Njurfunktion, hjärnmorfologi och kognition hos äldre: könsskillnader i den österrikiska studien om förebyggande av stroke Ⅱ

MATERIAL OCH METODER

Studera ämnen

Deltagarna i studien kommer från den österrikiska Stroke Prevention Family Study (ASPS-Fam), en prospektiv en-center samhällsbaserad tvärsnittsstudie utformad för att bedöma de cerebrala effekterna av vaskulära riskfaktorer i den friska äldre befolkningen i staden Graz, Österrike . Den österrikiska Stroke Prevention Family Study representerar en förlängning av den österrikiska Stroke Prevention Study (ASPS), som etablerades 1991 [30]. Mellan 2006 och 2013 bjöds studiedeltagare av ASPS och deras första gradens släktingar in att gå in i ASPS-Fam [31, 32]. Den prospektiva studien godkändes av den lokala medicinska etiska kommittén vid Medical University Graz och skriftligt informerat samtycke erhölls från alla studiedeltagare. Individer uteslöts från studien om de hade haft en historia av neuropsykiatrisk sjukdom, inklusive tidigare cerebrovaskulära attacker och demens eller onormala fynd i den neurologiska undersökningen. Strukturerade kliniska intervjuer och fysiska och neurologiska undersökningar gjordes av en styrelsecertifierad neurolog. Alla deltagare var helt ambulerande och funktionellt oberoende försökspersoner och de hade inga tecken på hjärtsvikt och ingen synnedsättning som kan ha påverkat neuropsykologiska tester. Hela kohorten genomgick en utökad diagnostisk upparbetning inklusive klinisk historia, blodprover, kognitiva tester och en noggrann vaskulär riskfaktorbedömning. Fyrahundranitton försökspersoner inkluderades och de 325 individerna med komplett laboratorie-, magnetisk resonanstomografi (MRI), kognition och riskfaktordata utgjorde den aktuella kohorten.

Njurfunktionen bestämdes med CKD-EPI (CKD Epidemiology Cooperation) ekvation baserad på isotopspädningsmasspektrometri-validerade serumkreatininkoncentrationer. Bedömning av vaskulära riskfaktorer ingårarteriell hypertoni, Diabetes mellitus, Body mass Index,hyperkolesterolemi, hjärtsjukdom, historia av rökning och alkoholkonsumtion och bestämdes utifrån historia och mätningar vid undersökningen som tidigare beskrivits [30].

CISTANCHE EXTRAKT MED 25% ECHINACOSID OCH 9% ACTEOSIDE FÖR NJURE

I korthet betraktades arteriell hypertoni som en anamnes på hypertoni med upprepade blodtrycksvärden högre än 140/90 mmHg, medicinsk behandling för hypertoni eller avläsningar vid undersökningen som översteg blodtrycksvärdena 140/90 mmHg (ESH/ESC Guidelines 2013). Diabetes mellitus kodades närvarande om en individ behandlades för diabetes vid undersökningstillfället eller om blodsockernivån vid fastande vid undersökningen översteg 126 mg/dl. BMI definierades enligt WHO:s definition [33]. En lipidstatus bestämdes med standardiserade mätningar för varje studiedeltagare efter 12-timmars fasta för att bedöma förekomsten av hyperlipidemi. Hyperkolesterolemi definierades som en historia av hyperkolesterolemi, medicinsk behandling för hyperkolesterolemi, totalkolesterol över 200 mg/dl eller HDL-kolesterol över 130 mg/dl. Hjärtsjukdom inkluderade en historia av kranskärlssjukdom eller förmaksflimmer. Studiedeltagarna tillfrågades om de var tidigare och/eller nuvarande rökare eller vanliga alkoholkonsumenter. Dessutom erhölls hemoglobinnivå, transferrinmättnad och homocysteinkoncentrationer från serummätningar.

Magnetisk resonanstomografi (MRT)

MRT av hjärnan utfördes med en 3T helkroppsskanner (TimTrio; Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland) och inkluderade konventionell avbildning och diffusionsvägd avbildning (DWI). Det konventionella protokollet inkluderade en axiell Fluid Attenuated Inversion Recovery (FLAIR)-sekvens (TR=10000ms, TE=69ms, inversionstid=2500ms, antal skivor=40, skiva tjocklek=3mm, upplösning i planet=0.{{10}}mm x 0.86mm) och en högupplöst T1-viktad 3D-magnetiseringsförberedd rapid acquisition gradient-echo (MPRAGE)-sekvens med hel hjärntäckning (TR=1900ms, TE=2.19ms, inversionstid=900ms, flipvinkel=9 grader, isotropisk upplösning på 1 mm). Vaskulära lesioner inklusive hyperintensiteter i vita substanser (WMH), tysta icke-lacunariska och lakunära infarkter bedömdes på FLAIR-bilder av en blindad expert. WMH beskrevs med hjälp av ett specialskrivet IDL-program (Exelis Visual Information Solutions, USA). Lesionsområden segmenterades halvautomatiskt av en utbildad bedömare som tidigare beskrivits [34]. Den totala lesionsvolymen (kubikmillimeter) beräknades med hjälp av plattor (del av FSL, fritt tillgänglig på https://FSL.fmrib.ox.ac.uk) och normaliserades av varje individs huvudstorlek. På grund av en skev fördelning transformerades lesionsbelastningen logaritmiskt. Lacunes definierades som fokala lesioner som involverade basala ganglier, inre kapsel, talamus, hjärnstammen eller vit substans, som inte översteg en maximal diameter på 20 mm. Vi betraktade lesioner med typiska signalegenskaper för infarkter efter ett typiskt vaskulärt territorium eller belägna i en gränszon mellan två vaskulära territorier som icke-lakunära infarkter.

För att bedöma mikrostrukturella förändringar använde vi toppbredden för den skelettiserade medeldiffusiviteten (PSMD) (fritt tillgänglig på: http://www.psmd-marker.com/). Detta representerar en nyligen etablerad, robust, helt automatiserad och lättimplementerad markör för cerebral småkärlsjukdom baserad på diffusionstensoravbildning, skelettbildning av vita substanser (som implementerat i FSL-TBSS) och histogramanalys. PSMD-markören utfördes på 236 försökspersoner.

Regionala volymetriska bedömningar av kortikala och djupa GM-strukturer utfördes helt automatiserat med hjälp av den strukturella bildströmmen "recon-all" från FreeSurfer (version 6.0; dokumenterad och fritt tillgänglig för nedladdning online http://surfer.nmr. mgh. harvard.edu). Bearbetningen inkluderar segmentering av den subkortikala vita substansen och djupa GM-volumetriska strukturer och uppdelning av hjärnbarken i regioner, baserat på grå och sulkala strukturer [35, 36]. För våra analyser beaktade vi den totala GM-volymen bestående av neocortex och djup GM samt lobar kortikal (frontal, parietal, temporal och occipital) och hippocampus volym. Alla volymer normaliserades för total intrakraniell volym.

Neuropsykologisk testning

Ett testbatteri för att bedöma minne, exekutiv funktion och motorik användes som beskrivits tidigare [30]. Dessa tester används ofta i det tyskspråkiga området och tillämpades i samma ordning och under samma laboratorieförhållanden. Mellanminneshämtning och inlärningsförmåga bedömdes av "Bäumlers Lern-und Gedächtnistest" (LGT-3), en mycket krävande pappers-pennprocedur som består av sex deltest. Tre deltest (ord- och siffrorassocieringsuppgifter och berättelseåterkallelse) skärm för verbalt minne och två deltest (spår- och designåterkallelse) skärm för visuospatialt minne. Summan av viktade poäng från dessa deltest och ett bildigenkänningsparadigm resulterar i en total inlärnings- och minnesprestandapoäng. Stimulansuppsättningarna för ordassocieringsuppgiften (tysk-turkiska ordpar), berättelsen (fakta om konstruktionen av ett bibliotek) och designåterkallelse (kärnsymbol och ram), och igenkänningsparadigmet (objekt) består av 20 objekt vardera . Ett spår i en abstraherad stadskarta fungerar som spårminnestest. Dessa uppsättningar av stimuli presenterades för personen som testades under 1 minut. Två minuter gavs för att lära sig 13 punkter i sifferassocieringsuppgiften (tresiffriga telefonnummer och namn på anknytningsinnehavare). Under en inlärningsfas presenteras de sex uppsättningarna av stimuli för den som testas. Återkallningsfasen startar omedelbart därefter och följer samma ordning. Fördröjningen mellan presentation och återkallelse för ett givet deltest varierar mellan 7 och 11 minuter. Exekutivfunktioner testades av Wisconsin-kortsorteringstestet, del B i spårbildningstestet [37], och sifferspann bakåt, som är en del av Wechslers skala för vuxna intelligens, reviderade [38]. I enlighet med Milners kriterier [39] var måtten som beräknades för Wisconsin-kortsorteringstestet kategorierna "avslutade", "uthålliga fel" och "totala fel". Motoriska färdigheter utvärderades med Purdue pegboard-testet.

För att minska golv- och takartefakter och andra källor till mätfel använde vi sammanfattande mått på kognitiv funktion i analyserna snarare än resultaten från individuella tester. Vi bildade sammansatta mått på de specifika domänerna av kognitiv funktion. Varje sammanfattande mått beräknades genom att konvertera individuella testresultat till z-poäng inom en grupp och genom att beräkna genomsnittet av poäng i varje kognitiv domän. Före z-poängkonverteringen kodades individuella testresultat om så var nödvändigt för att säkerställa att högre poäng återspeglar bättre kognitiv funktion.

Dataanalys

Statistisk analys utfördes med hjälp av Stata SE 9, R programvarumiljö version 3.6.1 och IBM SPSS 25 Statistics programvara. Antaganden om normalfördelning testades med Shapiro-Wilk-testet. Normalfördelade variabler rapporteras som medelvärde ± standardavvikelse och icke-normalfördelade variabler som median och interkvartilt intervall (IQR). Skillnaden mellan män och kvinnor i demografi, riskfaktorer och laboratorie- och MR-fynd beräknades med hjälp av ett chi-kvadrattest eller Fishers exakta test för kategoriska variabler, t-test eller Mann-Whitney U-test för normal- eller icke-normalfördelade variabler , respektive. Vi utförde linjära blandade effekter modellanalyser för att relatera eGFR till MRT-fynd och till kognition. För varje MRT-fynd och varje kognitiv domän beräknade vi en modell med eGFR som den oberoende variabeln och MRT-fyndet eller kognitiv domän som den beroende variabeln. Dessutom utförde vi interaktionsanalyser för varje MRT-fynd, inklusive kön, eGFR och sex x eGFR-interaktionstermen som oberoende variabler och MRT-fyndet som den beroende variabeln, för att avgöra om sambandet mellan eGFR och MRI-fynd var signifikant olika mellan män och kvinnor. Valet av kovariater baserades på bevis från tidigare litteratur [40]. Vi inkluderade ålder, utbildning, vaskulära riskfaktorer inklusive arteriell hypertoni, diabetes mellitus, hyperkolesterolemi, hjärtsjukdom, rökning och alkoholkonsumtion, såväl som laboratoriefynd som kovariater i de blandade modellerna. För att ta hänsyn till familjemedlemmarnas släktskap lades en slumpmässig effekt till varje modell med hjälp av en släktskapsmatris som beskriver familjestrukturen som implementerad i lmekin-funktionen för R-paketet coxme (https://cran.r-project.org/web /packages/coxme/ vignettes/lmekin.pdf). Visuell inspektion av kvarvarande tomter visade inga avvikelser från modellens antaganden med blandade effekter. Inom varje tabell korrigerades p-värden erhållna från de blandade modellerna för flera tester med användning av falsk upptäcktsfrekvens (FDR). P-värden < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikanta.

Bidraget från hjärn-MR-fynd på sambandet mellan eGFR och kognition utvärderades med enkla bootstrappade medlingsmodeller för att uppskatta indirekta effektstorlekar med hjälp av SPSS-makrot PROCESS v3.3. Vi tillämpade följande definition: Om 95 % konfidensintervall för den indirekta effekten inte innehöll 0 ansågs en betydande medlingseffekt sannolikt, medan vi antog att ingen medling fanns om 0 ingick i 95 % konfidensintervall.

Datatillgänglighetsförklaring

De datauppsättningar som genereras och/eller analyseras under denna studie är inte allmänt tillgängliga, men alla individuella deltagardata som samlats in under försöket, efter avidentifiering, studieprotokoll, statistisk analysplan, formulär för informerat samtycke och klinisk studierapport, är tillgängliga från motsvarande författare på rimlig begäran. Inget slutdatum efter publicering.

Förkortningar

ASPS-Fam: Österrikisk Stroke Prevention Family Study; BMI: body mass index; CKD: kronisk njursjukdom; CKD EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Cooperation; CRIC: Chronic Renal Insufficiency Cohort; DWI: diffusionsvägd bildbehandling; eGFR: uppskattad glomerulär filtrationshastighet; ESH/ESC: European Society of hypertoni, European Society of Cardiology; FDR: falsk upptäcktsfrekvens; FGF23: fibroblasttillväxtfaktor 23; FLAIR: Fluid Attenuated Inversion Recovery; HDL: högdensitetslipoprotein; IQR: interkvartilintervall; LGT-3: Bäumlers Lern- und Gedächtnistest; MPRAGE: magnetiseringsförberedd snabbförvärvningsgradient-eko; MRI: magnetisk resonanstomografi; PSMD: toppbredd av skelettiserad medeldiffusion; WHO: Världshälsoorganisationen; WMH: vit substans hyperintensitet.

FÖRFATTARBIDRAG MK, EH, CE, ARR och RS skapade och designade studien och utarbetade manuskriptet. EH och LP utförde de statistiska analyserna. Alla författare (MK, EH, LP, DE, CE, ARR och RS) bidrog till förvärvet och tolkningen av data och tillhandahöll en kritisk revidering av manuskriptet för viktigt intellektuellt innehåll. TACK

Alla författare tackar Anna Prenner, MD för hennes bidrag till manuskriptet.

INTRESSEKONFLIKTER Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.

FINANSIERING Den österrikiska Stroke Prevention Study fick stöd från den österrikiska vetenskapsfonden. Bidragsnummer är P20545, P13180, KLI523, P30134 och I2889-B31.

REFERENSER

1. Lau WL, Huisa BN, Fisher M. The cerebrovascular Chronic Kidney Disease Connection: Perspectives and Mechanisms. Transl Stroke Res. 2017; 8:67–76. https://doi.org/10.1007/s12975-016-0499-x PMID:27628245

2. Khatri M, Wright CB, Nickolas TL, Yoshita M, Paik MC, Kranwinkel G, Sacco RL, DeCarli C. Kronisk njursjukdom är associerad med vit substans hyperintensitetsvolym: Northern Manhattan Study (NOMAS). Stroke. 2007; 38:3121–6. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.493593 PMID:17962588

3. Ikram MA, Vernooij MW, Hofman A, Niessen WJ, van der Lugt A, Breteler MM. Njurfunktionen är relaterad till cerebral småkärlsjukdom. Stroke. 2008; 39:55–61. https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.107.493494 PMID:18048865

4. Vemuri P, Knopman DS, Jack CR Jr, Lundt ES, Weigand SD, Zuk SM, Thostenson KB, Reid RI, Kantarci K, Slinin Y, Lakshminarayan K, Davey CS, Murray A. Association of Kidney Function Biomarkers with Brain MRI Resultat: BRINK-studien. J Alzheimers Dis. 2017; 55:1069–82. https://doi.org/10.3233/JAD-160834 PMID:27767995

5. Zhang R, Liu K, Yang L, Zhou T, Qian S, Li B, Peng Z, Li M, Sang S, Jiang Q, Sun G. Minskad vit substans integritet och kognitiva underskott hos underhållshemodialys ESRD-patienter: en diffusion -tensorstudie. Eur Radiol. 2015; 25:661–8. https://doi.org/10.1007/s00330-014-3466-5 PMID:25326436

6. Eldehni MT, Odudu A, Mcintyre CW. Hjärnans vita substans mikrostruktur i slutstadiet av njursjukdom, kognitiv försämring och cirkulationsstress. Hemodial Int. 2019; 23:356–65. https://doi.org/10.1111/hdi.12754 PMID:30920718

7. Saini S, Kumar V, Koteshwara P. Roll av diffusion Tensor Imaging i renala parenkymala förändringar. Indian J Radiol Imaging. 2018; 28:175–81. https://doi.org/10.4103/ijri.IJRI_128_17 PMID:30050240

8. Shima H, Ishimura E, Naganuma T, Yamazaki T, Kobayashi I, Shidara K, Mori K, Takemoto Y, Shoji T, Inaba M, Okamura M, Nakatani T, Nishizawa Y. Cerebrala mikroblödningar i predialyspatienter med kronisk njursjukdom . Nephrol Dial Transplantation. 2010; 25:1554–9. https://doi.org/10.1093/ndt/gfp694 PMID:20037183

9. Wada M, Nagasawa H, Iseki C, Takahashi Y, Sato H, Arawaka S, Kawanami T, Kurita K, Daimon M, Kato T. Cerebral småkärlsjukdom och kronisk njursjukdom (CKD): resultat av ett tvärsnitt studie i samhällsbaserade japanska äldre. J Neurol Sci. 2008; 272:36–42. https://doi.org/10.1016/j.jns.2008.04.029 PMID:18541269

10. Passerare JA. Cerebral atrofi vid uremi i slutstadiet. Proc Clin Dial Transplant Forum. 1977; 7:91–4. PMID:616005

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Handla för fler specifikationer:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

FÅ NATURLIGT ORGANISKT CISTANCHEEXTRAKT MED 25 % ECHINACOSID OCH 9 % ACTEOSID FÖR NJURINFEKTION