligt ineffektiva för att förebygga eller behandla AKI. En möjlig orsak är att proteinbelastningen kan stressa njurarna på samma sätt som direkt eller avlägsna ischemisk prekonditionering (RIPC) kan [12, 13]. Denna underskadande "stress" kan utlösa skyddsmekanismer i njurarna. Frisättningen av vävnadshämmare av metalloproteaser-2 (TIMP-2) och insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 7 (IGFBP7), som inducerar cellcykelstopp, verkar vara en markör för detta skyddande svar [ 12, 13].

Vi har tidigare rapporterat värdet av den njurfunktionella reserven (RFR), mätt baserat på en preoperativ hög oral proteinbelastning, för förutsägelse av AKI hos patienter som genomgår elektiv hjärtkirurgi [14]. I den aktuella studien försökte vi undersöka om proteinbelastningen i sig kan påverka utvecklingen av AKI och långvarig njurfunktion efter hjärtkirurgi i jämförelse med den i matchade kontroller med liknande demografiska, risk- och kirurgiska profiler som fick standard preoperativ vård. Dessutom använde vi in ​​vitro-cellodlingsmodeller som involverade primära humana njure proximala och distala tubuliceller för att belysa den potentiella mekanismen genom vilken protein kan stimulera njurskyddande effekter direkt på tubulär nivå.

Metoder Studiedesign och deltagare

Denna enkelcenter, icke-blindade kohortstudie inkluderade patienter inskrivna i den prospektiva "Preoperative RFR Predicts Risk of AKI after Cardiac Operation"-studien [14]. Studien inkluderade 110 vuxna med eGFR [15]-värden större än eller lika med 60 ml/min/1,73 m2 planerade att genomgå elektiv hjärtkirurgi (kransartär bypass, klaffersättning, en kombination av de två eller annan operation, med hjärt-lungangrepp bypass) mellan november 2014 och oktober 2015 på avdelningen för hjärtkirurgi, San Bortolo Hospital, Vicenza, Italien. Detaljerade metoder inklusive kirurgisk vård beskrivs i Tilläggsfil 1. Särskilt patienter som inte avbröt behandlingen med renin-angiotensin-systemblockerare (en del av standardproceduren vid hjärtkirurgiska avdelningen i Vicenza), inom minst 48 timmar före antagning uteslöts.

Studieprotokollet har beskrivits i detalj på annat håll [14]. Kortfattat fick patienterna en hög oral proteinmängd (1,2 g/kg kroppsvikt av osaltat rött kokt köttprotein utan tillsatser) för att bedöma sin RFR dagen före operationen utöver standard preoperativ vård [14] och 3 månader efter operationen i öppenvården [16]. Ungefär en vecka före RFR-bedömningen fick deltagarna exakta instruktioner om medicinering (inga icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, inga renin-angiotensin-systemblockerare) som var tillåtna på morgonen för undersökningen. Uppskattningar av den potentiella effekten och variansen av proteinintag på GFR erhölls från tidigare publikationer [17, 18]. Dessutom definierades den höga orala proteinbelastningen enligt en nyligen genomförd dostestning, som antydde en takeffekt med en övre gräns för maximalt erhållbar GFR efter ett högt oralt proteinintag större än eller lika med 1 g/kg kroppsvikt [19 ]. Resultaten av bioimpedansvektoranalysen i proteinladdningsgruppen tillhandahålls i ytterligare fil 1: Tabell S1. Kontrollgruppen identifierades genom en benägenhetspoänganalys utförd på kovariaterna ålder, kön, ras, hjärtsjukdom och baslinje eGFR som genomgick liknande procedurer under den period då RFR-kohorten genomgick operation (intervall: 0–3 månader) med en matchningsmetod för förhållandet 1:2 (för andra behörighetskriterier se Ytterligare fil 1). Kontrollpatienterna fick standard preoperativ vård, vilket definierades pragmatiskt. Studien godkändes av den lokala etiska kommittén (79/16F) och överensstämde med principerna i Helsingforsdeklarationen. Patienterna kontaktades för inskrivning under intagningskonsultationer och gav skriftligt informerat samtycke.

Procedurer och mätningar Utvärdering av njurfunktion

AKI definierades enligt KDIGO-arbetsgruppskriterierna som en ökning av SCr med större än eller lika med {{0}},3 mg/dl inom 48 timmar eller större än eller lika med 1,5 gånger baslinjevärdet inom 7 dagar eller urinproduktion < 0,5 ml/kg/h under 6 timmar [20]. Baslinje SCr bestämdes baserat på alla tillgängliga SCr-värden från sjukhus och polikliniska journaler under de föregående 90 dagarna. För dem vars baslinjedata för SCr-nivåer inte var tillgängliga utökade vi screeningskriterierna till en ökning eller minskning av SCr med 0,3 mg/dL under sjukhusvistelsen. Positiv vätskebalans och hemodilution beaktas vid diagnos och stadieindelning av AKI med hjälp av följande formel [21]:

Justerad SCr-nivå=SCr × korrektionsfaktor

där korrektionsfaktorn{{0}}(vikt (kg) vid sjukhusinläggning×0.6+Σ (daglig kumulativ vätskebalans (liter)))/sjukhusinläggningsvikt×0,6

AKI-reversering definierades som frånvaron av något stadium av AKI vid sjukhusutskrivning [22]. Alla fall granskades från fall till fall för att bekräfta varje diagnos av AKI och AKI reversering av en förblindad bedömningskommitté bestående av tre expertnefrologer blindade för kliniska data. Om två granskare inte var överens gav en tredje granskare input och en konsensus utvecklades. Punkturin för albuminuri samlades in före operationen och vid 3 och 12 månaders uppföljning. Albuminuri normaliserades till kreatininkoncentrationen i urinen för att ta hänsyn till urinutspädning. Information om provtagning och laboratoriemetoder finns i Ytterligare fil 1.

Uppföljning och slutpunkter

Clinical outcomes were evaluated for 1  year after discharge. Changes in medication for clinical reasons were permitted. At 3 and 12  months of follow-up, analyses were conducted at the Outpatient Nephrology Department, and patients were contacted via the telephone 1  week before the follow-up analyses and advised to maintain their usual dietary habits and avoid high dietary protein intake (>0.8 g/kg kroppsvikt per dag). En diet med hög oral proteinhalt under uppföljningsperioden var inte avsedd enligt studieprotokollet. Patienterna rekommenderades återigen att stoppa renin-angiotensin-systemblockerare och icke-steroida inflammatoriska läkemedel minst 48 timmar innan poliklinisk presentation. Det primära effektmåttet var AKI inom 7 dagar efter hjärtkirurgi. Ytterligare åtgärder inkluderade skillnaden i eGFR vid 3 och 12 månader efter operationen jämfört med de preoperativa värdena (Ytterligare fl 1: Fig. S2). Användningen av eventuella nefrotoxiska läkemedel registrerades under sjukhusvistelsen.

Proteinbelastning och biomarkörsekretion i humana njurtubuliceller

Utsöndring av AKI-biomarkörerna IGFBP7 och TIMP-2 efter proteinladdning utvärderades med våra etablerade in vitro-modellsystem av primära humana proximala och distala tubuliceller [23]. Immunoafnitetsisolerade proximala och distala tubuliceller odlades vid sammanflödet på Transwell permeabla stöd i hormonellt definierade, serumfria medier för att bilda epiteliala monolager. Cellerna behandlades sedan på den apikala sidan med ökande koncentrationer (0, 2,5, 5, 10, 20 och 50 µM) protein (Life Extension, Wellness Code® Whey Protein Concentrate; aminosyraprofil tillhandahålls i Ytterligare fil 1) i 6 timmar vid 37 grader i 5 % CO2. Apikala konditionerade medier utsattes för SDS-PAGE och immunoblotanalys för att detektera utsöndrad IGFBP7 och TIMP-2 med användning av getpolyklonala antikroppar tillhandahållna av Astute Medical Inc. Rå immunoblotsignaler normaliserades till lysatkoncentrationen och signalen från vassle- behandlade celler jämfördes med de från obehandlade celler och grafer genererades. Fyra separata donatorisolat för att bedöma IGFBP7 och tre separata isolat för att bedöma TIMP-2 användes. Den genomsnittliga µM-koncentrationen av vassleprotein baserades på molekylvikten för -laktoglobulin.

Statistisk analys

Beskrivande variabler uttrycktes som median (interkvartilintervall) eller medel [95 % konfidensintervall] för kontinuerliga variabler och n (%) för kategoriska variabler. Skillnader i fördelningarna mellan grupperna testades med Mann–Whitney U-tester för numeriska variabler och chi-kvadrattest för kategoriska variabler. Förändringar i eGFR och SCr beräknades hos patienter som skillnaden i värdena vid uppföljning och 1 dag före operation (före proteinladdning). Analyserna justerades för ålder, kön, kroppsmassaindex, högt blodtryck och diabetes. Villkorsfördelningar av svarsvariablerna visade en tillräckligt bra approximation till normalfördelningen, bedömd med normalkvantil-kvantil-plottar. Data analyserades med R 3.6.0 (R Center for Statistical Computing, Wien, Österrike) [24]. Tvåsidiga p-värden < 0.05 ansågs indikera statistisk signifikans. Uppskattningen av provstorleken baserades på en nyligen genomförd observationsstudie i en liknande patientpopulation [25] och på det primära effektmåttet (dvs. AKI-utveckling inom 7 dagar efter hjärtkirurgi). Med Fishers exakta test beräknade vi att 339 patienter (226 patienter i kontrollgruppen och 113 patienter i proteinladdningsgruppen) skulle behöva tillhandahålla 80 % effekt vid ett typ 1-fel på 5 % för att upptäcka en AKI-andel på 0.2 och 0.05 respektive en gruppvikt på 2:1. Närmaste granne-matchning med en propensity-poäng tjockleksavstånd på 0,1 användes för att välja patienter som behandlades med standardvård för att inkluderas i kontrollgruppen. En matchningsmetod med förhållandet 1:2 användes. En optimal kvalitetsmatchning definierades som en standardiserad medelskillnad (SMD) Mindre än eller lika med 0,1 per matchande variabel mellan patienter i studie- och kontrollgruppen. Tidsförloppet för eGFR-värden i förhållande till preoperativa värden analyserades med en linjär blandad modell med hjälp av logaritmen för de relativa eGFR-värdena. Skillnaderna i kategoriska variabler mellan grupper analyserades med Fishers exakta test. För in vitro-studierna avbildades och kvantifierades immunoblotfilmer med hjälp av ImageJ och den parade t-testfunktionen av GraphPad Prism 8.0 (GraphPad Software, La Jolla, CA).

Resultat Baslinjeegenskaper

Av de 540 patienterna som screenades för studien var 324 inskrivna och inkluderade i analysen. 110 patienter fick preoperativ hög-oral proteinladdning som en del av RFR-studien, medan 214 patienter matchades till proteinladdningsgruppen (Ytterligare fil 1: Fig. S1). Matchningskvaliteten ansågs utmärkt, vilket återspeglas av en SMD mindre än eller lika med 0,1 för alla matchande variabler. Baslinjeegenskaperna och kirurgiska data var likartade mellan båda grupperna (tabell 1). eGFR-värdena vid sjukhusinläggning var likartade i både proteinladdnings- och kontrollgruppen (90 [95 % konfidensintervall (CI) 87–92] respektive 90 ml/min/1,73 m2 [95 % KI 88–92]; s=0.914).

AKI-frekvenser Frekvensen av AKI skilde sig inte mellan proteinladdnings- och kontrollgrupperna (15/110 [13,6 %] mot 26/214 [12,1 %], p=0,5; med full AKI iscensättning: p=0.945; Tabell 2). Alla patienter som utvecklade AKI upplevde endast en distinkt episod av AKI under hela sjukhusvistelsen. Korrigeringen av SCr för vätskebalans påverkade inte diagnosen och stadieindelningen av AKI. Alla 15 patienter i den proteinladdande gruppen utvecklade AKI enligt SCr-kriterierna, och ingen uppfyllde kriterierna för urinproduktion. Däremot utfördes stadieindelningen i kontrollgruppen enligt SCr- och urinproduktionskriterierna hos 19 (9,0 %) respektive 4 (1,9 %) patienter; 3 (1,4%) patienter uppfyllde båda kriterierna (p=0.110). Det bör noteras att två patienter i kontrollgruppen krävde postoperativ njurersättningsterapi, medan ingen i gruppen med proteinladdning krävde sådan terapi. Alla 15 patienter i den proteinladdande gruppen som utvecklade AKI uppvisade AKI-reversering före sjukhusutskrivning, men endast 21 av 26 patienter i kontrollgruppen som upplevde AKI uppvisade AKI-reversering före sjukhusutskrivning (100 % vs. 80,8 %; p{{34 }}.139). Sammanfattningsstatistik för alla patienter som kategoriserats efter AKI rapporteras i Ytterligare fil 1: Tabell S2. De med AKI var mer benägna än de utan AKI att vara äldre; har ett högre kroppsmassaindex; har hypertoni, diabetes mellitus, perifer vaskulopati och dyslipidemi; och har lägre eGFR-värden vid antagning.

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ NATURLIGT EKOLOGISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURFUNKTION