Endogena mekanismer för neuroskydd: att öka eller inte vara del 3

Mitokondrier transporteras runt cellen av cytoskelettet, motorproteiner och lämpliga adaptrar. I neuroner trafikeras de huvudsakligen på MT:er av adaptrarna Miro och Milton/trafik på kinesinbindande protein 1 (TRAK) proteiner [161].

Cytoskelettet är en av huvudkomponenterna i cellens bakgrund och är den huvudsakliga bestämningsfaktorn för cellens givna form och mekaniska egenskaper. Nyligen genomförda studier har visat att cytoskelettet också kan påverka hjärnans funktionsinlärning och minne.

Neuroner i hjärnan har många långa, filamentösa projektioner som kallas dendriter som tar emot och bearbetar signaler från andra neuroner. Telomere continua (TEL) är ett cytoskelettprotein som också är vanligt i neuroner. Studier har visat att TEL-proteiner kan påverka storleken och formen på dendriter och därigenom påverka neuronala anslutningar och signalbehandling.

Ett annat cytoskelettprotein, tubulin, kan också påverka neuronfunktionen. Neuroner använder tubulin för att bibehålla sin form och anslutningar, och studier har också visat att tubulin kan påverka hastigheten på neuronal signalöverföring.

Förutom neuroner kan cytoskelettproteiner i andra celler också påverka minne och inlärning. Till exempel påverkas ofta synaptiska kopplingar mellan neuroner av matrisproteiner, en klass av proteiner i den extracellulära matrisen. Matrisproteiner kan påverka uthålligheten och plasticiteten hos synaptiska anslutningar och därigenom påverka bildandet och underhållet av minne.

Sammanfattningsvis har cytoskelettet en avgörande inverkan på hjärnans funktionsinlärning och minne. Att förstå cytoskelettets funktioner och mekanismer kan hjälpa oss att bättre förstå förekomsten och utvecklingen av hjärnsjukdomar och inlärnings- och minnesstörningar, och ge en djupare vetenskaplig grund för utveckling av relaterade diagnostiska och terapeutiska metoder. Man kan se att vi behöver förbättra minnet, och Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det också kan reglera balansen mellan signalsubstanser, som att öka nivåerna av acetylkolin och tillväxtfaktorer, som är mycket viktiga för minne och inlärning. Dessutom kan Cistanche också förbättra blodflödet och främja syretillförseln, vilket kan säkerställa att hjärnan får tillräckligt med näring och energi, och därigenom förbättra hjärnans vitalitet och uthållighet.

Klicka på vet kosttillskott för att öka minnet

Dessa mitokondrierrörelser i neuroner är viktiga för att bibehålla optimal kondition inom synapserna, producera energi, buffra Ca2+, etc. [162]. Mitokondrier lokaliseras ofta nära ER och bildar mitokondrierassocierade ER-membran eller mitokondrierassocierade membran (MAM).

Dessa membranmikrodomäner är reversibla tjuder som samreglerar och påverkar en mängd cellulära processer, dvs syntes/transport av lipider, Ca2+ dynamik/signalering, autofagi, mitokondriell form och storlek, apoptos och energimetabolism [163].

MAM förändras vid neurologiska störningar som AD, PD och ALS [164]. Mitokondrier fungerar som ett nav av ATG, tillhandahåller membran för bildandet av autofagosomer och modulerar autofagiskt flöde [165].

Mitokondrier lider också av UPR(mt), och beroende på den aktiverade vägen har den kopplats till förlängd livslängd inmaskar och möss [166], men dess överaktivering orsakar neurodegeneration [167].

Mitokondriell dysfunktion uppstår på grund av ett otillräckligt antal mitokondrier, en oförmåga att tillhandahålla nödvändiga substrat till dem, eller en dysfunktion i deras elektrontransport och ATP-syntesmaskineri.

De höga nivåerna av ROS och de relaterade reaktiva arterna (RNS) kan neutraliseras av dismutasenzymer och antioxidanter [168]. Förändringar i dessa enzymer och vissa mitokondriella respiratoriska komplex har observerats inneurodegenerativa sjukdomar som ALS och PD [169].

Störningar i mitokondrienummer och funktion försämrar allvarligt cellulär homeostas och utlöser uppkomsten av sjukdom. Därför strävar celler efter att upprätthålla en dynamisk balans mellan de motsatta processerna av mitokondriell biogenes och clearance.

Ackumuleringen av dysfunktionella mitokondrier och/eller förlusten av dess biogenes producerar celldöd. Nya terapeutiska vägar för att förhindra neurodegeneration syftar till att öka mitokondriell biogenes genom att modulera NAD+[170], epigenetiska märken [171], eller modulera serotoninaxeln i hjärnan [172]. Dysfunktionell mitokondriell clearance genom mitofagi ger också neuroskydd.

Överuttrycket av PTEN-inducerat kinas 1 (PINK1), som är avgörande för att initiera mitofagiprocessen, ökar neuronal överlevnad i en flugmodell av HD [45]. Dessutom reducerar NAD+supplementation neurotoxicitet i en PINK 1-mutantmodell av PD [173].

Mitokondriernas funktion är tvärbunden med ROS och cellulärt antioxidantsvar. På så sätt reglerar transkriptionsfaktorn Nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor 2(Nrf2) uttrycket av cytoprotektiva och avgiftande gener för att bekämpa oxidativ stress och neuroinflammation, i syfte att minska neurala skador.

Därför kan det vara en effektiv manipulation för att fördröja sjukdomsprogression i neurodegenerativa sjukdomar [174–176]. Under stimulering av ROS dissocierar Nrf2 från Kelch-liknande ECH-associerat protein (Keap1), och reglerar därigenom uttrycket av antioxidantenzymer [177 ].

Det har beskrivits att Keap1 förmedlar ubiquitinering av p62 [178]. När Keap1 är nedreglerad ackumuleras p62 i celler och orsakar cytotoxicitet, medan dess överuttryck främjar nedbrytningen av p62 via autofagivägen.

Å andra sidan aktiverar p62 Nrf2through autophagy pathway för att bilda p62-Keap1-Nrf2-antioxidant responsive element (ARE)-vägen och motverkar den oxidativa skadan som orsakas av ROS [179] .

Dessutom bildar Nrf2 regulatoriska loopar involverade i regleringen av mitokondriell biogenes. Nrf2 ökar uttrycket av peroxisomproliferatoraktiverad receptor-gamma-koaktivator1-alfa (PGC-1) och nukleär respiratorisk faktor (NRF1), som är direkt involverade i regleringen av mtDNA-transkription.

Slutligen reglerar Nrf2 uttrycket av PINK1, som spelar en nyckelroll i mitofaginduktion [180], vilket tyder på att cellens antioxidantkapacitet också påverkar mitokondriernas tillstånd.

Neurodegenerativa sjukdomar är relaterade till både hämning av Nrf2-vägen och dysfunktion av autofagi, vilket leder till ackumulering av ROS, senescenta organeller och felveckade proteiner [181,182].

Neurodegenerativa sjukdomar är relaterade till massor av proteinaggregat och ROS, vilket inducerar p62-Keap1-Nrf2 positiv återkopplingsaxel, som är en skyddande mekanism i neuroner [183,184]. Nrf2-uttryck är lågt i AD-djurmodeller och AD-patienthjärnor [185]. Nrf2-bindning till ARE sker snart under sjukdomsprogression, vilket motsvarar en ökning av ROS-produktionen [186].

Nrf2 neuroprotects genom att minska ROS-generering och A-medierad ROS-inducerad toxicitet [187,188]. Vid HD finns det en dysfunktion av mitokondriekomplexet II, vilket orsakar en ökning av ROS [48]. I den inledande fasen av HS leder behandlingen med en Nrf2-agonist till en ökning av vitalcytoskyddande gener via Keap1–Nrf2–ARE i astrocyter och mikroglia [189].

Aktivering av Keap1-Nrf2-ARE-vägen av små molekyler i astrocyter accelererar motståndet hos neuroner mot icke-excitotoxisk glutamattoxicitet [46-48].

Förändrad mitokondriefunktion, biogenes och mitofagi är viktiga patologiska egenskaper vid PD, och Nrf2 är en viktig transkriptionsfaktor som reglerar mitokondriell kvalitetskontroll och homeostas [190]. Vid PD sker en aktivering av Nrf2–ARE-systemet [191,192] och dess farmakologiska aktivering förhindrar PD-progression [49,50].

Nrf2-aktivering spelar en skyddande roll mot ROS och celldöd orsakad av superoxiddismutas 1 (SOD1) mutantprotein. Dessutom ökar astrocyten Nrf2-överuttryck överlevnaden för SC MNs och förlänger livslängden hos SOD1-transgena möss [51,52].

Dessutom kan överhörningen mellan p62 och Keap1-Nrf2-vägen i samband med autofagi spela en viktig roll i avlägsnandet av ROS, förhindra oxidativ skada och modulera ER-stress under cerebralischemia-reperfusionsskada [53].

Slutligen, mitokondrier driver neuronal överlevnad, eftersom de känner av interna och externa dödsinitiatorer, utlöser signalkaskader som konvergerar vid mitokondrierna och sedan divergerar till en eller flera celldödsvägar som leder till en annan typ av celldöd (som inre apoptos) [ 193].

4. Inriktning på systemisk modulering

4.1. Kalorirestriktion

Kalorirestriktion (CR) förlänger livslängden hos olika organismer och har skyddande effekter på flera organ. CR påverkar hela organismen: från den systemiska miljön till olika subcellulära populationer.

2010 föreslog Kromer och medarbetare att CR-fördelarna är beroende av SIRT1-beroende autofagi [194]. Å andra sidan har det påpekats att CR är neuroprotektiv vid PD-sjukdom genom en ghrelin-AMPK-axel, där AMPK är en nyckelinducerare av autofagi [195].

Med tanke på den uppenbara omöjligheten att upprätthålla en långsiktig CR, väcktes terapeutiskt intresse för att upptäcka nya CR "mimetika" (CRM), som efterliknar de fysiologiska effekterna av CR i organismen [196]. Både CR och CR-mimetika har undersökt effektivitet i AD-råttmodeller genom att förbättra kognitiv funktion genom autofaginduktion [197], så de är nya terapeutiska vägar för att behandla neurodegeneration.

4.2. Utöva

Fysisk träning vinner intresse på grund av dess förmåga att minska patofysiologiska tillstånd som neuropatisk smärta eller förbättra funktionella resultat i strokemodeller [198].

Det saktar också ner PD-progression genom att hämma den inflammatoriska reaktionen och förbättra antioxidantbalansen [199]. Det beskrivs att träning verkar genom att öka endogena nivåer av neurotrofiska faktorer [200,201].

Dessutom modulerar det muskelhormonutsöndring, främjar skyddande effekter i hjärnan, neurogenes och förbättrar hjärnans åldrande [202]. Det har nyligen beskrivits att samma hormon, irisin, har en roll i benbildningen [203], vilket indikerar att träning påverkar hela kroppen.

5. Att hitta ett effektivt neuroprotectant: vad det finns och vart vi går

Vanliga kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar är en icke-korrekt aktivering av UPR, ackumulering av autofagiska processer, en mitokondriell välfunktionssvikt, bland annat. Sammantaget kommer de att överväldiga neuroner och provocera deras bortgång.

Ett effektivt neuroprotectant måste korrigera dessa mekanismer genom att boosta cellen med fullständig motståndskraft mot åldrande/förolämpningar. Vi måste helt modifiera det molekylära nätverket i cellen, driva det mot en fullständig återställning av funktioner.

Godkända läkemedel som Riluzole för ALS [204], eller kliniska prövningar, som Rapamycin för ALS [204], Spermidine och DH för AD [205,206], riktar sig bara mot en av dessa degenerativa processer och neuronerna överväldigade av de andra. Även om de kan ge positiva effekter, föreslår vi att hitta ett genetiskt eller farmakologiskt tillvägagångssätt för att stödja olika molekylära vägar - multitarget terapi - istället för bara ett mål.

Specifik överuttryck av vissa proteiner såsom SIRT1, BIP och/eller ATG5 underlättar neuronal överlevnad efter nervskada, och de neuroprotektar vid neurodegenerativa sjukdomar.

De finjusterar främst UPR- eller autophagy-nätverk. SIRT1-aktivering genom användning av transgena möss eller virala vektorer visade skydd vid olika neurodegenerativa sjukdomar som ALS, AD och HD [207-209] och även efter nervskada [55].

SIRT1-deacetylasaktivitet stödjer olika endogena skyddsmekanismer: autofagi modulerar UPR genom att försvaga PERK ökar ATF6-klyvningen [23 210], har anti-apoptotiska effekter och modulerar AKT-aktivitet för att hämma anoikis [211 212].

Därför kan den exakta moduleringen av den förbättra cellulär motståndskraft. Från vår senaste studie drar vi slutsatsen att modulering av SIRT1-deacetylasaktivitet är en viktig nod för det molekylära nätverket för att uppnå cellulär motståndskraft [54,55]. Slutligen skyddar BIP-överuttryck mot aggregat och inducerar autofagi och mitofagi [99], så dess modulering är också ett effektivt tillvägagångssätt för kluster olika neuroprotektiva vägar.

6. Avslutande kommentarer

Att öka endogena mekanismer för neuroskydd öppnar spännande terapeutiska möjligheter för att behandla neurodegenerativa sjukdomar eller upprätthålla vävnadshomeostas efter neurotrauma. Även om detta är ett outforskat område nuförtiden, kan det främja effektivare biomedicinska resultat än att blockera ett konkret patofysiologiskt kännetecken.

Att stödja dem genom genetiska, farmakologiska eller systemisk moduleringsterapier kan därför fördröja patologiprogression och förbättra funktionell återhämtning. Den optimala terapeutiska strategin måste involvera en konkret modulering av de endogena skyddsmekanismerna för att modellera hela nätverket och uppnå skydd.

Författarbidrag: DR-G. och SM-M.-A. skrev manuskriptet och CC gjorde en kritisk granskning. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Denna forskning fick ingen extern finansiering.

Datatillgänglighet: Inga nya data skapades eller analyserades i denna studie. Datadelning gäller inte för denna artikel.

Intressekonflikter: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

For more information:1950477648nn@gmail.com