Utforska molekylära mål vid diabetisk njursjukdom

Diabetisk njursjukdomär den främsta orsaken till njursjukdom i slutstadiet, och det är fortfarande en stor utmaning. Många faktorer, som t.exglomerulär hyperfiltrering, oxidativ stress,inflammation, hypoxi och epigenetik, är associerade med utvecklingen av diabetisk njursjukdom; dock är hela mekanismen ännu inte helt förstått. Ingen specifik behandling för diabetisk njursjukdom har etablerats, så nya tillvägagångssätt undersöks omfattande.Natrium-glukoscotransporter 2-hämmare har visat renoprotective effekter i flera humana kliniska prövningar. Glukagonliknande peptid 1-receptoragonister och mineralokortikoidreceptorantagonister har rapporterats vara effektiva vid diabetisk njursjukdom, och nya terapeutiska kandidater undersöks också. I TSUBAKI-studien förbättrade en nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor 2-aktivator, bardoxolonmetyl, den glomerulära filtrationshastigheten avdiabetisk njursjukdompatienter. På liknande sätt är nya medel som verkar i oxidativ stress och inflammationsvägar av stort intresse, såsom pentoxifyllin, apoptos signalreglerande kinas-1-hämmare, CC-kemokinreceptor 2-hämmare och Janus-kinas-1/2 inhibitorer. Endotelin-1-receptor A-antagonister och lösliga guanylatcyklasstimulatorer förväntas också påverka njurhemodynamiken. Vissa prekliniska studier tyder på att hypoxi-inducerbar faktor prolylhydroxylas-hämmare, som påverkar flera inflammationer och oxidativa stressvägar, minskar albuminuri vid diabetisk njursjukdom. Avancerade slutprodukthämmare av glykation och behandlingar relaterade till epigenetik har också visat sig lovande som potentiella behandlingar för diabetisk njursjukdom i prekliniska studier. Upptäckten av nya mål kan ge nya terapeutiska alternativ för att övervinna diabetisk njursjukdom.

Nyckelord: Bardoxolon metyl,Diabetiska nefropatier, Endotelin A-receptorantagonister,Kronisk njursviktPentoxifyllin

KLICKA HÄR FÖR ATT FÅ TOPKVALITETSCISTANCHE FÖR NJURFUNKTION

Introduktion

Diabetisk njursjukdom(DKD) är en stor komplikation av diabetes mellitus som kan leda till njursjukdom i slutstadiet (ESKD), hjärt-kärlsjukdom och hög dödlighet [1]. Konventionellt diagnostiseras kronisk njursjukdom (CKD) orsakad av diabetes mellitus som diabetisk nefropati. Den typiska kliniska manifestationen börjar med glomerulär hypertrofi och hyperfiltrering, följt av mikroalbu minuri som utvecklas till makroalbuminuri [2]. Därefter minskar njurfunktionen gradvis, vilket leder till ESKD. DKD karakteriseras histologiskt av mesangial matrisexpansion, förtjockning av det glomerulära basalmembranet och närvaron av nodulära lesioner [3]. Under senare år har det dock blivit uppenbart att vissa patienter med diabetes mellitus uppvisar en låg glomerulär filtrationshastighet (GFR) utan albuminuri [4]. Den omdefinierade termen "DKD" inkluderar inte bara den konventionella proteinuriska nefropatin vid diabetes mellitus utan även nefropati utan öppen albuminuri. I detta sammanhang antas det att diabetikerpopulationen åldras och att förekomsten av komorbiditeter som högt blodtryck och dyslipidemi, som ökar nefroskleros, ökar. Tills nyligen har hantering av blodsocker och blodtryck med renin-angiotensin-system (RAS)-hämmare (som angiotensin-omvandlande enzym-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare [ARB]), lipidkontroll och viktkontroll varit standardterapistrategin för DKD . Men även omfattande behandling kan inte helt stoppa utvecklingen av DKD till ESKD (resterande risk), och prevalensen av DKD bland diabetespatienter har inte förändrats nämnvärt under det senaste decenniet [4].

Tillvägagångssättet för glykemisk kontroll hos patienter med DKD har börjat förändras. Dipeptidylpeptidas-4-hämmare och glukagonliknande peptid 1 (GLP-1)-receptoragonister, som båda är inkretinrelaterade läkemedel, dök upp som nya hypoglykemiska medel på 2000-talet, och de följdes av natriumglukos. cotransporter 2 (SGLT2)-hämmare. Nyligen genomförda kliniska prövningar har visat att vissa av dessa medel inte bara sänker blodsockernivåerna utan också skyddar njurfunktionen.

25% Echinacoside Cistanche för att förbättra njurarna

Ytterligare nya terapeutiska medel har utvecklats och undersökts i djurmodeller och kliniska prövningar. Här granskar vi patofysiologin och nyligen avslöjade effekterna av befintliga läkemedel och skisserar potentiella terapeutiska kandidater för DKD.

Patofysiologi av diabetisk njursjukdom

Patofysiologin för DKD är multifaktoriell, komplex och inte helt förstådd. Många nya medel i användning och utveckling fokuserar på specifika mekanismer och relevanta molekylära vägar, som visas i Fig. 1. I detta avsnitt granskar vi patofysiologin för DKD genom att dela upp den i flera faktorer.

Glomerulär hypertoni och hyperfiltrering

I den tidiga fasen orsakar hyperglykemi glomerulär hypertoni och hyperfiltrering av njurarna. Glomerulär hyperfiltration misstänks vara en riskfaktor för albuminuri och framtida minskningar av den uppskattade GFR (eGFR) [5]. Ökat glomerulärt kapillärtryck ökar dragspänningen på kapillärväggen, och den efterföljande ökningen av ultrafiltratflöde in i Bowmans utrymme förhöjer skjuvspänningen på podocytfotprocesserna och kroppsytan. Dessa mekaniska påfrestningar inducerar en ökning av det glomerulära basalmembranets längd, podocythypertrofi och så småningom podocytförlust och segmentell skleros. Hyperfiltrering och den åtföljande ökningen av det proximala tubulära flödet ökar tillförseln och återabsorptionen av löst ämne med liten och stor molekylvikt, med påföljande tubuloint erstitiell inflammation, hypoxi och fibros [6].

Mekanismerna för hyperfiltrering kan förklaras på tre sätt. För det första blir en njure med DKD stor på grund av en expansion i nefronstorlek orsakad av olika cytokiner och tillväxtfaktorer som svar på hyperglykemi. Den ökade njurstorleken och filtreringsytan per glomerulus är således relaterade till hyperfiltrering. För det andra kontrollerar obalansen av vasoaktiva faktorer efferent och afferent arteriolär sammandragning och dilatation. Till exempel förmedlar angiotensin II och endotelin-1 (ET-1) glomerulär hyperfiltrering genom att öka det efferenta arteriolära motståndet [5]. För det tredje orsakas glomerulär hyperfiltrering av dysregulerad tubuloglomerulär återkoppling. Under hyperglykemiska förhållanden filtreras överskott av glukos vid glomeruli och reabsorberas via SGLT i de proximala tubuli. Natrium återabsorberas också med glukos vid SGLTs, så mängden natrium som når den distala tubulära macula densa minskar. För att hålla mängden natrium konstant sätts en återkopplingsmekanism igång så att afferenta arterioler expanderar medan efferenta arterioler drar ihop sig relativt, vilket resulterar i glomerulär hypertoni och hyperfiltrering. Dessa tre mekanismer tros vara de främsta orsakerna till hyperfiltrering.

Oxidativ stress och inflammation

Oxidativ stress och inflammation spelar också en central roll iprogression av DKD. Hyperglykemi aktiverar flera intracellulära metaboliska vägar: polyolvägen, bildningen av avancerad glykeringsslutprodukt (AGE), aktiveringen av proteinkinas C (PKC) isoformer och hexosaminvägen, som alla leder till generering av reaktiva syrearter (ROS) [7].

PKC-vägen stimulerar också nukleär faktor kappa B (NF-KB) och frisätter tumörnekrosfaktor- (TNF- ) och interleukin-6 (IL-6) [8]. Dessutom har PKC-aktivering olika patogena konsekvenser genom att påverka uttrycket av endotelial kväveoxidsyntetas (eNOS), ET-1, vaskulär endotelial tillväxtfaktor, transformerande tillväxtfaktor- (TGF-) och plasminogenaktivatorhämmare{{9 }} [7].

Kronisk hyperglykemi ökar uttrycket och aktiviteten av olika nikotinamidadenindinukleotidfosfatoxidas (NOX) isoformer och genererar höga nivåer av ROS. Bland NOX-isoformerna har NOX4- och NOX5-härledd ROS föreslagits för att mediera glomerulär skada och podocytopati, vilket leder till albuminuri i DKD [9]. Ökade angiotensin II-nivåer inducerar oxidativ stress genom NOX-aktivering [10]. PKC- och PKC- spelar också viktiga roller i diabetisk njurpatologi via NOX-aktivering [9].

Mitokondriell dysfunktion är en annan källa till ROS. Under hyperglykemiska förhållanden oxideras mer glukoshärlett pyruvat i mitokondrierna, vilket driver in fler elektrondonatorer i elektrontransportkedjan och leder till elektronläckage, vilket resulterar i överproduktion av superoxid [11].

Överdriven ROS-produktion leder tillnjurfibrosoch inflammation och inducerar vävnadsskada genom olika mekanismer, inklusive lipidperoxidation, DNA-skada, proteinmodifiering och mitokondriell dysfunktion [12].

Hyperglykemi inducerar AGEs, som är slutprodukterna av icke-enzymatisk glykering och ackumuleras hos patienter med kronisk njursjukdom på grund av minskat clearance [13]. AGE aktiverar olika vägar, såsom fosfatidylinositol 3-kinas, Janus kinaser (JAK) och mitogenaktiverade proteinkinas (MAPK) vägar, genom att aktivera AGE-receptorer (RAGE). RAGE-aktivering ökar också oxidativ stress och aktiverar NF-KB [14].

Många fler vägar interagerar och är relaterade till oxidativ stress och inflammation på sätt som påverkar DKD-progression, och nya mediciner riktade mot dessa mekanismer har utvecklats (tabell 1).

Hypoxi

Njurhypoxi är en viktig faktor i DKD-progression och en vanlig slutlig väg till ESKD, oavsett orsaken till CKD. Detta tillstånd förvärras dock i DKD på grund av obalansen mellan syrebehov och utbud. Syrebehovet ökar på grund av glomerulär hyperfiltrering och förhöjd aktivitet av SGLT2 under hyperglykemiska förhållanden. Oxidativ stress inducerar också njurfibros och bidrar till njurhypoxi genom att minska syretillförseln. Oxidativ stress ökar den intracellulära syreförbrukningen, vilket resulterar i en obalans mellan efterfrågan och utbudet av syre och progressiv hypoxi.

Epigenetik

Epigenetik är en reglerande mekanism för att kontrollera genuttryck utan att ändra DNA-sekvenser. Denna mekanism inkluderar kromatinhistonmodifieringar, DNA-metylering och icke-kodande RNA. Metaboliskt minne är ett fenomen genom vilket DKD-relaterat gen- och fenotyputtryck orsakat av tidigare hyperglykemi fortsätter även efter att blodsockernivåerna blivit normala som svar på lämplig behandling. Epigenetiska mekanismer bidrar till det metabola minnet genom att inducera det ihållande uttrycket av patogena gener, även efter att normoglykemi har fastställts [15].

Renoskyddande effekter av natrium-glukos cotransporter 2-hämmare, glukagonliknande peptid 1-receptoragonister och mineralokortikoidreceptorantagonister

Hittills har RAS-hämmare varit i centrum för DKD-behandling eftersom de minskar albuminuri och bromsar nedgången i eGFR. RAS-hämmare fungerar huvudsakligen genom att minska intraglomerulärt tryck och hyperfiltrering och undertrycka oxidativ stress. Deras effekter på DKD-patienter har visats i flera randomiserade kliniska prövningar, såsom den samarbetsstudien, RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) och IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [16–18]. RAS-hämmare kan dock inte helt stoppa DKD-progression. Intensiv RAS-hämning undersöktes i kombination med ACE-hämmare och ARB i ONTARGET (pågående Telmisartan Alone och i kombination med Ramipril Global End-point Trial), men kombinationsbehandlingen ökade signifikant försämringen av njurfunktionen och DKD-relaterad dödlighet [19] . I VA NEPHRON-D-studien (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) visade en annan kombinationsbehandling av ACE-hämmare och ARB också ökade biverkningar, hyperkalemi och akut njurskada [20].

Nya behandlingar har utforskats under lång tid, och de renoprotektiva effekterna av befintliga läkemedel har nyligen uppmärksammats. Effektiviteten av SGLT2-hämmare har visats, och SGLT2-hämmare har godkänts för behandling av kronisk nycknesjukdom. Effekterna av GLP-1-receptoragonister och mineralokortikoidreceptorantagonister (MRA) har också undersökts, och vi granskar dessa resultat härnäst.

Natrium-glukos cotransporter 2-hämmare

SGLT2 är en samtransportör som transporterar natrium och glukos med hjälp av en natriumgradient etablerad av Na+ /K+ AT Pase-pumpen. SGLT2-hämmare är hypoglykemiska medel som hämmar glukosreabsorptionen i de proximala tubuli och stimulerar glukosutsöndringen i urinen. SGLT2-hämmare undertrycker också reabsorptionen av natrium tillsammans med glukos, vilket korrigerar den hyperglykemi-inducerade störningen av tubuloglomerulär feedback och förbättrar glomerulär hyperfiltrering vid DKD. SGLT2-hämmare minskar mitokondriell skada, NOX4-uttryck och efterföljande oxidativ stress [21,22]. I njurarna hos diabetiska möss normaliserade SGLT2-hämmare glukosmetabolismen genom att eliminera ackumulerade trikarboxylsyracykelintermediärer, vilket undertryckte ökningen av oxidativ stress [23]. SGLT2-hämmare även i njurarna tillskrivs Na+/K+ ATPas, och SGLT2-hämmare kan undertrycka ökningen av Na+/K+ ATPas-aktivitet orsakad av SGLT2 [24]. SGLT2-hämmare ökar produktionen av ketonkroppar, som kan producera mer ATP än glukos eller fettsyror med en liten mängd syre. SGLT2-hämmare rapporterades förbättra anemi [25] och ketonkroppar kan också korrigera hyperaktiveringen av det mekanistiska målet för rapamycinkomplex 1 [26], vilket ger ytterligare renoprotective effekter.

De renoprotektiva effekterna av SGLT2-hämmare vid etablerad DKD visades i CREDENCE-studien (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) av kanagliflozin [27]. Nyligen visade DAPA-CKD-studien (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease), en klinisk fas 3-prövning av dapagliflozin, att dapagliflozin hos CKD-patienter med eller utan typ 2-diabetes mellitus signifikant sänkte den sammansatta njurrisken för en ihållande minskning av eGFR på minst 50 %, ESKD och dödsfall från njur- eller kardiovaskulära orsaker jämfört med de som fick placebo [28]. Baserat på dessa resultat godkände US Food and Drug Administration dapagliflozin för CKD-behandling. Detta är den första SGLT2-hämmaren som har godkänts för behandling av kronisk nyck-sjukdom. EMPA-KIDNEY-studien (studien av hjärt- och njurskydd med empagliflozin), en fas 3-studie av empagliflozin, pågår för att undersöka effekterna av empagliflozin på njursjukdomsprogression och kardiovaskulär död hos CKD-patienter. Det är uppmuntrande att SGLT2, som ursprungligen utvecklades som ett hypoglykemiskt medel, nu ger ett ytterligare val för CKD-behandling.

Glukagonliknande peptid 1-receptoragonister

GLP-1 är ett inkretinhormon som stimulerar insulinutsöndringen och undertrycker glukagonutsöndringen som svar på födointag. GLP-1-receptoragonister har använts som hypoglykemiska medel, och deras potential att erbjuda njurskydd är av stort intresse.

GLP-1-receptoragonister hämmar Na+/H+-bytarisoform 3 och minskar proximal natriumreabsorption [29]. Liksom med SGLT2-hämmare, lindrar GLP-1-receptoragonister hyperfiltrering genom att korrigera onormal tubuloglomerulär återkoppling. GLP-1-receptoragonister har också rapporterats ha antioxidativa och antiinflammatoriska effekter i djurmodeller. I en råttmodell av streptozotocin-inducerad typ 1-diabetes mellitus förbättrades aktivering av GLP-1-receptorn med exendin-4 albuminuri, glomerulär hyperfiltration, glomerulär hypertrofi och mesangial matrisexpansion utan att ändra blodtryck eller kroppsvikt . Exendin-4 förhindrade också makrofaginfiltration och minskade proteinnivåer av intercellulär adhesionsmolekyl-1 (ICAM1) och typ IV-kollagen, samt minskade oxidativ stress och NF-KB-aktivering i njurvävnad [30].

I LEADER (Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) och SUSTAIN-6 (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semagluide in Subjects with Type 2 Diabetes), liraglutid och semaglutid, respektive, visades minska frekvensen av kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2 diabetes mellitus med hög kardiovaskulär risk [31,32]. En signifikant minskning av negativa njurresultat observerades i båda studierna, men de berodde främst på en minskning av nyuppkomna persisterande makroalbuminuri; effekterna av dessa medel på hårda renala endpoints förblir svårfångade [32,33]. AWARD-7-studien (Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate eller Severe CKD) visade att 52 veckors behandling med dulaglutid en gång i veckan signifikant minskade eGFR-minskningen jämfört med insulin glargin hos patienter med typ 2-diabetes och måttlig till svår CKD [34]. AMPLITUDE-O (Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatid in Type 2 Diabetes) visade att veckovisa subkutana injektioner av efpeglenatid, en exendinbaserad GLP-1-receptoragonist, minskade risken för kardiovaskulära händelser hos patienter med typ 2-diabetes som hade antingen en historia av kardiovaskulär sjukdom eller nuvarande njursjukdom plus minst en annan kardiovaskulär riskfaktor [35]. Dessutom ledde efpeglenatid till en 32 % lägre risk för sammansatta njurresultat (en minskning av njurfunktionen eller makroalbuminuri) än placebo i den studien. För närvarande pågår FLOW (Effect of Semaglutid Versus Placebo on the Progression of Renal Impairment in Subjects with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease) studien för att undersöka 5-års användning av semaglutid, vilket kan klargöra de svåra njurresultaten långtidsbehandling.

Mineralokortikoidreceptorantagonister

MRA, såsom spironolakton och eplerenon, används i stor utsträckning som antihypertensiva läkemedel och verkar genom att undertrycka aldosteronaktivitet. Prekliniska data visade att aldosteron ökar mineralokortikoidreceptorberoende NOX-aktivitet och ROS, inducerar ett proinflammatoriskt tillstånd, stimulerar fibros, reglerar vaskulär tonus och påverkar njurhemodynamiken [36]. Tillägg av spironolakton på RAS-blockaden har visat sig minska albuminuri vid DKD [37]. Men på grund av risken för hyperkalemi är dess användning begränsad hos kroniska kroniska sjukdomar.

Nyligen har icke-steroida MRA, esaxerenon, finare enon och paratenon utvecklats. De har högre selektivitet och affinitet till mineralokortikoidreceptorer än steroidala MRA såsom spironolakton och eplerenon, vilket kan minska risken för hyperkalemi.

En klinisk fas 3-prövning av esaxerenon, ESAX-DN (Esaxerenone [CS-3150] i patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri), visade att tillägg av esaxerenon till befintlig behandling med RAS-hämmare hos patienter med typ 2-diabetes och mikroalbuminuri ökade sannolikheten för att albuminuri skulle återgå till normala nivåer och minskade progressionen av albuminuri till högre nivåer [38]. En fas 3-studie av finerenon, FIDELIO-DKD (Finerenone in Reducing Kidney Failure and Disease Progression in Diabetic Kidney Disease), bekräftade att hos patienter med CKD och typ 2-diabetes minskade behandling med finare enone risken för CKD-progression, inklusive njure misslyckande, en ihållande minskning av mer än eller lika med 40 % i eGFR från baslinjen och dödsfall på grund av njurorsaker, jämfört med placebo [39]. Hyperkalemi observerades som en biverkning, men dess frekvens var markant lägre än i försök med dubbel RAS-blockad. Vi måste vara uppmärksamma på hyperkalemi, men icke-steroida MRA kan vara ett ytterligare alternativ för DKD-behandling.

Finerenon minskade också risken för kardiovaskulära händelser och en minskad risk för dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker, icke-dödlig hjärtinfarkt, stroke utan dödlig utgång och sjukhusvistelse för hjärtsvikt observerades hos ett brett spektrum av CKD-patienter med typ 2-diabetes (FIGARO-DKD [Finerenone) i Reducing Cardiovascular Mortality and Morbidity in Diabetic Kidney Disease] studie) [40]. I FIGARO-DKD-studien fanns det ingen signifikant skillnad mellan finerenon- och placebogrupperna i incidensen av det första sekundära sammansatta njurresultatet av njursvikt, en ihållande minskning från baslinjen med minst 40 % i eGFR eller dödsfall från njurarna. orsaker. Den genomsnittliga eGFR för inskrivna patienter var högre i FIGARO-DKD-studien än FIDELIO-DKD-studien, så det skulle behövas mer tid för att uppnå det sekundära resultatet i FIGARO-DKD-studien, vilket kan förklara varför det inte kunde bekräfta en signifikant skillnad i förekomsten av det första sekundära sammansatta njurutfallet. Icke desto mindre var effekterna av finerenonbehandling på njurarna liknande i FIGARO-DKD- och FIDELIO-DKD-studierna.

Supportive Service Of Wecistanche - Den största cistanche-exportören i Kina:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Affär:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop