Endogena mekanismer för neuroskydd: att öka eller inte vara del 1

Abstrakt:

Postmitotiska celler, liksom neuroner, måste leva genom en livstid. Av denna anledning har organismer/celler utvecklats med självreparationsmekanismer som gör att de kan ha ett långt liv.

Neuroner är de grundläggande enheterna som utgör den mänskliga hjärnan. De överför information genom elektriska signaler och kopplar samman vårt tänkande och minne med omvärlden. Minne hänvisar till människors förmåga att lagra och återkalla extern information genom perception, erfarenhet och tänkande, och neuroner är en viktig del av denna process.

När människor åldras minskar antalet och aktiviteten hos neuroner gradvis, vilket påverkar minnesnivån. Därför måste vi främja hälsan hos neuroner och minne genom att upprätthålla en optimistisk attityd och hälsosamma levnadsvanor.

Först och främst är att upprätthålla en optimistisk attityd ett effektivt sätt att förbättra neuronaktivitet. En optimistisk attityd kan stimulera hjärnan att frigöra liknande ämnen som dopamin och katekolaminer, och därigenom främja neuronal aktivitet och förbättra minnesnivåerna.

För det andra är det viktigt att upprätthålla hälsosamma levnadsvanor för neuronernas hälsa. Vissa övningar och övningar kan främja blodcirkulationen och syretillförseln, vilket hjälper till att förbättra aktiviteten och minnesnivån hos nervceller. Dessutom kan goda matvanor också ge nervceller tillräcklig näring och främja minnesförbättring.

Kort sagt, förhållandet mellan neuroner och minne är oskiljaktigt. Att upprätthålla en optimistisk attityd och sunda levnadsvanor är effektiva sätt att förbättra neuronaktivitet och minnesnivåer. Låt oss behålla goda levnadsvanor, behålla en optimistisk attityd och bygga ett lyckligt, hälsosamt och energiskt liv tillsammans. Det kan ses att vi behöver förbättra minnet. Cistanche kan förbättra minnet avsevärt eftersom det är ett traditionellt kinesiskt läkemedel med många unika effekter, varav en är att förbättra minnet. Effekten av Cistanche kommer från de olika aktiva ingredienserna den innehåller, inklusive garvsyra, polysackarider, flavonoidglykosider, etc. Dessa ingredienser kan främja hjärnans hälsa på många sätt.

Klicka på vet 10 sätt att förbättra minnet

Upptäcktens arbetsflöde för neuroprotektorer under de senaste åren har fokuserat på att blockera de patofysiologiska mekanismer som leder till neuronal förlust vid neurodegeneration.

Tyvärr var det bara ett fåtal strategier från dessa studier som kunde bromsa eller förhindra neurodegeneration. Det finns övertygande bevis som visar att stödja de självläkande mekanismer som organismer/celler endogent har, vanligen kallad cellulär motståndskraft, kan armera neuroner och främja deras självläkning.

Även om förbättring av dessa mekanismer ännu inte har fått tillräcklig uppmärksamhet, öppnar dessa vägar nya terapeutiska vägar för att förhindra neuronal död och förbättra neurodegeneration. Här lyfter vi fram de viktigaste endogena skyddsmekanismerna och beskriver deras roll för att främja neuronöverlevande neurodegeneration.

Nyckelord: autophagy; cellulär motståndskraft; endogena mekanismer; neuroskydd; neuronal överlevnad; oveckat proteinsvar.

1. Neurodegenerativa processer

Med ökad förväntad livslängd i utvecklade länder kommer sannolikt frekvensen av neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom (AD), Parkinsons sjukdom (PD) eller Huntingtons sjukdom (HD), eller åldersrelaterad försämring av vårt nervsystems prestanda, att öka.

Även om det finns flera bevis som indikerar att dessa patologier har neuronala, astrogliala och mikrogliala komponenter, orsakas nedgången i dagliga funktioner av progressiv neuronal förlust.

På grund av sin låga omsättning är neuroner postmitotiska celler som måste leva för en livstid. Av denna anledning behöver de kraftfulla inneboende skyddsmaskiner för att klara av yttre och inre förolämpningar, som kommer att orsaka deras död.

Dessa yttre/inre risker är traumatiska skador eller excitotoxiska föreningar, reaktiva syrearter (ROS), proteinaggregat och andra giftiga molekyler.

Lyckligtvis har celler inneboende maskineri som blockerar döden genom att aktivera motståndsmekanismer eller främja regenereringsvägar. Medan unga neuroner har en korrekt funktion av dessa självläkande skyddande mekanismer, stör åldrandet dem och lämnar neuronerna oskyddade. I samma riktning har dysfunktionalitet i dessa självläkande mekanismer också beskrivits inneurodegenerativa sjukdomar.

Under de senaste decennierna har enorma ansträngningar investerats i att få fram nya och effektiva neuroprotektiva terapier.

Men de är avsedda att rikta in sig på patofysiologiska mekanismer, som i slutändan förvandlas till en acceleration av neuronal död. Varför inte förstärka de mekanismer som neuroner har naturligt för att få ett effektivt neuroprotektivt tillvägagångssätt?

Detta skyddande nätverk drivs av överhörning av olika cellulära processer (dvs. ovikt proteinsvar (UPR), autofagi, etc.), men de konvergerar till samma process: låter cellen anpassa sig till stress och överleva [1–3] .

Nyligen har vi övervägt en roman för att upptäcka neuroprotektanter: dechiffrera vilka molekylära mekanismer som neuron engagerar efter två olika nervskador med motsatta fenotyper, överlevnad eller död, som delar likheter med hälsa och neurodegeneration/åldrande. För att göra det använde vi två in vivo-baserade perifera nervskadamodeller som efterliknar funktionaliteten eller dysfunktionaliteten hos de endogena skyddsmekanismerna.

De provocerar antingen motoneuron (MN) död (rotavulsion (RA)) eller överlevnad (distal axotomi (DA)), beroende på soma-skada avstånd [2]. Med hjälp av dessa modeller och med ett systembiologibaserat tillvägagångssätt bekräftade vi att döden av MNs efter RA delar likheter med den neuronala förlusten som observerats i neurodegenerativa sjukdomar, och vi beskrev också vilka mekanismer som används av MNs för att överleva efter nervskada [2 ].

Degenerativa processer är apoptos, nekros, anoikis, endoplasmatisk retikulum (ER) stress, nukleolär stress, cytoskeletala omarrangemang och mitokondriell dysfunktion, medan drivkrafterna för överlevnad är: en korrekt UPR, värmechockresponsen, den autofagiska vägen, ubiquitin-proteasomet systemet, chaperonesystemen, det ER-associerade nedbrytningsmaskineriet och antioxidantförsvaret (tabell 1).

Intressant nog har alla dessa mekanismer beskrivits separat för år sedan och hänvisats till som förkonditioneringsskador (se nedan).

Vi har visat att en ökning av dessa endogena mekanismer för neuroskydd genom farmakologisk behandling gör att MN kan överleva i olika pro-dödsscenarier, allt från olika arter till olika utvecklingsstadier [23,54,55].

2. Första bevis på endogena mekanismer: förkonditionering

De fenotypiska effekterna av endogena skyddsmekanismer beskrevs för 40 år sedan. År 1986. Murry et al. beskrev att subletal fysiologisk stress, även känd som förkonditioneringsskada, förbättrar vävnadsåtervinningen i hjärtat [56]. Härifrån observerades dessa helande mekanismer också i hjärnan och ryggmärgen (SC) [57].

Till exempel observeras dessa cellulära svar efter nervskada eller under hjärtregenerering, där produktionen av ROS respektive extracellulära vesiklar driver funktionell återhämtning [58–60]. Överraskande nog utövar förkonditioneringen av ett specifikt organ skydd för andra från skador [61]. Flera specifika effektorer är ansvariga för dessa effekter.

Efter förkonditionering av skada kommer produktionen av olika mediatorer (kväveoxid ellerROS) att aktivera signalvägarna fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K)/Proteinkinas B (AKT), Proteinkinas C (PKC) och andra signalvägar som kommer att modulera transkription faktorer som hypoxiinducerbar faktor 1-alfa (Hif1-) eller NF-KB.

Dessa kommer att resultera i produktion av kväveoxidsyntaser (iNOS), värmechockproteiner (HSP) och cyklooxygenas-2 (COX-2), som beskrivs som "sluteffektorer", och kommer att främja skyddet effekt inom vävnaden mot framtida förolämpningar [61].

Tillsammans tyder dessa studier på att organismer/celler har endogena skyddsmekanismer, och att förstärka dem kan vara en effektiv terapeutisk strategi.

3. Endogena mekanismer för neuroskydd

3.1. Finjustering av autofagi

Neuroner kräver kontinuerlig återvinning av intracellulärt material för att upprätthålla homeostas. Makroautofagi, hädanefter kallad autofagi, är ett mycket koordinerat molekylärt nätverk i eukaryota celler som strävar efter att återvinna cytoplasmatiskt innehåll genom lysosomal nedbrytning.

Även om denna nedbrytningsmekanism initialt endast observerades undersvält, visade nyare studier att celler har en basal nivå av autofagi för att reglera proteinhomeostas.

Dessa basala nivåer är avgörande för axonalt underhåll och överlevnad av neuroner under normala förhållanden [62,63]. Ett funktionellt autofagiskt flöde är en process som är mycket koordinerad av olika autofagirelaterade (ATG) gener, kinaser och andra regulatoriska proteiner. De arbetar alla tillsammans för att orkestrera den korrekta initieringen, kärnbildningen, förlängningen, stängningen och fusionen av autofagosomer med lysosomer för att bryta ned den cytosoliska belastningen [64].

Ett minskat flöde av autofagi observeras i hippocampus under åldrandet, medan etableringen av dess nivåer underlättar bildandet av nya minnen [65].

Nedsatt ordysfunktionell autofagi i neuroner är associerad med neurodegeneration, medan aktivering av autofagi producerar neuroprotektion [5,54]. Förändringar i proteinerna relaterade till de initiala och förlängningsfaserna har observerats vid amyotrofisk lateral skleros (ALS) [66,67], och inducerare av autofagi, såsom rapamycin, utövar neuroskydd efter cerebral ischemi, traumatisk hjärnskada (TBI) och AD [68–70].

Den neuronspecifika knockouten (KO) av ATG5 eller ATG7 orsakar neurodegeneration, ackumulering av cytoplasmiinklusionskroppar och död av neuroner [62,71], medan deras överuttryck är fördelaktigt i en modell av PD [4].

Slutligen är p62, som hanterar laddningen i autofagosomen och spelar en nyckelroll i de sena stadierna av autofagosomer, neuroprotektiv i flugmodeller kännetecknad av proteinaggregat, vilket är ett kännetecken för neurodegenerativa sjukdomar [6].

Flera studier har visat ackumulering av autofagosomer och autolysosomer under neurodegeneration, vilket tyder på att autofagi är överaktiverad och kan utlösa neuronal död.

Avvikande ackumulering av autofagiska processer i cytoplasman kan orsakas av lysosomal dysfunktion snarare än överaktiverad autofagi [72]. Autofagi initieras korrekt efter TBI, men autofagosomer elimineras inte på grund av lysosomaldysfunktion, vilket leder till olöst autofagi som främjar neuronal död [73].

Dessa icke-funktionella lysosomala vägar ses också efter en ryggmärgsskada (SCI), vilket hämmar funktionell återhämtning [74]. En liknande blockering i elimineringen av autofagosomer beskrivs också vid neurodegenerativa sjukdomar (dvs. den mänskliga hjärnan av AD) [75].

Integrationen av alla dessa bevis tyder på att förbättring av upplösningen av autofagi kan ge skydd. Platt lyfte nyligen fram den terapeutiska vägen för att förbättra funktionen hos lysosomala proteiner för att förhindra neurodegeneration [76].

Överuttrycket av transkriptionsfaktorEB (TFEB), som modulerar ett transkriptionsnätverk som är väsentligt för lysosombiogenes och funktion, har främjat neuroprotektiva effekter i en råttmodell av PD [7] och en ADmusmodell [8].

Induktionen av autofagi är inte så bra som vi skulle vilja. Även om det är en kanonisk skyddsmekanism, kan dess maskineri eller överaktivering underlätta celldöd [77,78].

Hämning av autofagi efter exponering för mänskliga prioner minskar neuronala skador, vilket indikerar att induktion av autofagi också driver döden [79], och minskad autofagiinitiering främjar funktionell återhämtning efter SC hemisektion, förhindrar apoptos och minskar pyramidaldöd efter ischemi hos neonatala och vuxna möss [80– 82].

Om vi ​​fokuserar på axotomiserade neuroner är blockering av autofagi neuroskyddande för de rubrospinala [80], medan en ökning av nivån av ATG5 skyddar spinal MNs [5]. Lägga till kontroverser, cancerceller behandlade med kemoterapi aktiverar autofagi för att övervinna behandlingsinducerad apoptotisk död, medan MN-beroende autofagi hämmar apoptos [54].

Dessutom utlöser ATG också neurondöd. ATG5 förlorar sin pro-autofagiska förmåga när den klyvs, vilket flyttar sin aktivitet mot induktion av celldöd [83-85]. Beclin1 har anti-apoptotiska effekter under normala förhållanden, men dess klyvning vid C-terminalen sensibiliserar cellerna för apoptotiska signaler [9].

Därför finns det en överhörning mellan de båda cellulära processerna, och cellerna kan omdirigera dem för att öka sina chanser att överleva för att klara av förolämpningen [83]. Så, vad är viktigt för neuroskydd? Öka eller blockera autofagi?

Finjustering är svaret [86]. Induktion av en finjusterad autofagi ger fördelaktiga effekter genom att (i) ta bort icke-funktionella proteiner/organeller, (ii) låta cellen anpassa sig till den nya situationen och (iii) försämra skadliga effekter såsom inflammation eller apoptoticinducerare [87,88] , som förmedlar neuronal död.

Denna autofagi måste dock aktiveras inom ett mycket specifikt tidsfönster, för att undvika överdriven nedbrytning som provocerar celldöd.

Slutligen har autofagi också icke-kanoniska/nedbrytande funktioner, såsom modulering av det inflammatoriska svaret, bildandet av nya minnen [65], upprätthållande av synaptisk homeostas [89] och transport av last inom cellen [90]. Så fullständig blockering av det kommer att leda till irreversibel skada på nervsystemet och/eller neuroner.

3.2. Ta itu med den sexiga delen av ovikt proteinsvar

Neuroner är extremt känsliga för felveckade proteiner och aggregat.

ER är ansvarig för cellulär proteostas, vilket är syntesen, veckningen och sorteringen av proteiner. Varje förändring i dess kondition kommer att leda till ackumulering av felveckade proteiner, inducerar ER-stress och aktiverar ER-överbelastningssvaret (ERO), det ER-associerade nedbrytningsvägar (ERAD), eller UPR, som är ett mycket konserverat cellulärt svar.

Förändringar i distributionen och morfologin av ER och UPR har observerats vid neurodegenerativa sjukdomar [91-93] och när neuronen isoleras efter en nervskada [16,94].

Bindande immunglobulinprotein (BIP), även känd som GRP78, är en ER-bosatt chaperonesom är huvudsensorn i UPR. I det inaktiva tillståndet förblir BIP bundet till de tre huvudsakliga UPR-effektorerna: det RNA-aktiverade proteinkinasliknande ER-kinaset (PERK) som inducerar C/EBP homologt protein (CHOP), det inositol-krävande proteinet-1 alfa ( IRE1 ), som splitsar X-box-bindande protein 1 (Xbp1) mRNA, och den aktiverande transkriptionsfaktorn-6alfa (ATF6) [95,96].

När BIP upptäcker felveckade proteiner, aktiveras dessa omvandlare och driver förändringar i genuttrycket av specifika proteiner (dvs chaperoner, transkriptionsfaktorer) för att öka cellens förmåga att korrekt vika proteiner genom att modulera genuttryck, förbättra clearance av felveckade proteiners clearance eller hämma protein syntes, vilket gör att cellen kan anpassa sig till stressen och överleva [97].

Som ett proof-of-koncept ökar BIP-överuttryck i dopaminneuroner deras överlevnad, medan dess nedreglering inducerar döden av nigrala dopaminneuroner [10]. Dessutom visar BIP +/− möss accelererad spridning av prionpatogenes [98].

Sammantaget kan UPR-modulering utöva skyddande effekter på neurodegeneration [94], som nyligen granskats av vår grupp [99]. UPR-aktivering är en tidig händelse i neurodegenerativa sjukdomar, och dess exakta modulering har gynnsamma effekter på patologiprogression [100,101]. Även om UPR kan fungera som en endogen mekanism för cellskydd, främjar dess (över)aktivering apoptos [102] (dvs PERK-axeln har pro- eller anti-apoptotisk förmåga [91]).

Dessutom tyder nyligen på att olika störningar av ER kommer att aktivera de tre grenarna av UPR differentiellt, vilket indikerar att den samordnade samaktiveringen av dem inte alltid är närvarande. Därför har cellen ett specifikt program för att svara på en specifik förolämpning.

Till exempel ökar CHOPblockage eller Xbp1-överuttryck neuronöverlevnad efter nervskada, vilket indikerar att varje gren har olika roller i neurondöd [16].

Den tidiga aktiveringen av PERK efter hjärnskada utövar neuroskydd, medan den ihållande signaleringen genom denna väg förvärrar cellförlust [11]. Överuttryck eller farmakologisk PERK-aktivering minskar Tau-patologi [12], medan avvärjning av dess ihållande aktivering minskar neuronal död [13] och förbättrar åldersrelaterad minnesminskning [14].

Hämningen av PERK i astrocyter fördröjer neuronal förlust i en prion-sjukdom in vivo-modell. Intressant nog stör PERK-aktivering i astrocyter sekretomet, förändrar dess synaptogena funktion och orsakar synaptisk förlust [15].

Samma författare beskrev att de huvudsakliga nedströmsmekanismerna som är involverade i denna skadliga effekt av PERK är de extracellulära matrix-celladhesionsvägarna, som tvärbinder UPR med anoikis (se nedan, avsnitt 3.4).

Aktiverande transkriptionsfaktor 5 (ATF5) nivåer är direkt beroende av aktiveringen av PERK/eukaryot translationsinitieringsfaktor 2a (eIF2a). ATF5 har kopplats direkt till de neuroner som är mer motståndskraftiga mot döden vid mänsklig epilepsi [26].

De efterföljande konsekvenserna av dessa effekter är dock inte lika tydliga. ATF5 inducerar uttrycket av två anti-apoptotiska effektorer (se nedan), B-cellslymfom 2 (Bcl-2) och inducerat myeloidleukemicelldifferentieringsprotein (Mcl-1) [103], vilket kommer att hämma apoptos.

ATF5 modulerar också det mekanistiska målet för rapamycin (mTOR) i icke-neuronala vävnader, som är den huvudsakliga modulatorn för autofagi, som kopplar samman UPR och autofagi.

Aktivering av IRE1 förbättrar leversvikt [17], och dess nedströms effektor Xpb1 främjar hjärtskydd [18] och neuroskydd vid AD, PD och efter stroke [19-21].

Påfallande nog visade en studie i diabetisk och ischemi-inducerad retinopati att de skyddande effekterna av UPR medieras av Xbp1 [22]. Icke desto mindre kommer kronisk aktivering av IRE1-grenen att leda till fosforylering av tumörnekrosfaktor-a (TNF-) receptorassocierad faktor 2 (TRAF2), vilket utlöser apoptotisk celldöd på olika sätt [104-106].

Ektopiskt överuttryck av Ire1 kommer att leda till en autofagi-beroende neuronal död i en PD Drosophila-modell [107]. Därför kan en justerad modulering av IRE1 -Xbp1 under ett specifikt fönster utöva skydd [108].

Vi beskrev nyligen att NeuroHeal farmakologisk behandling eller sirtuin1 (SIRT1) överuttryck inducerar överlevnad av MN efter nervskada och ökar förekomsten av klyvd ATF6 samtidigt som den minskar IRE1-fosforylering [23].

Farmakologisk aktivering av ATF6 inducerar skydd i olika ischemimodeller genom att aktivera proteostas [24], och blockeringen av denna transkriptionsfaktor har skadliga effekter.

I detalj modulerar ATF6 antioxidant-respons-relaterade proteiners uttryck och modulerar ROS-hormesisen [109]. Påtvingat uttryck av ATF6 förbättrar funktionella resultat efter stroke, och författarna föreslår att denna effekt kan förmedlas genom induktion av autofagi [25].

Så, vad är terapeutiskt intressant, aktivera eller dämpa UPR? Aktiveringen av specifika grenar av UPR är nyckelpunkten. Exakt aktivering av UPR kan främja skyddande effekter genom att hjälpa cellen att återställa proteostas.

Icke desto mindre bör detta koncept tas med försiktighet eftersom om stressen kvarstår och proteostasen inte återställs, utlöser UPR neuronal apoptos som förmedlas av PERK- eller IRE1-grenen [110]. Dessutom är UPR också kopplat till autofagi och vice versa.

BIP förmedlar det autofagiska svaret, vilket främjar neuronal överlevnad [111]. Slutligen modulerar de tre grenarna av UPR transkriptionen av ATGs [112], vilket tyder på en intrikat koppling mellan båda cellulära processer.

For more information:1950477648nn@gmail.com