Flavonoider: en myt eller en realitet för cancerterapi?

För mer information, kontaktatina.xiang@wecistanche.com

Abstrakt: Nutraceuticals är biologiskt aktiva molekyler som finns i livsmedel; de kan ha positiva effekter på hälsan, men de finns inte tillgängliga i tillräckligt stora mängder för att utföra denna funktion. Växtmetaboliter, såsom polyfenoler, är brett spridda i växtriket, där de spelar grundläggande roller i växtutveckling och interaktioner med miljön. Bland dessa är flavonoider av särskilt intresse eftersom de har betydande effekter på människors hälsa. In vitro och/eller in vivo studier beskrev flavonoider som viktiga näringsämnen för att förebygga flera sjukdomar. De visar breda och lovande bioaktiviteter för att bekämpa cancer,inflammation, bakteriella infektioner, samt för att minska svårighetsgraden av neurodegenerativa och kardiovaskulära sjukdomar eller diabetes. Därför är det inte konstigt att intresset för flavonoider har ökat kraftigt de senaste åren. Mer än 23,000 vetenskapliga publikationer om flavonoider har beskrivit den potentiella anticanceraktiviteten hos dessa naturliga molekyler under det senaste decenniet. Studier, in vitro och in vivo, visar att flavonoider uppvisar anticanceregenskaper och många epidemiologiska studier bekräftar att intag av flavonoider via kosten leder till minskad risk för cancer. Denna recension ger en glimt av verkningsmekanismerna för flavonoider på cancerceller.

Nyckelord: flavonoider; cancer; oxidativ stress; inflammation; apoptos/autofagi; metastas; angiogenes

1. Introduktion

Decancerdödligheten har minskat under åren på grund av forskning och förebyggande, men incidensen har ökat. Flera studier har belyst rollen av en växtbaserad kost för att förebygga sjukdomar relaterade till uppkomsten av tumörer [1]. Fördelarna med en växtbaserad kost kan härröra från närvaron av olika bioaktiva komponenter - såsom fenoliska föreningar, karotenoider och särskilt flavonoider - i grönsaker. De senare anses oumbärliga och finns i olika nutraceutiska, kosmetiska, farmaceutiska, medicinska och kosmetiska tillämpningar. På grund av dessa tillämpningar har forskningen om flavonoider ökat avsevärt de senaste åren.

Flavonoider är en undergrupp av sekundära metaboliter som tillhör en stor samling fenoliska föreningar som syntetiseras av växter. De är brett spridda bland fotosyntetiska organismer och är rikligt förekommande i livsmedel och drycker av vegetabiliskt ursprung (tabell 1), där kvalitativa och kvantitativa sammansättningar kan variera avsevärt. Den kemiska strukturen består av ett skelett med 15 kolatomer, som innehåller två bensenringar (A och B) kopplade till den heterocykliska pyranringen (C)[2]. Flavonoider kan delas in i flera undergrupper: flavoner, flavonoler, flavanoner, flavanonoler, flavanoler eller katekiner, antocyaniner och chalkoner [3]. Denna distinktion härleds från den grundläggande strukturen av flavonoiden (Figur 1), flavonringen, som representerar huvuddelen av flavonoiden, och graden av omättnad och oxidation av den kolhaltiga ringen. Vidare, i växter, är aglykonen den grundläggande flavonoidstrukturen; emellertid kan metyletrar och acetylestrar av alkoholgruppen finnas närvarande, såväl som glykosider som bildas genom koppling med en kolhydrat, såsom L-ramnos, D-glukos, glukos-ramnos, galaktos eller arabinos [4].

Långt över 10,000 molekyler tillhör den stora gruppen flavonoider [12,13]. Detta antal ökar avsevärt om vi inte bara tar hänsyn till de produkter som härrör från flavonoiderna och som bildas under bearbetning och lagring av livsmedel utan även de metaboliter och konjugat som produceras i kroppen efter deras intag. Därför varierar koncentrationerna av flavonoider, och den strukturella komplexiteten och de fysikalisk-kemiska egenskaperna, mycket beroende på källan och matrisen [14].

Det är mycket svårt att uppskatta kostintaget av flavonoider på grund av deras kvantitativa och kvalitativa variation i grönsaker och frukter, vilket kan hindra etableringen av epidemiologiska samband med avseende på deras inverkan på människors hälsa och sjukdomar. i litteraturen har granskats av olika författare [15-17]. Flera faktorer kan påverka flavonoiders biotillgänglighet, såsom molekylvikter, glykosylering och förestring, vilket orsakar en viss osäkerhet om de verkliga nivåerna av deras biotillgänglighet och absorption i människokroppen [17].

En detaljerad beskrivning av den metaboliska omvandlingen av flavonoider efter dietintag tillhandahålls av Crozier och kollegor [16] och Landete [18]. Kortfattat kan den metaboliska omvandlingen av flavonoider ske i tunntarmen med frisättning av aglykoner som ett resultat av hydrolasaktiviteter. Detta steg följs av omvandlingen i levern, där konjugerade former, dvs O-glukuronider, sulfatestrar och O-metylestrar av flavonoider produceras. Kroppen kan behandla dessa metaboliter som xenobiotika; alltså, ta bort dem från blodomloppet [16,18]. Glukuroniderna och sulfatderivaten kan lättare utsöndras via urin och galla [18]. Följaktligen kan analysen av plasma inte ge värdefull information om profilerna för dessa metaboliter, medan urinutsöndring uppvisar stor individuell variation beroende på klasserna av flavonoider och möjligheten att metaboliter absorberas av kroppsvävnaderna. Dessutom kommer föreningarna, som inte absorberas av tarmen, vidare till tjocktarmen, där de kommer att modifieras strukturellt av kolonmikrofloran. De härledda kataboliterna kan absorberas i blodomloppet och slutligen utsöndras i urinen. Dessutom kan flavonoiderna modulera tarmens mikrobiotasammansättning genom att öka populationen av nyttiga bakterier, t.ex. Bifidobacterium och Lactobacillus, och hämma tillväxten av olika patogener[19]. Sådan förmåga hos flavonoider tillhandahåller en viktig antipolitisk mekanism.

1.1.Biosyntetisk Pathzoay av flavonoider i växter

Metabolismen avflavonoiderinvolverar gener som redan finns i de första landlevande växterna, levermossar och mossor [20]. Den biokemiska vägen karakteriserades genom studiet av mutanter med en förändrad syntes av flavonoider närvarande i olika växtarter [21]. Nyckelprekursorerna för flavonoidsyntes är fenylalanin och malonyl-CoA som produceras av shikimatvägen och TCA-cykeln (trikarboxylsyracykeln). Genom shikimatvägen produceras aromatiska aminosyror i växter, bakterier och svampar. Denna väg består av sju enzymatiska reaktioner, från reaktionen mellan fosfoenolpyruvat och erytros-4-fosfat, fram till syntesen av korismat, slutprodukten av vägen, katalyserad av korismatsyntas. Korismatmutaset omarrangerar korismatet till prefenat; det senare är substratet som används för att syntetisera fenylalanin [22]. I växter är fenylalanin prekursorn till 4-kumaroyl-CoA, efter fenylalanin-ammoniak-lyasaktivitet (PAL) och 4-kumarat-CoA-ligas. För att initiera syntesen av flavonoider reagerar 4-kumaroyl-CoA med malonyl-CoA [23] (Figur 2). Dessa enzymer lokaliseras på den cytosoliska sidan av det endoplasmatiska retikulumet (ER), som föreslås av immunlokaliseringsexperiment, och återvinns i den lösliga fraktionen av cellextrakt. Dessutom är enzymer associerade med varandra genom protein-proteininteraktioner på ytan av det endoplasmatiska retikulumet (ER); bildar alltså ett komplex [21,24,25]. Data om samlokalisering av vissa enzymer vid tonoplasten och kärnan har föreslagit ett dynamiskt beteende hos det biosyntetiska komplexet. Detta skulle gynna både kanaliseringen och förskjutningen av slutprodukterna för att möta cellens fysiologiska behov [24]. Föreningarna är inriktade på vakuoler som lagringsorganell (dvs antocyaniner, flavonol och flavonglykosider) eller till cellväggar [21. Det är dock viktigt att påpeka att under vissa fysiologiska förhållanden kan växtceller remobilisera flavonoider från vakuolavlagringar, så transporten över tonoplasten är inte enkelriktad [25]. Förutom vakuoler och cellväggar finns flavonoider i cytosolen, ER, kloroplaster (dvs. quercetin och kaempferolglykosider), kärna (dvs. isoflavonoider coumestrol och 4',7-dihydroxiflavon i Medicago truncatula), och små vesiklar, såväl som apoplastiskt utrymme (dvs. flavon, flavonolaglykoner och isoflavoner)[25]. Ett effektivt transportsystem av flavonoider i celler verkar vara grunden för deras breda distribution till olika cellkompartment. Två huvudsystem verkar vara inblandade i transporten av flavonoider, ett baserat på membranvesiklar och det andra på en membrantransportör, vilket inte verkar utesluta varandra [25].

1.2. Flavonoidernas roll i växter

Bevarandet av gener involverade i metabolismen av flavonoider under utvecklingen av landväxter är en tydlig indikation på deras grundläggande roll i växtens fysiologi [15]. Flavonoider är ansvariga för blommors färg och arom, är involverade i reproduktionsstrategier, skyddar celler från skadlig UV-strålning (nödvändigt för marklevande växter) och spelar en roll i sjukdomsresistens, såväl som i symbiotisk association (dvs. som signalmolekyler i växt-mikroorganism symbios). Genom att vara involverade i stressreaktioner skyddar de växten från svåra miljöförhållanden [26-28]. Den utbredda spridningen av flavonoider tyder på att deras antioxidantaktivitet är en robust egenskap för överlevnad och kondition hos landväxter. Faktum är att deras syntes förbättras efter exponering av växten för svår stress, eftersom deras kraftfulla antioxidantaktivitet kan motverka de skadliga effekterna av reaktiva syrearter (ROS) [29,30].

1.3. Flavonoider och bioteknik

Flavonoider har förknippats med många gynnsamma agronomiska egenskaper och hälsofördelar för människor, så deras metaboliska konstruktion är ett viktigt mål för växtbioteknik [25]. Mängden flavonoider i växter varierar beroende på art, växtförhållanden och utvecklingsstadium. Faktum är att även om medicinalväxter och aromatiska växter är ganska effektiva när det gäller att producera dessa molekyler, kan fältodlade växter inte alltid representera en bra källa till dessa metaboliter. Detta beror på svårigheterna i växtodlingen, säsongsvariationer i produktivitet, vävnads-/organspecifik produktion och problem relaterade till rening. Av dessa skäl skulle den industriella produktionen av polyfenoler vara svår att upprätthålla om växterna som odlades på fältet var den enda råvaran. Å andra sidan gör de mycket komplexa strukturerna och stereospecificiteten hos flavonoider ofta kemisk syntes inte ekonomiskt genomförbar [31]. In vitro-tekniker kan representera ett verktyg för att förbättra flavonoidbiosyntesen och tillgängligheten under hela året för att övervinna dessa problem. Olika växtkulturer in vitro (dvs kallus, cellsuspensionskulturer, organ- och hårrotskulturer) och transformationstekniker har använts för att undersöka och förbättra syntesen av dessa viktiga molekyler [31-35]. Flera tillvägagångssätt har tagits i beaktande, såsom val av högavkastande linjer, prekursormatning och användning av elicitorer [36]. Det senare innefattar tillsats till odlingsmediet av molekyler av antingen biologisk eller kemisk syntes, som kan stimulera ackumuleringen av sekundära metaboliter i växten som ett försvarssvar mot stressförhållanden [28], utlösta och aktiverade av framkallare[{{8} },36]. Positiva resultat har erhållits i olika arter [37], och i detta perspektiv kan användningen av elicitorer övervägas för framtida utveckling i industriell skala.

Dessutom kommer den förbättrade kunskapen om miRNA:s roll i regleringen av den biosyntetiska vägen för flavonoider att möjliggöra förbättringar i metabolismen av dessa molekyler. Modulering av miRNA-nivåer kan vara ett kraftfullt verktyg både för att erhålla bättre utbyte och för syntesen av önskade kombinationer av metaboliter [38].

2. Cancerförebyggande aktiviteter av flavonoider

Det breda spektrumet av biologiska verkningar som utförs av flavonoider beror till stor del på deras egenskaper att vara kraftfulla antiinflammatoriska och antioxidanter som motverkar fria radikaler, kopplade på ett viktigt sätt för många kroniska degenerativa sjukdomar (Figur 3). Under patologiska förhållanden skadar ökningen av fria radikaler olika typer av molekyler, såsom nukleinsyror, proteiner och lipider, och resulterar i cellernas åldrande och död, men också i främjandet av karcinogenes [39].

2.1. Flavonoider och kronisk inflammation

Canceranses vara en sjukdom relaterad till kroniskinflammation[41]. Vid olika inflammatoriska sjukdomar leder resultatet till karcinogenes. I gallvägarna producerar kolangiokarcinom ett kroniskt inflammatoriskt infiltrat, på grund av infektionen med Clonorchis Sinensis [42]. Helicobacter pylori representerar en av huvudorsakerna till adenokarcinom och lymfom i lymfvävnaden associerad med magslemhinnan [43]. Kronisk hepatit B- och C-virusinfektion kan leda till hepatocellulärt karcinom, den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd [44]. Slutligen är papillomvirusinfektion en ledande orsak till penis och anogenital cancer hos människor. Dessutom kan risken för att utveckla blåscancer öka följande schistosomiasis, liksom risken för att få Kaposis sarkom efter humant herpesvirus typ 8-infektion. Ytterligare former av kronisk inflammation, förutom de som genereras av mikrobiella infektioner, kan bidra till karcinogenes. Ökad risk för cancer i bukspottkörteln, matstrupen och gallblåsan har beskrivits som en konsekvens av inflammatoriska sjukdomar som Barretts metaplasi, esofagit och kronisk pankreatit [45, A46]. Möjliga samband har också hittats mellan Marjolin-sår och hudcancer [47], asbest och mesoteliom [48], cigarettrök och bronkialcancer [48], kronisk astma och lungcancer [49], ulcerös lichen planus och skivepitelcancer [49] 50], förhudsinflammation/fimos och peniscancer [51 och mellan bäcken-/äggstocksinflammation och äggstockscancer [52]. Prostatacancer har associerats med kronisk prostatit orsakad av en ihållande bakteriell infektion eller av icke-infektiösa mekanismer [53]. Därför verkar sambandet mellan kronisk inflammation och utvecklingen av cancer stöds av allt fler bevis.

I detta avseende har flavonoider visat den dubbla förmågan att minska inflammation och proliferation av tumörceller. Taxifolin, en flavanonol som finns i barrträd, har antingen antiinflammatoriska eller antiproliferativa effekter. Hos schweiziska albinomöss utmanas bensopyren, ett mutagen som ofta förekommer i cigarettrök och bilavgaser. den utövade undertryckt inflammation genom att stimulera signalvägen Nrf2 (nukleär faktor erytroid 2-relaterad faktor 2), som spelar en central roll för att ge motstånd mot oxidativ stress och inflammation genom att hämma NF-kB [54,55]. Chrysin är en aglykonflavonoid med antiinflammatoriska funktioner. Administrering av chrysin hos möss som utmanats med LPS (lipopolysackarid) minskade utvecklingen av lungskador genom att undertrycka det inositol-krävande enzymet l/tioredoxininteraktionsprotein/nukleotidbindande oligomeriseringsdomänliknande receptorprotein 3-väg [56]. Hos råttor förhindrade det myokardkomplikationerna av hyperkolesterolemi-utlöst oxidativ stress genom aktivering av endotelial kväveoxidsyntas och Nrf2 målgener såsom SOD (superoxiddismutas) och katalas [57]. Dessutom hämmade krysin signifikant proliferation och inducerade apoptos på humana livmoderhalscancerceller [58] och kolorektala cancerceller [59] genom att modulera olika apoptotiska gener och AKT/MAPK-väggener. Dessa resultat belyser två distinkta mekanismer genom vilka flavonoider bestämmer effekterna på inflammation och cellproliferation: å ena sidan aktiverar de Nrf2-vägen för att hämma NF-kB och utlösa den antiinflammatoriska effekten; å andra sidan verkar de på cellproliferation genom att modulera generna som är involverade i apoptos och AKT/MAPK-vägen (proteinkinas B/mitogenaktiverat proteinkinas).

2.2. Flavonoider och oxidativ stress

Den intracellulära miljön i cancerceller har en hög nivå av ROS än den normala cellen, främst väteperoxid, på grund av ett antioxidantsystem som inte längre är effektivt. I normala celler omvandlar adekvat glutation(GSH/GSSG) förhållande väteperoxiden till vatten. När glutationkvoten minskar, omvandlas väteperoxiden till hydroxylradikal (OH'), som är en mycket reaktiv radikal som leder till DNA-skador och mutationer i tumörsuppressorgener, en initial kritisk händelse som utlöser karcinogenes [60]. Åtminstone tre stadier kännetecknar utvecklingen av cancer: initiering, främjande och progression.Oxidativ stressär involverad i alla faser av denna process (Figur 4). Under initieringsfasen kan ROS skada DNA genom att introducera genmutationer och strukturella förändringar i DNA:t. I främjandefasen har ROS en grundläggande roll för att öka cellproliferation eller minska cellapoptos som en konsekvens av modifiering av genuttryck, kommunikation mellan celler och intracellulära signalvägar [61]. Slutligen bidrar oxidativ stress till progressionen av tumörprocessen genom ytterligare mutagenes i den initierade cellpopulationen [62]. Det terapeutiska målet för många läkemedel mot cancer är att höja den redan höga nivån av ROS som finns i tumörceller för att utlösa apoptoskaskaden [63]. Även flavonoider, även om de är erkända för sin antioxidantaktivitet, kan ha prooxidant aktivitet och därmed utlösa apoptos i cancerceller.

Naringenin är en flavanon som finns mest i grapefrukt, mandarin, apelsin, rå citronskal och rå limeskal. Det stoppade cellcykeln och inducerade apoptos i flera mänskliga tumörceller [64,65], och undertryckte även invasiviteten och metastaserande potential hos magcancerceller och hepatocellulära karcinomceller [66,67]. Naringenin hade en prooxidant effekt som reducerade glutationreduktas-, glutation-S-transferas- och glyoxalasaktiviteterna i tumörceller, vilket i sin tur minskade mekanismerna för avgiftning av väteperoxid, vilket medger ackumulering och förstärkning av lipidperoxidation med åtföljande cellmembranskada. [68]. Intressant nog har en nyligen avslutad klinisk fas 1-studie belyst säkerheten och farmakokinetiken för naringenin [69]. Naringenin, 4 timmar efter administrering av en engångsdos av Citrus sinensis-extrakt (söt apelsin), kunde detekteras i plasma vid en koncentration av 43 μuM.

2.3. Flavonoider och apoptos/autofagi

Sökandet efter anticancerterapier är för närvarande fokuserat på induktion av apoptos av cancerceller [70]. Tyvärr kan cancerceller undvika aktiveringen av den apoptotiska kaskaden och försvara sig mot celldöd. Dessutom gynnas tumörutveckling av induktion av läkemedelsresistens [71]. Moduleringen av Bcl-2 och andra proteiner, gör det möjligt för flavonoider, såsom gjutning, isolerade från Vitex agnus-castus-arterna, som ofta används i traditionell kinesisk medicin som ett antiinflammatoriskt medel, att utlösa apoptos genom att modulera Bcl{{ 5}} och andra för överlevnad. Denna molekyl utlöser den inneboende vägen för apoptos genom att nedreglera Bcl-2, Bcl-xL, survivin och uppreglera Bax, vilket framgår av många tumörlinjer av gallblåscancer, matstrupscancer, tjocktarmscancer, leukemi och glioblastom [72] . På liknande sätt är vitexin en naturligt härledd flavonoidförening extraherad från den kinesiska örten Crataegus pinnatifida som har visat sig minska Bcl-2/Bax-kvoten, frisättningen av cytokrom c från mitokondrier och i human icke-småcellig lungcancer A549 celler, kaspas-3 klyvning [73].

Nedregleringsuttryck av antiapoptotiska molekyler som Bcl-2 och Bcl-xL och uppreglering av uttrycket av pro-apoptotiska molekyler, såsom kaspas-3 och kaspas-9, observerades i hämning av proliferation av en linje av human metastaserad äggstockscancer (PA-1) som utövas av quercetin [74] en av de vanligaste flavonoiderna i lök och broccoli.

Autofagi är en mycket konserverad stressinducerad katabolisk process som positivt reglerar celldödsprocessen. Flera anticancerläkemedel utlöste autofagi och därför representerar dess induktion en potentiell strategi för cancerterapi J751. Det vattenhaltiga extraktet av kryddpeppar är rikt på olika typer av flavonoider. I bröstcancerceller aktiverade det autofagi, in vitro och in vivo, och inducerade celldöd genom att undertrycka Akt/däggdjursmålet för rapamycin (mTOR) vägen [76]. På liknande sätt, i SK-HEP-1 humana levercancerceller, inducerade kaempferol autofagi genom Akt-signalering och adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas (AMPK), och genom nedregleringen av CDK1/cyklin B ledde till G2/M-stopp [77 ]. Dessutom verkar genisteininduktion av autofagi i flera typer av cancer, såsom bröst-, prostatacancer och livmodercancer, ligga bakom dess antitumöreffekt [78].

2.4. Flavonoider som är inriktade på cancerstamceller

Cancerstamceller (CSC) är en liten delpopulation av celler i en tumör som är självförnyande och kan initiera och upprätthålla tumörtillväxt. Dessutom spelar CSCs i cancer en kritisk roll i uppkomsten, underhållet, progressionen, läkemedelsresistens och återfall eller metastaser [79]. Ackumulerande bevis tyder på att fytokemikalier i kosten, inklusive flavonoider, är lovande medel för att motverka CSCs [80]. Till exempel har det visats att naringenin hämmar bröstcancerstamceller genom ökningen av p53 och östrogenreceptorn på liknande sätt som för hesperidin [81].

Apigenin är en vanlig flavon som huvudsakligen finns i kamomill, selleri och persilja. Apigenins anticanceraktivitet har observerats vid glioblastom (den vanligaste primära och aggressiva hjärntumören). Faktum är att Kim och kollegor [82] visade att apigenin (och quercetin) kan störa självförnyelsekapaciteten och invasiviteten hos glioblastomstamliknande celler genom nedreglering av c-Met-signalvägen. Apigenin ökar den antineoplastiska aktiviteten av cisplatin i CD44 plus prostatacancerstamcellspopulationer [83] och undertrycker stamcellsliknande egenskaper och tumörframkallande potential hos trippelnegativa bröstcancerceller [84]. Hämningen av självförnyelseförmågan och återställandet av radiokänslighet har visats i orala cancerstamceller för luteolin [85], en flavon som finns i en mängd olika kostkällor inklusive selleri, morötter, paprika, olivolja, rosmarin, och oregano. Flavonol quercetin är en molekyl av medicinskt intresse, eftersom den har anticancerpotential [86]. Faktum är att quercetin riktar sig mot flera typer av CSCs, inklusive pankreatiska [87], bröst [88] och gastriska [89] stamceller.

2.5. Anti-angiogena och anti-metastaserande egenskaper hos flavonoider

Flavonoider spelar en intressant roll som hämmare av angiogenes. Angiogenes består i utvecklingen av nya blodkärl, vilket är en process som är grundläggande för vävnadstillväxt, sårläkning och embryonal utveckling, men den representerar en negativ egenskap i närvaro av en tumör eftersom fler blodkärl transporterar mer näringsämnen till cancercellerna, vilket gör det möjligt att dem att bättre leva och föröka sig. Det är en process som kontrolleras hårt av ett brett spektrum av inducerare, såsom vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och adhesionsmolekyler, såväl som av olika inhibitorer inklusive angiostatin och trombospondin, och stimuleras av många faktorer som bidrar till inflammation och cancer, vilket indikerar därför att angiogenes, inflammation och cancer är närbesläktade processer [90]. Under de senaste åren har utvecklingen av angiogeneshämmare varit en het punkt inom cancerforskningen eftersom denna okontrollerade process är ett grundläggande steg i cancertillväxt, invasion och metastasering. Efter denna ansträngning godkände FDA användningen av många anti-angiogenesläkemedel för cancerbehandling [91]. Nya molekyler som kan hämma tumörangiogenes testas. Wogonin, en O-metylerad flavon, en flavonoidliknande kemisk förening syntetiserad av Scutellaria baicalensis, hämmar LPS-inducerad angiogenes både in vitro och in vivo [92]. Genistein hämmar angiogenes genom att modulera uttrycket av VEGF, metalloproteaser (MMP) och epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) [93]. I endotelcellerna i den mänskliga navelvenen, stimulerad av VEGF(HUVEC), hämmar Kaempferol angiogenes genom att verka på VEGF-receptorn 2. Denna process utförs också tack vare nedregleringen av P13kt/Akt tillsammans med den mitogenaktiverade proteinkinas (MEK) och ERK-vägarna [94].

Luteolin (8-C- -D-glukopyranosid), en glykosyldietflavonoid, minskar tumörinvasion, i 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetat (TPA)-behandlad MCF{{ 7}} bröstcancerceller, blockerar uttryck av MMP-9 metalloproteinas och interleukin-8(IL-8)[95]. I magcancerceller visade quercetin antimetastaserande effekter via nedbrytning av urokinasplasminogenaktivator (uPA)/uPA-receptor(uPAR) funktion, genom att modulera NF-kB, PKC-6, ERK1/2 och AMPK [96]. Nyligen har Yao et al. rapporterade att i A375 humana melanomceller hämmar luteolin proliferation, migration och invasion genom att inducera dosberoende apoptos. I samma cellmodell observerades också hämning av Akt och PI3K-fosforylering. Samma författare har samlat experimentella bevis för att luteolin tillåter överuttryck av vävnadshämmare av metalloproteinas (TIMP)-1 och TIMP-2 och minskar uttrycket av MMP-2 och MMP{{23} }]. Ytterligare experimentella resultat framhävde att luteolin signifikant minskade tumörtillväxt av A375-celler i en musxenograftmodell, vilket bekräftar att antitumöraktiviteten härrör från nedreglering av MMP-2 och MMP-9 uttryck genom PI3K/Akt väg [97].

2.6. Flavonoider och cancercellsdifferentiering

Differentieringsterapi syftar till att inducera differentiering av cancerceller; därmed minska deras spridning [68]. Differentieringsterapi jämfört med konventionell kemoterapi har fördelen av att vara mindre giftig och därför orsaka färre biverkningar för patienten [98]. Quercetin och pelargonidin inducerar differentiering på mycket metastaserande B16-F10 melanom murina celler genom en mekanism som involverar transglutaminas typ 2 [99]. All-trans retinsyra (ATRA) har bred klinisk användning i differentieringsterapi hos patienter med akut promyelocytisk leukemi (APL). Långvarig behandling resulterar dock i läkemedelsresistens och kräver en allt högre dos [100]. Uppkomsten av läkemedelsresistensfenomen kräver utveckling av nya medel med större differentieringsinduktionsaktivitet. Flavonoider har intressanta egenskaper i denna mening. Faktum är att de kan inducera cellulär differentiering av APL-celler. Flavonstruktur kan dock vara avgörande för induktionen av celldifferentiering. Faktum är att i APL-celler inducerar quercetin deras differentiering till monocyter och apigenin och luteolin inducerar deras differentiering till granulocyter. Tvärtom, galangin, kaempferol och naringenin inducerade inte någon differentiering i APL-celler [100].

Nyligen har Moradzadeh et al. [101] rapporterade att epigallokatechingallat (EGCG), en polyfenol av grönt te, i granulocytdifferentiering av APL HL-60- och NB4-celler, har en liknande effekt som ATRA. I båda dessa cellinjer reducerade EGCG uttrycket av histondeacetylas 1. I NB4-celler reducerade EGCG dessutom uttrycket av en relevant klinisk markör PML-RARo. Celldifferentiering inducerades av wogonin, i K562-cellinjen, en primär cellmodell för kronisk myeloid leukemi (CML). Samma resultat observerades vid primär KML från patienten som var känslig och resistent mot imatinib. Uppreglering av transkriptionsfaktorn GATA-1 och ökad bindning mellan GATA-1 och transkriptionskoaktivatorn FOG-1 observerades också i dessa celler [102]. Flera observationer ger bevis för att stödja den potentiella användningen av flavonoider vid behandling av patienter med olika typer av cancer. I tumörceller isolerade från olika solida tumörer, såsom malignt melanom, bröstcancer, gliom och hepatom, har flavonoidbehandlingsinducerad differentiering visats [103]. Specifikt i bröstcancerstamceller har celldifferentiering inducerad av genistein [78,93] och en flavonoid isolerad från lakrits (Glycyrrhiza sp.), isoliquiritigenin, observerats [104].

Vid behandling av APL NB4-celler, med dihydromyricetin (DMY), en dihydroflavonol extraherad från Ampelopsis sp., observerades det att detta synergiserade med ATRA för att främja celldifferentiering [105]. ATRA-inducerad fosforylering av p38 MAPK aktiverar STAT1, och STAT1 spelar en nyckelroll i den terminala differentieringen av myeloidceller genom reglering av cellcykelproteiner och specifika myeloida transkriptionsfaktorer. DMY-förstärkt differentiering, i kombination med ATRA, var beroende av den ökade aktiveringen av p38MAPK/STAT1-signalvägen. Intressant nog kunde DMY enbart inte aktivera differentiering och minskade fosforyleringen av p38 MAPK med en åtföljande minskning av STAT1-aktiviteten [105]. Detta oväntat annorlunda beteende, i aktiveringen av vägen, tyder på att det inte är möjligt att förutsäga den biologiska effekten som härrör från kombinationen av en generisk flavonoid med ett konventionellt läkemedel helt enkelt baserat på kunskapen om deras verkningsmekanism studerade i enstaka behandlingar, eftersom det kanske inte är samma sak. Därför kan alla flavonoider vara möjliga differentieringsförstärkare i kombination med konventionella läkemedel.

2.7. Flavonoider för att förbättra känsligheten för kemoterapi

Kombinerade behandlingar med flera molekyler kan förbättra den totala kliniska effekten av nuvarande anticancerläkemedel [68,106]. På grund av resistens mot flera läkemedel och tumörrecidiv är utvecklingen av nya strategier för att förbättra känsligheten för kemoterapi och minimera biverkningar fortfarande brådskande. I detta avseende har flavonoider ansetts vara lovande kandidater på grund av sin anticanceraktivitet (Figur 5). Yuan et al.[107] gav bevis för den antiproliferativa effekten av kombinationen av arsenit och delfinidin (den senare är en av antocyaninföreningarna) på humana NB4- och HL-60 APL-celler. Delphinidin sensibiliserade arsenitresistenta leukemiceller för apoptos som modulerade mängden glutation och minskade aktiviteten av NF-kB. De visade också att den kombinerade behandlingen var selektiv eftersom den ökade cytotoxiciteten av arsenit mot cancerceller men inte på humana perifera mononukleära blodceller [107].

Dessutom utövade kombinerad behandling med flavonoider gynnsamma effekter i olika celltyper stabiliserade från solida tumörer. Quercetin har visats sensibilisera humana glioblastom U87- och U251-celler för temozolomid, ett oralt alkylerande kemoterapeutiskt medel, in vitro via hämning av värmechockprotein 27 [108]. Flavonoider kan komma in i hjärnan [109]. Anticancerpotentialen hos en kombination av isoflavon biokanin A

och temozolomid mot glioblastom U87- och T98G-celler associerades med ökat uttryck av p-p53, hämning av cellviabilitet och uttryck av cellöverlevnadsproteiner EGFR, p-Akt, p-ERK, membrantyp-MMP1 och c-myc[ 110]. Kombinerad behandling i cancerceller inducerade cellcykelstopp i G1-fasen och en betydande förändring i energimetabolismen från anaerob till aerob [95]. I tjocktarmscancerceller potentierade gjutning apoptosen inducerad av TNF-relaterad apoptosinducerande ligand (TRAIL) genom uppreglering av dödsreceptor 5 och nedreglering av överlevnadsproteiner, såsom survivin, Bdl-xL, Bcl-2, cellulär FLICE -liknande hämmande protein (cFLIP) och X-länkad hämmare av apoptosprotein (XIAP) [95]. I humana kolorektala adenokarcinom LoVo-celler, Palko-Labuzet al. visade nyligen att flavonoiden baicalein potentierar den antiproliferativa och pro-apoptotiska effekten av statiner, vilket gör doxorubicinbehandling effektiv i en annars resistent cellinje [111]. Dessutom hämmar grönt te EGCG katekin tumörtillväxt och ökar den terapeutiska effekten av läkemedel vid olika cancerformer, såsom den för 5-fluorouracil (5-FU) på tjocktarmscancerceller genom att hämma glukosreglerat protein 78 (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1-väg [112].

Det har föreslagits att EGCG-polyfenol i te har potential att vara ett terapeutiskt adjuvans mot human metastaserad bröstcancer [113]. En klinisk studie visade att bröstcancerpatienter som utsatts för strålbehandling och oral administrering av EGCG uppvisade minskad aktivering av MMP-9/MMP-2 tillsammans med låga serumnivåer av VEGF och hepatocyttillväxtfaktor (HGF)[113]. I en MDA-MB-231 human bröstcancercellinje förstärker luteolin verkan av doxorubicin och paklitaxel genom att undertrycka Nrf2-förmedlad signalering och blockera STAT3 [95,114]. Liknande aktivitet observerades för flavonoiden glabridin i bröstcancercellinjer, MDA-MB-231/MDR1-resistenta (med överuttryck av P-GP) och i MCF-7/ADR-celler (med överuttryck av P -GP och MRP2). Den sensibiliserande effekten av glabridin kan bero på dess förmåga att öka ackumuleringen av doxorubicin i MDA-MB-231/MDR1-celler genom att undertrycka P-GP-uttryck och kompetitivt hämma P-GP-utflödespumpen, och därigenom förbättra den apoptotiska aktiviteten av doxorubicin. [115]. Kundur et al. har visat att quercetin och curcumin administrerade tillsammans har en synergistisk antitumöreffekt på trippelnegativa bröstcancerceller (TNBC), inklusive MDA-MB-231-linjen, vilket förbättrar uttrycket av bröstcancer typ 1-känslighetsprotein [116].

Nyligen rapporterade Moon och kollegor att behandling med nobiletin ökade ackumuleringen av intracellulärt Adriamycin (ADR) i den humana NSCLC A549/ADR-cellinjen genom att främja behandlingseffektivitet genom en mekanism som åtföljs av nedreglering av uttrycket av Akt, neuroblastom-deriverad MYC (MYCN) ), GSK-3, MRP1 och -catenin [117]. Dessutom, i EGFR-mutantresistenta NSCLC-celler, hämmade apigenin kopplat med EGFR-tyrosinkinashämmaren gefitinib viktiga onkogena faktorer som c-Myc, hypoxiinducerbar faktor 1 alfa (HIF-1a) och EGFR, och även minskade användningen av glukos genom att undertrycka uttrycket av dess transportör, vilket tyder på möjlig användning av kombinationen av de två molekylerna i klinisk praxis [118]. Aktivering av den inneboende apoptosvägen genom G1-fasstopp och fosfatasexpression ökade cytotoxiciteten av paklitaxel i prostatacancerceller behandlade med en citrushärledd polyfenolisk flavonoid, naringenin. En av de viktigaste negativa regulatorerna för PI3K/Akt-signalvägen, tensinhomologen borttagen på kromosom 10 (PTEN), är också involverad i denna mekanism, tillsammans med nedreglering av NF-kB, Snail, Twist och c-Myc mRNA-uttryck och undertryckande av cellmigration [119]. Dessa resultat på den kombinerade användningen av de två molekylerna in vitro framhäver deras terapeutiska potential vid prostatacancer, även om en detaljerad utvärdering av mekanismen bakom den kombinerade verkan in vivo uppenbarligen också är nödvändig.

3. Slutsatser

Flavonoider har visat särskilt effektiva egenskaper för att motverka tumörtillväxt och för att göra cancerceller resistenta mot konventionella terapier. Med den nuvarande sammanställningen av information från den aktuella litteraturen har ett försök gjorts att belysa potentialen hos flavonoider i cancerterapi, oavsett om de används ensamma eller i kombination med kemoterapeutiska medel. Även om den potentiella effekten av flavonoider för att motverka tumörtillväxt har belysts, kommer sökandet efter verkningsmekanismer fortfarande att ta lång tid.

Författarbidrag: CF och SB kom på idén att skriva denna recension. CF, MRIB, GF, GP, CT, CM och SB bidrog till litteratursökning och skrivning. CF, SB, CM och CT reviderade uppsatsen. CTredigerade tidningen. Alla författare har läst och samtyckt till den publicerade versionen av manuskriptet.

Finansiering: Denna forskning fick ingen extern finansiering.

Erkännanden: MRoch GPär mottagare av Ph.D. Program in Evolutionary Biology and Ecology, Institutionen för biologi, Universitetet i Rom Tor Vergata, Via Della Ricerca Scientifica, 00133 Rom, Italien).CT fick stöd av Fondazione Umberto Veronesi, vilket är tacksamt tacksamt.

Intressekonflikt: Författarna förklarar ingen intressekonflikt.

Referenser

1. Steck, SE; Murphy, EA Kostmönster och cancerrisk. Nat. Rev. Cancer. 2020, 20, 125–138. [CrossRef]

2. Marai, JPJ; Deavours, B.; Dixon, RA; Ferreira, D. Flavonoidernas stereokemi. I The Science of Flavonoids; Springer: New York, NY, USA, 2007; s. 1–35.

3. Panche, AN; Diwan, AD; Chandra, SR Flavonoider: En översikt. J. Nutr. Sci. 2016, 5, e47. [CrossRef]

4. Middleton, E. Flavonoiderna. Trender Pharmacol. Sci. 1984, 5, 335-338. 5. Xiong, Y.; Zhang, P.; Warner, RD; Fang, Z. 3-Deoxyanthocyanidin Färgämne: Nature, Health, Synthesis, and Food Applications. Compr. Rev. Food Sci. Mat Saf. 2019, 18, 1533–1549. [CrossRef] [PubMed]

6. Khoo, HE; Azlan, A.; Tang, ST; Lim, SM Antocyanidiner och antocyaniner: färgade pigment som livsmedel, farmaceutiska ingredienser och potentiella hälsofördelar. Mat Nutr. Res. 2017, 61, 1361779. [CrossRef]

7. Hostetler, GL; Ralston, RA; Schwartz, SJ Flavones: Matkällor, biotillgänglighet, metabolism och bioaktivitet. Adv. Nutr. 2017, 8, 423–435. [CrossRef]

8. Aherne, SA; O'Brien, NM Dietära flavonoler: kemi, matinnehåll och metabolism. Nutrition 2002, 18, 75–81. [CrossRef]

9. Mazur, WM; Duke, JA; Wähälä, K.; Rasku, S.; Adlercreutz, H. Isoflflavonoider och lignaner i baljväxter: Närings- och hälsoaspekter hos människor. Nutr. Biochem. 1998, 9, 193–200. [CrossRef]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; Schmitz, HH Procyanidininnehåll och variation i vissa vanligen konsumerade livsmedel. J. Nutr. 2020, 130, 2086S–2092S. [CrossRef]